核苷酸代谢-09

null核苷酸代谢 核苷酸代谢 第一节 核酸的酶促降解 ● 食物中的核酸，经肠道酶系降解成各种核苷酸，再在相 关酶作用下，分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷 酸 ，然后被吸收。 ● 吸收到体内的嘌呤和嘧啶，大部分被分解，少部分可再 利用，合成核苷酸。 ● 人和动物所需的核酸无须直接依赖于食物，只要食物中有 足够的磷酸盐，、糖和蛋白质，核酸就能在体内正常合成 。 第一节 核酸的酶促降解null核酸酶限制性内切酶 核酸酶 核苷酸酶 核苷磷酸化酶 核酸 核苷酸 核苷 碱基+戊糖-1-P磷酸外切核酸酶对核酸的水解位点外切核酸酶对核酸的水解位点5´OHB3´BBBBBBB牛脾磷酸二酯酶（ 5´端外切5得3）蛇毒磷酸二酯酶（ 3´端外切3得5）内切核酸酶对RNA的水解位点示意图内切核酸酶对RNA的水解位点示意图RNAase IRNAase IRNAase T1RNAase T1Pu ：嘌呤 Py：嘧啶 第二节 核苷酸的合成代谢第二节 核苷酸的合成代谢 核糖核苷酸的生物合成 脱氧核糖核苷酸的生物合成合成途径合成途径从头合成——从最简单的小分子，如CO2和氨基酸等开始，经过多步反应，消耗更多的能量，最后生成核苷酸的过程 。 补救途径——指核苷酸降解的中间产物（包括核苷和碱基）被循环利用，重新转变成核苷酸的过程。 一 嘌呤核苷酸的合成 (一) 从头合成途径一 嘌呤核苷酸的合成 (一) 从头合成途径嘌呤环原子来自: Asp Gly Gln CO2 N10-甲酰-四氢叶酸 还需要消耗 4 ATP’s嘌呤是在核糖环上合成的null来自Gln来自N10-甲酰-四氢叶酸 来自Asp来自Gly来自CO2来自N10-甲酰-四氢叶酸 null IMP合成概况： R-5-P→5-氨基咪唑核苷酸，形成了咪唑环，第一阶段: 5-氨基咪唑核苷酸→IMP，在5-氨基咪唑核苷酸分子上形成另一个环状结构（嘧啶环），形成IMP。 第二阶段:nullnullIMP的从头合成嘌呤核苷酸的从头合成嘌呤核苷酸的从头合成ATPGTP多步反应（不必记）反馈抑制null从IMP合成AMP和GMPnull嘌呤环上各原子的来源 （二）嘌呤核苷酸的补救合成（二）嘌呤核苷酸的补救合成次黄嘌呤 或 鸟嘌呤+PRPP= IMP or GMP + PPi 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HGPRT)腺嘌呤+PRPP= AMP + PPi 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (APRT)null 核苷激酶途径 腺嘌呤在核苷磷酸化酶作用下转化为腺嘌呤核苷，后者在核苷磷酸激酶的作用下与ATP反应，生成腺嘌呤核苷酸。 碱基 + 核糖-1-磷酸核苷磷酸化酶核苷 + Pi腺苷 + ATP腺苷激酶腺苷酸 + ADP嘌呤核苷酸的从头合成与补救途径之间存在平衡。Lesch-Nyan综合症就是由于次黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷，AMP合成增加，大量积累尿酸，肾结石和痛风。 二 嘧啶核苷酸的合成 （一）从头合成 二 嘧啶核苷酸的合成 （一）从头合成嘧啶环先独立合成，然后转移到PRPP（类似于补救途径） 先合成UMP合成前体： Gln CO2 Asp 需要 ATP尿嘧啶胞嘧啶nullUMP的从头合成 （二）嘧啶核苷酸合成的补救途径（二）嘧啶核苷酸合成的补救途径类似于嘌呤核苷酸的补救合成 由嘧啶磷酸核糖转移酶催化。 核苷激酶 UTP/CTP的合成 （容易解决）UTP/CTP的合成 （容易解决） 核苷二磷酸激酶ATPATPATP + Glnnull特殊的激酶催化NMP转变成NDP特殊的激酶催化NMP转变成NDP核苷单磷酸激酶核苷单磷酸激酶对碱基有特异性腺苷酸激酶鸟苷酸激酶三 脱氧核苷酸的合成三 脱氧核苷酸的合成脱氧核苷酸的合成脱氧核苷酸的合成碱基碱基脱氧核苷酸核苷酸如何除去2´-位的氧？核苷酸还原酶核苷酸还原酶核苷酸还原酶催化脱氧核苷酸的形成 受到高度调节 调节细胞内dNTP的水平 在DNA复制之前被激活 受反馈抑制 null脱氧核苷酸的合成nullNDP还原酶的作用机理null大肠杆菌核苷酸还原酶dTTP的合成 （难）dTTP的合成 （难题）胸苷酸 合酶甲基供体为N5,N10-亚甲基四氢叶酸。 N5,N10-亚甲基四氢叶酸供出亚甲基以后而转变为二氢叶酸，二氢叶酸被NADPH还原成四氢叶酸，四氢叶酸则在丝氨酸转羟甲基酶的催化下，与丝氨酸反应重新转变为N5,N10-亚甲基四氢叶酸。CH3dTMP的合成dTMP的合成二氢叶酸 还原酶null胸苷酸的合成null脱氧嘧啶核苷酸的形成第二节 核苷酸合成的调节 一 嘌呤核苷酸合成的调节第二节 核苷酸合成的调节 一 嘌呤核苷酸合成的调节嘌呤核苷酸的从头合成途径之中受到调节的酶有：PRPP合成酶、谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶、腺苷酸琥珀酸合成酶和次黄苷酸脱氢酶，其中谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶为限速酶。 IMP、AMP和GMP既能反馈抑制PRPP合成酶的活性，还能抑制谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶的活性。而作为底物的PRPP激活谷氨酰胺:PRPP氨基转移酶的活性，从而直接启动了嘌呤核苷酸的从头合成途径。null嘌呤核苷酸合成的调节二 嘧啶核苷酸合成的调节二 嘧啶核苷酸合成的调节细菌 细菌嘧啶核苷酸合成的限速酶为天冬氨酸转氨甲酰基酶，其中CTP和UTP为它的反馈抑制剂，ATP为别构激活剂。 哺乳动物 哺乳动物嘧啶核苷酸合成的限速酶是CPS-II。UDP或UTP抑制它的活性，PRPP则激活它的活性。EGF能够诱导CPS-II的磷酸化，使其降低对UTP抑制的敏感性，但增强了对PRPP激活的敏感性。 此外，乳清苷酸脱羧酶也是一个调节位点，其活性受到UMP的抑制 三 核苷酸还原酶的调节三 核苷酸还原酶的调节别构调节 总活性: + ATP, -dATP 底物特异性: ATP刺激CDP,UDP还原 (d)TTP刺激GDP还原 (d)TTP抑制CDP,UDP还原 dGTP刺激ADP还原, 抑制GDP, CDP, UDP还原null大肠杆菌的核苷酸还原酶的结构模型核苷酸还原酶活性的调节机制第三节 核苷酸的降解第三节 核苷酸的降解 核苷酸酶 核苷酶 核苷酸 核苷 碱基+（脱氧）戊糖-1-P磷酸null 1、   核苷酸酶 （磷酸单脂酶） 水解核苷酸，产生核苷和磷酸。 非特异性磷酸单酯酶：不论磷酸基在戊糖的2’、3’、5’，都能水解下来。 特异性磷酸单酯酶： 只能水解3’核苷酸或5’核苷酸（3’核苷酸酶、5’核苷酸酶） 2、   核苷酶 ①    核苷磷酸化酶：广泛存在，反应可逆。null② 核苷水解酶：主要存在于植物、微生物中，只水解核糖核苷，不可逆嘌呤核苷酸的降解嘌呤核苷酸的降解序列反应 灵长类的终产物是尿酸其他物种还会进一步代谢从尿里排出黄嘌呤 氧化酶null嘌呤核苷酸的分解代谢null 不同种类的生物分解嘌呤的能力不同，产物也不同。人、灵长类、鸟类、某些爬虫类将嘌呤分解成尿酸，其他生物还可将尿酸进一步分解成尿囊素、尿囊酸、尿素、甚至CO2、NH3。 null尿酸的进一步分解null ● 排尿酸动物：灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类 ● 排尿囊素动物：哺乳动物（灵长类除外）、腹足类 ● 排尿囊酸动物：硬骨鱼类 ● 排尿素动物：大多数鱼类、两栖类 ● 某些低等动物能将尿素进一步分解成NH3和CO2排出。 ● 植物分解嘌呤的途径与动物相似，产生各种中间产物（尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3）。 ● 微生物分解嘌呤类物质，生成NH3、CO2及有机酸（甲酸、乙酸、乳酸、等）。 嘧啶的分解 嘧啶的分解 胞苷脱氨酶 尿苷酶 胞苷 尿苷 尿嘧啶 脱氧胸苷酶 脱氧胸苷 胸腺嘧啶NH3核糖脱氧核糖null嘧啶核苷酸的分解四 常见的几种与核苷酸代谢相关的疾病四 常见的几种与核苷酸代谢相关的疾病痛风 尿酸产生过多引起 null别嘌呤醇治疗痛风的机理null 2 严重联合免疫缺陷病（SCID） 腺苷脱氨酶（ADA）单个基因突变引起 null3 Lesch-Nyhan综合征3 Lesch-Nyhan综合征是一种隐性的性连锁遗传性疾病，因此患者几乎都是男性，女性仅为携带者。该病的病因是由于HGPRT有缺陷造成的。 主要症状包括：高尿酸血症、肌强直、智力迟钝和自残等。null 4 乳清酸尿症 五 抗核酸代谢类药物五 抗核酸代谢类药物除了可用于治疗癌症以外，还经常用作抗病毒的药物。 1 叶酸类似物 2 谷氨酰胺类似物 3 碱基类似物 4 核苷类似物null常见的叶酸类似物null谷氨酰胺的类似物null嘌呤类似物嘧啶类似物null5-氟尿苷酸抑制胸苷酸合酶的机理null核苷类似物