抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究

药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2006，41(6)：537—543 ·537· 抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究 吴泰志 ，刘晓华 ，张福利h，谢美华 (1．上海医药工业研究院，上海 200437；2．青岛国风药业股份有限公司，山东 青岛 266510) 摘要：目的 研究奥美沙坦酯的新合成方法 ，并对合成中产生的主要杂质进行结构确证和有效控制。方法 4一 (1一羟基．1．甲基乙基)-2．丙基咪唑-5一羧酸乙酯水解，环合成4，4一二甲基-2·丙基4，6·二氢呋喃并[3，4一d]咪唑_6一酮，与 4．[2．(2．三苯甲基四唑-5一基)苯基]苄基溴缩合，经分离纯化，皂化成钠盐，与 4一氯甲基-5一甲基-2一氧代一1，3一二氧杂环 戊烯成酯，脱保护基得奥美沙坦酯。对缩合反应的主要杂质应用 X—ray单晶衍射谱确证其结构为咪唑位置异构体， 并用其合成奥美沙坦酯的咪唑位置异构体。通过优化反应条件抑制异构体的量，从而保证奥美沙坦酯的质量。结 果 用新路线合成了奥美沙坦酯，总收率 60％，纯度大于99．0％；成品中异构体含量小于0．1％。结论 本文合成路 线是奥美沙坦酯的新合成方法，并首次报道奥美沙坦酯的咪唑位置异构体。 关键词：奥美沙坦酯 ；合成；异构体 中图分类号 ：R916．41 文献标 识码 ：A 文章编 号 ：0513—4870(2006)06—0537—07 A novel synthesis of olmesartan medoxomil and examination 0f its related impurities W U Tai—zhi ，LIU Xiao—hua ，ZHANG Fu—li ，XIE Mei—hua (，．Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai 200437，China； 2．Qingdao Growful Pharmaceutical Co．Ltd．，Qingdao 266510，China) Abstract：Aim To develop a new synthetic route for olmesartan medoxomil．Methods Olmesartan medoxomil was prepared from ethyl 4一(1一hydroxy一1·methylethy1)-2·propylimidazole一5·carboxylate via hydrolysis and lactonization to afford 4，4一dimethyl一2一propyl-4，6-dihydrofuro[3，4-d]一1H—imidazole-6·one which was condensed with 2一(【riphenylme【hy1)一5_[4 ·(bromomethylbipheny1)一2·y1]tetrazole，followed by esterification with 4-chloromethyl一5一methyl一1，3-dioxol一2一one，and deprotection．The chemical structure of the major impurity in condensation reaction is the regio—isomer in the imidazole moiety，and confirmed by single crystal X—ray diffraction．The corresponding regio—isomer of olmesartan medoxomil was synthesized from the impurity by similar method．Optimization of the condensation conditions reduced the impurity to a negligible quantity．Results Synthesis of olmesartan medoxomil by the new route gave a product of 60％ yield and above 99．0％ purity． The content of olmesartan medoxomil regio—isomer was effectively controlled to less than 0．1％ ． Conclusion A novel synthetic route for olmesartan medoxomil was developed successfully．The olmesartan medoxomil regio—isomer is reported for the first time． Key words：olmesartan medoxomil；synthesis；regio—isomer 奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil，1)是 由日本 三共 (Sankyo)株式会社开发成功的新的 Ang II受体 拮抗剂。奥美沙坦酯是前药，其代谢产物奥美沙坦 收稿日期：2005-11-03． ‘通讯作者 Tel：86—21—55514600。Fax：86—21—65169893。 E-mail：zhangl1@sipi．com．ca (2)才是 生理 活性 的药物。奥美沙坦 酯于 2002年 首先在美国上市。奥美沙坦酯与其他沙坦类药物相 比具有对 AT．受体的选择性作用高(其对 AT。受体 的亲和力是对 AT’受体的 12 500倍)，能使舒张压 和收缩压在24 h内持续平稳降低，故显示出强效和 长效 的作用，且副反应少 ，是 目前上市的沙坦类药物 维普资讯 http://www.cqvip.com 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2006，41(6)：537—543 中总体疗效较好的品种⋯。 奥美沙坦酯的合成 国内外已进行了大量研 究 ]。文献 方法虽然反应路线较短，但 4_[2一 (2一三苯甲基四唑．5一基)苯基]苄基溴(6)对4一(1一羟 基．1一甲基乙基)_2一丙基咪唑_5一羧酸乙酯(3)的氮烷 基化收率低，所用试剂价格较贵，产品纯化较困难。 本文将3皂化成钠盐，甲苯洗涤除脂溶性杂质，酸化 得固体4。再用对甲苯磺酰氯环合制得内酯 5。6 对内酯化合物5的氮烷基化收率较高，并用甲醇钠 代替较贵的叔丁醇钾。7用氢氧化钠替代氢氧化锂 皂化成钠盐 8。8与9在碳酸钾存在下缩合时加催 化量 的碘化钾可缩短反应时间。1O脱保 护基时提 高乙酸浓度 ，可增加 1O的溶解度，降低反应温度，缩 短反应时间，有利于减少杂质量得到纯度更高的奥 美沙坦酯(1)。以3计，合成总收率60％(58％) 。 H 8 此合成路线收率较高、成本较低、产品纯度高，在国 内已申请了专利 ’ (合成路线图1)。 在采用新路线合成研究过程中，发现制备的化 合物 7粗品中有一个含量约占40％未知杂质，由此 合成的奥美沙坦酯也发现了一个含量约占5％的未 知杂质。为此从7粗品中分离纯化得到此未知物， 通过元素分析、质谱、高效液相色谱、核磁共振谱及 X．ray单晶衍射图谱研究确证其结构。 质谱显示两者分子离子峰一致(相对分子质量 均为670)，元素分析 c，H，N相同。对化合物 7和 未知化合物进行 HPLC检测，两者保留时间不同，由 此可见，化合物7和未知化合物是同分异构体。 核磁共振谱测定结果见 1(溶剂：DMSO—d ， 内标 ：TMS)。由 HMBC可知 II位氢与 6位碳相关 故定为化合物7，而 HMBC中I I位氢与5位碳相关 NaOCH3 ， DMA 8 75％AcOH H _-·___________·_。● 45℃ 4 Py CH2CI2 ．， 。 、N—且、 N ／＼ N=N N O >c=o O O H Scheme 1 Synthetic route 0f olmesartan medoxomil O O O 。 N N = N 维普资讯 http://www.cqvip.com 吴泰志等：抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究 Table 1 H NMR and C NMR data of compounds 7 and 12 7 12 O 的未知化合物定 为化合物 12。由于 7位羰基各 向 异性的作用，使两个化合物 1—11位碳 的化学位移 显示明显的差异 。 为进一步确证化合物 7和 12中碳 、氮原子的排 列方式及其在空间的相对位置。作者对化合物 7和 12进行了单晶制备，并进行 X—ray单晶衍射测定，结 果如图 1。从 X—ray单晶衍射图谱可见，化合物7中 的4一[2一(2一三苯甲基四唑-5一基)苯基]苄基侧链是 连接在咪唑 1位氮[N(1)]上，而化合物 12是连接 在咪唑3位氮[N(2)]上。 从合成路线上分析可能由于咪唑环存在互变异 构体 5和1l，其与6缩合时分别得到咪唑 1位取代 产物 7、咪唑 3位取代产物 12(合成路线图 2)。确 证了杂质 12的结构后，在高效液相色谱监控下对此 步关键的缩合 反应条件 进 行优 化，使 7的收率 由 50％上升到85％，而异构体 12的含量从 40％下降 到8％。并选择合适的溶剂对反应粗品进行纯化， 经一次重结晶化合物 7纯度就能达到99％。并以 化合物12为原料，合成奥美沙坦酯咪唑的位置异构 体 15作为杂质对照品(合成路线 图 3)以检测奥美 沙坦酯的纯度。 维普资讯 http://www.cqvip.com · 540· 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2006，41(6)：537—543 l1 O C co01 C(21) 7 l2 1 X-ray-deflection determined structure of compounds 7，12 6 12 Scheme 2 Condensation reaction in the imidazole moiety l4 l5 Scheme 3 Synthetic route of olmesartan medoxomil regio·isomer 15 维普资讯 http://www.cqvip.com 吴泰志等：抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究 ·541· 结果与讨论 经化合物 7的 X—ray单晶衍射谱图谱分析，由 于咪唑边链上 的羟基与羧基成 内酯环化合物后 ，N (1)一c(5)一c(7)的二面角由 123 变大为 141。，咪 唑 1位氮上空间位阻变小，化合物 5较化合物3咪 唑 1位更容 易发生取代反应 ，故反应所得化合物 7 的收率可以高达 85％。 内酯环形 成后 ，N(2)一c(6)一c(8)二 面 角 由 120 o【 变大为 137。，咪唑 3位氮上空间位阻也变 小 ，反应时有少量位置异构体 12产生 。但经反应条 件优化 后，该异 构 体 12一 次 重 结 晶含量 可 小 于 0．1％ ，得到所需化合物 7的纯度 大于 99％。制得 的一个典型样 品奥美沙坦酯的纯度为 99．34％ ，奥 美沙坦酯位置异构体杂质 15的含量为 0．01％。 化合物 7不仅是奥美沙坦酯的关键中间体 ，而 且其脱三苯 甲基保护基后所得新化合物 16，亦可视 作奥美沙坦的内酯，同样是其“前药 ”，水解得 到奥 美沙坦2(合成路线图4)。为此将化合物 16进行抗 Ang II诱导的大 鼠升压反应初 步药理筛选 ，其 活性 为奥美沙坦酯的 1／10，洛沙坦的 3—4倍 ，其体 内代 谢有待进一步深入研究 。化合物 16已获得中国专 利 ，并以此为先导化合物合成新 的 Ang II受 体拮抗剂。 实验部分 WRR熔 点 仪 ，熔 点 已经 校 正。CARLO—ERBA 1106元素分析仪。日本岛津高效液相色谱仪(10A 型 )：LC一8A 型 泵 ，SPD—M10Avp 型 检 测 器 ，SCL一 10Avp型控 制器 ，Shimadzu VP—ODS柱 (150 mm × 4．6 mm)。Q—Tof micro质谱仪。Varian INOVA-400 核磁共振仪。Smart APEX X一单晶衍射仪。所用试 剂为分析纯或化学纯 。 1 4-(1-羟基-1-甲基乙基 )-2-丙基咪唑-5-羧酸 (4) 在化合物 3 10．0 g (41．6 mmo1)的丙酮 溶液 O 75％AcOH 10 mL中加入氢氧化钠 5．0 g(125 mmo1)水溶液 35 mL，回流反应 3 h。反应液减压浓缩至 30 mL。冷至 10℃ ，用甲苯 10 mL洗涤 2次 。水层 用浓盐酸调 pH至6．4，有固体析出，搅拌 30 min。滤集，用水 洗涤 ，干 燥 得 类 白色 固 体 4(8．7 g，99％ )。mp 207．6—208．2℃(dec)；‘H NMR(CDC1 ，400 MHz) ：2．60(2H，t)，1．65(2H，m)，1．48(6H，S)，0．86 (3H，t)；MS(Q—Tofmicro，ESI )m／z：213．12[M + 1] ，235．10[M+Na] 。 2 4。4-二 甲基-2-丙 基_4。6-二氢 呋喃并 [3。4-d]咪 唑_6-酮 (5) 在二氯 甲烷 200 mL中，加入化 合物 4 10．0 g (47．1 mmo1)，对甲苯磺酰氯 9．0 g(47．1 mmo1)，吡 啶 7．5 g(94．2 mmo1)，室温反应 12 h。用水 50 mL 洗涤 3次。加水 100 mL，滴加浓盐酸调 pH至 2。有 机相用水 50 mL提取 2次，合并水层。加乙酸乙酯 150 mL，加碳酸氢钠固体调 pH至 9，水层用乙酸乙 酯 50 mL提取 2次 ，合并有机层。无水硫酸镁干燥 ， 蒸除溶剂得类白色固体，用石油醚洗涤得 5(8．9 g， 97％)。mp 112．8—1 14．7℃ ； H NMR(CDC1 ，400 MHz) ：11．8—12．6(1 H，b)，2．83(2H，t)，1．88 (2H，m)，1．70(6H，S)，1．00(3H，t)；”C NMR (CDC1 ，100 MHz) ：171．91，162．54，161．49， 1 19．04，84．742，31．42，25．59，21．46，13．61；MS (Q—Tof micro，ESI )m／z：195．08[M+1] ，217．05 [M+Na] 。 3 4。4-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯甲基四唑-5- 基 )苯基]苯基 }甲基_4。6-二氢呋喃并[3。4-d]咪唑- 6-酮 (7) 在 Ⅳ，Ⅳ一二甲基乙酰胺 2．69 L中 ，加入化合物 5 69．3 g(0．357 mo1)，4_[2一(2-三苯甲基四唑一5一基 )苯 基]苄基溴(6)199．0 g(0．357 mo1)，甲醇钠 23．1 g (0．428 mo1)。于 70℃反应 5 h，过滤 ，滤液减压浓 缩。加入水600 mL中，搅拌 1 h，析出固体，滤集，用 N — ＼ HN—N N O HN—N N 7 16 2 Scheme 4 Proposed transformation of compounds 7 to 2 O 维普资讯 http://www.cqvip.com · 542· 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2006，41(6)：537—543 水洗涤，干燥得粗品 (235．0 g)。加乙酸乙酯 2．35 L，加热回流 15 min，趁热过滤(滤饼制备 12用)，滤 液冷却析晶，滤集 ，洗涤，干燥得化合物7(203．8 g， 85％ )。mp 172．6～173．4℃(dec)；NMR数据见表 1；MS(Q—Tof micro，ESI )m／z：671．32[M +1] ， 693．28[M+Na] ；元素分析：c 3 H，。N 0：，计算值 (％)：C 76．99，H 5．71，N 12．53；分析 值 (％)：C 77．06，H 5．75，N 12．59。 4 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1一{4-【2-(2-三 苯甲基四唑-5-基)苯基】苯基l甲基咪唑-5-羧酸(5- 甲基-2·氧代一1，3-二氧杂环戊烯_‘l一基)甲基酯 (10) 在化合物7 150．9 g(0．225 too1)的 3 L二嘌烷 溶液中加入氢氧化钠 89．5 g(2．24 mo1)水溶液 450 mL，升温至回流 ，搅拌 反应 4 h，冷至 室温 ，分去水 层 ，水层用乙酸乙酯 500 mL提取。有机层用饱和食 盐水 1 L洗 1次 ，减压回收二嘌烷，剩余液转移至乙 酸乙酯中，搅匀 ，无水硫 酸镁 干燥 ，蒸 除溶 剂得 8。 加丙酮 1．6 L，粉末碳酸钾 53．1 g(0．270 mo1)，碘化 钾 2．4 g(0．015 mo1)，4一氯 甲基-5一甲基-2-氧代一1，3一 二氧杂环戊烯 (9，GC含量 75．6％ )16．1 g(0．082 too1)。于50℃搅拌反应 1 h，过滤 ，滤液减压蒸除溶 剂 ，剩余物加人乙酸乙酯 1．6 L，水 650 mL，提取，分 出有机层 ，水层用乙酸 乙酯 (500 mL×3)提取。有 机层用饱和食盐水洗 1次 ，加无水硫酸镁干燥 ，蒸除 溶剂后重结 晶得 1O(160．4 g，89％)。 H NMR和 MS与文献 [2]一致。 5 4一(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基一1-{4-[2-(四唑- 5-基)苯基】苯基l甲基咪唑-5-羧酸(5一甲基-2-氧代- 1，3-二氧杂环戊烯_‘l-基 )甲基酯(1，奥美沙坦酯) 在 75％ 乙 酸 水 溶 液 2 L中 加 入 化 合 物 1O 200．0 g(0．250 mo1)，升温至 45℃ ，搅拌反应 4 h， 冷至 5℃ ，抽滤 ，滤液减压蒸干，剩余物用 乙醇 2 L 重结晶得 1(114．4 g，82％ )。mp 180．1～181．6℃ (mp 180～182℃) ； H NMR和 MS与文献[2]一 致 ；元素分析 ：C： H，。N 0 ，计算值 (％ )：C 62．35，H 5．41，N 15．04；分 析 值 (％)：C 62．39，H 5．43，N 15．I I。 6 6，6-二甲基-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯甲基四唑-5- 基)苯基】苯基l甲基一4，6-二氢呋喃并[3，4-d】咪唑- 4-酮 (12) 将制备化合物7粗品中趁热过滤的滤饼用 I： 100(g：mL)乙酸乙酯重结晶得化合物 12(18．0 g， 8％)。mp 189．0～191．9 oC(dec)；NMR数据见表 l；MS(Q—Tof micro，ESI )m／z：671．33[M+1] ， 693．30[M+Na] ；元素分析：c ，H，。N 0：，计算值 (％)：C 76．99，H 5．71，N 12．53；分析值 (％)：C 77．O2，H 5．81，N 12．50。 7 5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2·丙基-1一{4-[2-(2．三 苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基l甲基咪唑4-羧酸(5- 甲基-2-氧代-1。3-二氧杂环戊烯_‘l-基)甲基酯 (14) 在化合物 12 1．16 g(1．73 mmo1)的23 mL二嚼 烷溶液中加入氢氧化钠 0．69 g(0．017 mo1)水溶液 7 mL，升温至回流，搅拌反应 2 h，冷至室温，提取， 分取有机层 ，水层再用乙酸乙酯 20 mL提取 3次 ，合 并有机层用饱和食盐水 20 mL洗 1次，无水硫酸镁 干燥 ，减压蒸除溶剂得 13。加丙酮 10 mL，粉末碳酸 钾 0．39 g(2．82 mmo1)，碘 化 钾 0．10 g(0．602 mmo1)，4一氯 甲基-5一甲基 一氧代一1，3-二氧杂 环戊 烯 (9，GC含量 75％)0．56 g(2．83 mmo1)。于 50℃搅 拌反应 1 h，过滤 ，滤液减压蒸干，剩余物柱色谱分离 (石油醚·乙酸乙酯 2：1)得 14(0．59 g，43％)。mp 139．8～143．4 oC(dec)； H NMR(DMSO．d ，400 MHz)6：7．75(1H，m)，7．60(1H，m)，7．51(1H，m)， 7．44(1H，m)，7．30～7．39(9H，m)，7．04(2H，d)， 6．90～6．93(6H，m)，6．80(2H，d)，5．63(2H，s)， 5．13(2H，s)，2．27(2H，t)，2．21(3H，s)，1．45～ 1．49(8H，m)，0．70(3H，t)；MS(Q—TOF micro， ESI )m／z：801．3[M+1] 。 8 5一(1一羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑． 5一基)苯基]苯基l甲基咪唑_‘l一羧酸(5-甲基-2-氧代． 1，3-二氧杂环戊烯_‘l-基 )甲基酯 (15) 在 75％ 乙酸 水溶液 10 mL中加入化 合 物 14 0．40 g(0．499 mmo1)，升温至 55℃ ，搅拌反应 3 h， 冷至 5℃ ，析出固体 ，滤除，滤液减压蒸干，残余物柱 色谱分离(1，2-二氯乙烷一乙醇 20：1)，再用乙酸乙 酯一石油醚重结晶得 15(0．18 g，61％)。mp 128．8～ 132．3 oC(dec)； H NMR(DMSO—d6，400 MHz)6： 7．7～7．5(4H，m)，7．04(2H，d)，6．85(2H，d)，5．63 (2H，s)，5．08(2H，s)，2．35(2H，t)，2．28(3H，s)。 I．48(8H，m)，0．79(3H，t)；MS(Q—TOF micro， ESI )m／z：559．29[M+1] 。 References [1]Tao X，Liu GL．Olmesartan：a novel angiotensin II receptor antagonist[J]．Chin J New Drugs Clin Rem(中 国新药与临床杂志)，2003，22：368—370． [2]Yanagisawa H， Amemiya Y， Kanazaki T， et a1． Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists：synthesis， biological activities，and structure-activity relationships of 维普资讯 http://www.cqvip.com 吴泰志等：抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究 ·543· imidazole-5一carboxylic acids bearing alkyl，alkenyl，and hydroxyalkyl substituents at the 4-position and their related compounds[J]．J Med Chem，1996，39：323— 338． [3]Sankyo Co．，Ltd．Process for preparing 1一biphenylmethyl imidazole derivatives：CN，92102075．9[P]．1999—10— 20． [4]Zhejiang Academy of Medical Sciences．A new process for preparing olmesartan medoxomil：CN，02111752．7 [P]．2002—11-27． [5]Beijing Double—crane 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等方式 ，为与会 代表搭建 一个广泛 、深入 、 富有成效 的交 流平 台，使 国内参会者全面 了解全球 生物 医药技术 与市场 的发展 动态 ，并为 国内生物医药企 业创造全球 合作机会 。 会议规模 为保证会议质量 ，切实加强与会者之间的沟通与交流，会议规模将控制在 200人以内，国内、外参会代 表比例控制在 1：1左右。会议将邀请报告人 40人，其中国外报告 25人，国内报告 15人。 会议语言 会议语言 为英 文 、中文 ，设 中 、英文 同声 翻译 。 会议 时间 2006年 12月 7日 一l1日 会议地点 北京五洲皇冠假 日大酒店 (五星 ) 征文范围 ① 疫苗、抗体药物、基因治疗药物的研究进展；② 疫苗佐剂及给药途径 ；③ HIV、HPV、抗癌疫苗、溶 瘤病毒的研究；④ 抗体药物研究、人源化抗体研究；⑤ 生物医药研究所涉及的基因克隆、基因重组、基因表达、纯化技 术；⑥ 生物医药技术知识产权保护；⑦ 生物药物的临床前研究、临床研究、注册、生产 、流通与监管。 摘要和论文提交方法与要求 请访问会议 中文网站 http：／／www．cpa．org．cn／icbps／icbps．htm 或英文 网站 WWW．icbps．org 联系方式 ： ICBPS中国秘书处 中国药学会 国际交流部 地 址 ：北京西城 区=lt~L士路 甲 38号 邮编 ：100810 电话：86—10—68336926 传真：86—10—88385405 E—mail：gjh@cpa．org．cn；leg@cpa．org．cn；sinopharmacy@1 63．net 联系人：葛军华，刘春光 维普资讯 http://www.cqvip.com