万古霉素治疗药物监测必要性的系统评价

论著 O rigin alArticle万古霉素治疗药物监测必要性的系统评价 Necessarity of therapeutic drugmonitoring of vancomycin in clinical use: a system� atic review 收稿日期: 2009- 02- 02 修回日期: 2009- 03- 05 作者简介:张弨 ( 1977- ) ,女, 主管药师,主要 从事临床药学和临床药理学研究 通讯作者:翟所迪,主任药师,博士生导师 Te:l ( 010) 82266686 ( 010) 82266699- 8515 E�m ai:l laural_ch ao@ sohu. com 张 � 弨 1、2,翟所迪 1、2,刘 � 芳 1、2 ( 1.北京大学第三医院 药剂科; 2.北京大学 治 疗药物监测和临床毒理中心,北京 � 100191 ) ZHANG Chao 1, 2 , ZHA I Suo- d i 1, 2 , L IU Fang 1, 2 (1. D epartm ent of P harmacy, P ek ing University Th ird H osp ital; 2. Therap eu� tic Drug M on itoring and C linical T ox i� cology Center of P ek ing University, B ei� jing 100191, China) 摘要: 目的 � 系统评价万古霉素 (三环糖肽类抗生素 )治疗药物监测 ( TDM )的 必要性。方法 � 通过计算机检索、手工检索及向厂家索取资料, 全面收集全世 界范围内万古霉素治疗药物监测的随机对照研究, 共纳入 3个研究, 总计 332 名患者。比较万古霉素 TDM组和非 TDM 组在疗效和安全性方面的差异。结 果 � M eta分析结果表明, 抗感染所需时间、感染控制累计剂量、肌酐清除率、肌 酐水平、以及其他指标, TDM 组和非 TDM 组比较均无显著性差异; 但 TDM 组 中, Cm ax > 25 �g� mL- 1亚组与 Cm ax < 25�g� m L- 1亚组比较, 用药时间、累计剂 量和 CRP浓度 2组均有统计学意义。结论 � TDM组和非 TDM组在疗效和安 全性上均没有显著差异 ;但 TDM组中 , C max > 25 �g� mL - 1组与 C m ax < 25 �g� mL - 1组比较, 疗效和安全性均有显著性差异。 关键词: 万古霉素;治疗药物监测;系统评价 中图分类号 : R969. 3; R978. 16� � � 文献标识码: A 文章编号: 1001 - 6821( 2009) 04 - 0329- 05 Abstract: Objective � To eva luate the necessarity o f therapeutic drug m on itor ing ( TDM ) o f vancomyc in in clinical use. M ethods� D ifferent databases w ere searched inc lud ing the C ochrane L ibrary, Pubmed, M edline, Embase, CBM and CNK I fo r random ized contro lled tria ls a� boutTDM o f vancomyc in. Three clin ica l stud ies w ere invo lved into th is systematic rev iew, includ ing 332 pat ients. The Cochrane Co llabo ration s RevM an 4. 2. 10 so ftw are w as used for meta ana lysis. Results� Meta ana lysis d isp layed that no sign ificant differencew as observed in the du� ration of therapy, the cumu lative total dose, and creatinine c learance ( CLcr) . But tw o sub - g roups w ere also d ivided as Cmax > 25 �g� mL - 1 group andCmax < 25�g� mL- 1 g roup. Compared to the tw o sub- groups, the significant differences w ere observed in durat ion therapy, cumu lative total dose, and C- reactive protein ( CRP) . Conclusion� There w ere no significant d ifferences betw een TDM group and the non- TDM group on the efficacy and sa fety o f vancom ycin, but in the TDM group, betw een Cmax > 25 �g� mL- 1 g roup and Cmax < 25 �g� mL- 1 group, the e ff icacy and sa fety w ere significantly differen.t The ev idence curren tly availiable show ed that TDM of vancomycin w as no t necessary only if the steady state concentrations o f vancomyc in w erema in ta ined in� to a appropriate variat ion scope. Key words: vancomyc in; therapeut ic drug mon itoring; system atic re� v iew 329 Chin J C lin Pharmacol Vo l� 25 No� 4 July 2009(Se rial No� 120) � � 万古霉素 ( vancomycin)属三环糖肽类抗生素, 主要对革兰阳性菌具有强大的杀菌活性 [ 1]。随着耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA )、耐甲氧西林表 皮葡萄球菌 ( MRSE )及伪膜性肠炎的日渐增多, 万 古霉素越来越多地用于临床。万古霉素的不良反应 严重,主要是肾脏毒性和耳毒性, 严重者可以导致肾 衰竭和听力丧失。同时,万古霉素治疗窗较窄,因此 根据患者的临床情况, 实施个体化用药就显得尤其 重要。治疗药物监测 ( therapeut ic drug mon itoring, TDM )被认为是减少万古霉素不良反应的工具之一, 国内外很多单位已经开展了此项工作 [ 2- 6]。但是, 万古霉素的治疗药物监测的必要性, 目前仍然存在 一定的争议。目前尚无循证医学证据回答这一问 题, 也无此方面的系统评价。为此本研究参照 Co� chrane系统评价的方法, 对所有万古霉素治疗药物 监测的对照研究进行收集和评价, 从而为万古霉素 是否需要开展治疗药物监测提供理论指导。 资料与方法 1� 文献纳入与排除标准 观察对象 � MRSA感染, 使用万古霉素的患者, 年龄、性别不限。 研究类型 � 随机对照试验或者半随机对照试 验。 干预措施 � 万古霉素进行治疗药物监测与非治 疗药物监测比较, 有或者无联合用药, 静脉滴注给 药。 结局指标 � 用下列一项或者多项结果指标判定 的研究均被纳入: ! 疗效: 感染控制或者治愈时间; 感染控制累计剂量; 随访期末疗效。 ∀ 安全性:肾脏 毒性指标 SC r或者 CLC r。 #药物经济学。 2� 文献检索及资料收集 计算机检索 Med line ( 1977 - 2008�04)、Embase ( 1977 - 2008�04 )、Cochrane图书馆 ( 2008年第 2 期 )、Cochrane图书馆临床对照试验资料库 ( 2008年 第 2期 )、Pubmed数据库 ( 1977 - 2008�04 )、中国生 物医学文献数据库 ( 1978- 2008�04 )和中国期刊网 全文专题数据库 ( 1994 - 2008�04 )。以万古霉素及 其商品名以及治疗药物监测的不同表述方法, 作为 主题词、自由词; 运用逻辑符、通配符以及范围算符 等制定检索式; 手工检索相关文献及向厂家索取资 料。 3� 质量评价和资料提取 由 2名评价员独立进行文献筛选和质量评价, 按照预先设计的表格提取资料。如遇分歧, 则讨论 解决或者交第 3方判定。对纳入文献的全文, 根据 Cochrane系统评价员手册中, 文献质量评价方法进 行评价: ! 随机方法是否正确; ∀ 是否做到分配隐 藏; # 是否用盲法; ∃有无失访或者退出, 如有失访 或者退出时, 是否用意向性 ( ITT )分析。 基于以上标准, 将纳入的研究分成 3个等级: A (低度偏倚 ) , 所用的评价指标均正确; B (中度偏 倚 ), 有一项或者一项以上指标未描述; C (高度偏 倚 ), 有一项或者一项以上指标不正确或者未使用。 4� 资料分析 用 RevM an 4. 2. 10统计软件进行定量分析。计 数资料用相对危险度 ( RR) ; 计量资料用加权均数差 (WMD )或者标准化均数差 ( SMD ) , 各效应量均以 95% C I表示。必要时, 根据可能出现的异质性因素 进行亚组分析,亚组内各研究有统计学同质性 ( P > 0. 1, I 2 < 50% ), 用固定效应模型进行分析; 如各研 究间存在统计学异质性 (P < 0. 1, I2 > 50% ), 用随 机效应模型进行分析。敏感性分析包括: ! 排除未 发表的试验; ∀排除低质量的试验; # 排除研究时间 特别长或者大规模的研究,以评价其对结果的影响。 如数据不适合做 Meta分析, 则进行定性描述性分 析。 结 � � 果 1� 文献检索 初检共获得 85篇文献, 经详细阅读,最终纳入 3 篇英文文献 [ 7- 9] ,共 332名患者。见表 1。 由表 1可见, 研究 [ 7]的干预措施: TDM组, 根据 TDM结果, 调整万古霉素给药剂量;非 TDM组, 不经 TDM, 由医生确定万古霉素的给药剂量。观察指标 为肾功能、不良反应、治疗时间、累计剂量、和峰谷浓 度。 研究 [ 8]的干预措施: TDM 组, 根据 TDM结果和 Bayesian反馈法, 调整万古霉素给药剂量; 非 TDM 组,不经 TDM, 医生根据 Moe llering量表, 调整万古 霉素给药剂量。观察指标为给药剂量是否过高或者 过低。 研究 [ 9]的干预措施: TDM组, 根据 TDM结果, 调 整万古霉素给药剂量; 非 TDM组,不经 TDM, 由医生 确定万古霉素的给药剂量。观察指标为疗效指标、 肾功能、不良反应、治疗时间和累计剂量。 2� 纳入研究的基本特征 3个研究均比较了万古霉素 TDM组和非 TDM 330 中 国临 床 药 理 学 杂 志 第 25卷 � 第 4期 � 2009年 7月 (总第 120期 ) � �表 1� � 纳入的 3个研究的基本特征 Tab le 1� The cha racte ristics o f inc luded stud ies S tu dy N um ber( m a le / fem ale) A ge TDM group N on- TDM group TDM g roup Non- TDM grou p T im othy EW 1994[ 7 ] 61 ( 4 0 /2 1) 55 ( 32 /23 ) 58 % 17 55 % 19 Fed er ico P 2002[ 8 ] 16 ( 7 /9 ) 1 6 ( 7 /9) 57 % 13 53 % 20 Takuya I 2003[ 9] 73 ( 4 8 /2 5) 11 1( 7 3 /38 ) 51. 8 % 25. 8 5 3. 3 % 23. 1 TDM: Th erap eu tic dru g m on itorin g 组患者的疗效、不良反应等指标。其中研究 [ 7 ]比 较了 2组肾功能的下降情况、体温、肌酐水平、估 算的肌酐清除率、治疗时间、感染控制累计剂量 以及峰浓度和谷浓度结果。研究 [ 8] 比较了用 TDM和用简单图表方法, 调整给药剂量, 2组患者 的肌酐、肌酐清除率以及峰、谷浓度结果。研 究 [ 9 ]比较 TDM 组和非 TDM 组患者的肌酐、肌酐 清除率、治疗时间、C反应蛋白水平、累计剂量、峰 浓度和谷浓度结果。 纳入研究的方法学质量评价, 见表 2。 表 2� � 纳入研究的方法学质量评价 Tab le 2� The qua lity ev a lua tion of m ethodo logy of inc luded stud ies S tudy R and om ize m eth od A ss ign en close B l ind ing B ase lin e com parab ility M issing follow - up /d rop C om p lian ce L iterature grad e T im othy EW 1994 [ 7] N ot clear No t c lear S ing le b lin d ing C om parab le N one N otm en t ion B F eder ico P 2002 [ 8] N ot clear No t c lear S ing le b lin d ing C om parab le N one N otm en t ion B T akuya I 20 03 [ 9] N ot clear No t c lear Not clear C om parab le N ot clear N otm en t ion B 3� 统计分析结果 3. 1� 万古霉素用药时间 研究 [ 7, 9 ]比较了用万古霉素患者进行 TDM 和 不进行 TDM时, 万古霉素的感染控制所需时间。 其中, 研究 [ 9 ]还比较了进行 TDM 组中的峰浓度是 否大于 25 �g� mL- 1的患者的万古霉素用药时间 的差异。 研究 [ 7, 9 ]共纳入 215例患者。其中, TDM 组 114例, 非 TDM 组 101例。M eta分析结果显示, 万古霉素的用药时间, 2组差异无统计学意义 [WMD = - 3. 12, 95% C I ( - 6. 58, 0. 34 ) , P = 0�08 ]。在 TDM 组中 , Cm ax > 25 �g� mL- 1组与 Cm ax < 25 �g� mL - 1组 [ 9 ]比较, 万古霉素感染控制 所需时间 , 2组差异有统计学意义 [ WMD = - 12�90, 95% C I ( - 19. 22, - 6. 58 ) , P < 0�0001 ] , 结果见图 1。 3. 2� 万古霉素的感染控制累计剂量 研究 [ 7 - 9 ]比较了万古霉素 TDM 组和非 TDM 组的万古霉素累计剂量。其中, 1个研究比较了 TDM组中 , 峰浓度是否大于 25 �g� mL - 1的患 者 , 其万古霉素累计剂量的差异。这 3个研究共 纳入 230例患者, 其中 TDM 组 122例 , 非 TDM组 108例。M eta分析结果显示 , 万古霉素的累计剂 量 2组差异无统计学意义 [ WMD = - 4. 71, 95% C I( - 10. 00, 0. 58 ) , P = 0. 08]。在 TDM 组中, Cm ax > 25 �g� mL - 1组与 Cm ax < 25 �g� mL- 1组 [ 9 ] 比较, 万古霉素累计剂量 2组差异有统计学意义 [WMD = - 11. 70, 95% C I( - 20. 61, - 2. 7 9) , P = 0. 01] , 结果见图 2。 3. 3 � 患者的肌酐清除率 共纳入 3个研究 [ 7 - 9 ] , 比较静脉输注万古霉 素后, TDM 组和非 TDM 组的患者肌酐清除率。 共纳入 315例患者, 其中, TDM组 142例, 非 TDM 组 173例。M eta分析结果显示, 患者肌酐清除率 2组差异无统计学意义 [ WMD = - 0. 04, 95% C I ( - 0� 23, 0� 31) , P = 0. 77] , 结果见图 3。 3. 4� 患者的肌酐水平 研究 [ 7 ]比较了静脉输注万古霉素后, TDM 组 和非 TDM 组患者的肌酐水平 , 共纳入 116例患 者 , 其中 TDM 组 61例, 非 TDM组 55例。M eta分 析结果显示, 患者肌酐水平 2组差异无统计学意 义 [ WMD = 7. 90, 95% C I( - 8. 28, 24. 08 ) , P = 0�34 ]。 研究 [ 9 ]比较了静脉输注万古霉素后, TDM 组 331 Chin J C lin Pharmacol Vo l� 25 No� 4 July 2009(Se rial No� 120) 和非 TDM 组患者的肌酐水平增加百分率, 共纳入 184例患者, 其中 TDM 组 73例, 非 TDM 组 111 例。M eta分析结果显示, 患者肌酐水平增加百分 率差异 无统计学 意义 [ WMD = 0. 41, 95% C I ( 0�16, 1�0 7) , P = 0�07 ]。 3. 5� 患者 C反应蛋白 ( CRP)浓度 仅研究 [ 9]观察了静脉输注万古霉素后, TDM 组和非 TDM组的患者 CRP浓度, 共纳入 99例患 者 , TDM 组 53例 , 非 TDM组 46例。M eta分析结 果显示, CRP浓度 2组差异无统计学意义 [ WMD = - 1. 40, 95% C I( - 3. 46, 0. 66 ) , P = 0. 18 ]。 同时, 对 TDM 组中 Cm ax > 25 �g� mL- 1组与 Cm ax < 25 �g� mL - 1组的 CRP浓度进行了比较 , 2组 差异有统计学意义 [ WMD = - 1. 80, 95% C I( - 3. 51, - 0. 09 ) , P = 0. 04]。 讨 � � 论 万古霉素于上个世纪 50年代上市以来, 针对 332 中 国临 床 药 理 学 杂 志 第 25卷 � 第 4期 � 2009年 7月 (总第 120期 ) 其严重的肾毒性和耳毒性, 在 50年代中期 , 国外 学者提出, 对万古霉素推荐进行治疗药物监测 ( TDM ) , 万古霉素的 TDM的必要性 , 也越来越多 的成为各国学者争论的议题之一 [ 10 - 12 ]。 本系统评价结果表明 , 万古霉素 TDM 组和非 TDM组在用药时间、累计剂量均没有统计学差 异 ; 2组使用万古霉素后, 血清肌酐水平和肌酐清 除率差异均没有统计学意义; TDM 组和非 TDM 组患者的 CRP水平也没有统计学显著差异。通 过本系统评价结果可以看出, 医生使用万古霉素 经验的不断增加; 同时 , 可以借助相关有用工具, 进行万古霉素个体化给药治疗 , 万古霉素的经验 治疗与 TDM在药物疗效和不良反应方面没有显 著性差异。 Fede rico等 [ 8 ]根据 M oellering量表, 进 行个体化给药的制定, 与根据 TDM 结果和 Bayesian反馈法, 进行个体化给药方案制定的结 果 , 没有统计学显著性差异。 Takuya等 [ 9 ]对万古霉素 TDM 组进一步分组, 比较了 Cm ax > 25 �g� mL- 1组与 C max < 25 �g� mL - 1组的万古霉素用药时间、累计剂量以及患者 CRP水平的差异。结果显示, 2者差异都具有统 计学意义。说明万古霉素稳态峰浓度维持在 25 �g� mL- 1以上是必须的。 综上分析可以看出 , 万古霉素的稳态浓度必 须维持在一定的治疗窗内, 通常 Cm in < 10 �g� mL - 1 ( 5 ~ 10 �g� mL - 1 ) , Cm ax > 25 �g� mL - 1 ( 25 ~ 40 �g� mL - 1 ) [ 9 ]。无论应用何种方法, 只 要可以保证万古霉素的浓度在合适的范围内, 都 可以确保万古霉素的疗效和减少不良反应。因 此 , TDM 并非是万古霉素临床治疗所必须的, 关 键是将万古霉素的浓度控制在合适的范围内。研 究 [ 13、1 4]认为 , 万古霉素的 TDM 在正常肌酐清除 率患者中没有必要; 但对于那些肾功能不全或者 合并使用其他肾毒性药物的患者, TDM 是有必要 的。这一结论与本系统评价结果相似 , 因为对于 正常肌酐清除率或者没有特殊情况的患者, 应用 现有的临床药代动力学工具和医生经验给药, 基 本可以控制患者稳态浓度在达标的范围内; 而对 于特殊患者, 现有的经验和工具无法达到要求 时 , TDM 可能成为有用的工具。 参考文献 : [ 1 ] � RybakM J. 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