阿立哌唑合成路线图解

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007，38(12) ．'' ’’’’ ’'’ '’’ ’’' ’’ ’j ‘ a药物合成路线图解 f ‘‘‘ ‘‘‘‘ ‘‘ ‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘r 阿立哌唑合成路线图解 陈光勇 ，陈旭冰 ，刘光明 ，邓 杰 (1．大理学院药学院，云南大理 671000；2．重庆医药工业研究院，重庆 400061) 中图分类号：R971．43 文献标识码：A 文章编号：1001．8255(2007)12．0895．02 Graphical Synthetic Routes of Aripiprazole CHEN Guang yong ，CHEN Xu-bing ，LIU Guang ming ，DENG Jie (J．Faculty ofPharmacy Dali University,Dali 671000,"2．Chongqing Pharmaceutical Research Institute,Chongqing 400061) 阿立哌唑(aripiprazole，1)，化学名为7一[4一[4．(2，3． 二氯苯基) 1．哌嗪基]丁氧基]．3，4-二氢．2(1 一喹啉 酮，由日本大冢公司研发，2002年首次在美国上市，临 床用于治疗精神分裂症。本品较少引起患者体重变化 和锥体外系反应，不良反应发生率低，可显著改善精神 分裂症的阴性和阳性症状[1I 。本文对1的合成方法进 行了归纳(图1)。 1 以1．(2,3．二氯苯基)哌嗪 (2)为原料 2与4．氯 1一丁醇(3)缩合得4．[4一(2，3一二氯苯 基)哌嗪基] 1．丁醇(4)，4和对甲苯磺酰氯(5)经磺 酰化反应得对甲苯磺酸4 [4 (2，3 二氯苯基)哌嗪 基] 1 丁酯(6)，6~I17 羟基．3，4 二氢 2(1H)．喹啉酮 (7)在脱水剂存在下缩合制得1，总收率35％[3]。 2盐酸盐(8)与7 (4．氯丁氧基) 3，4 二氢．2(IH) 喹喏酮(9)直接缩合得1，收率92．8％[4 。8与1，4． 二溴丁烷(10)醚化得4．溴丁基 1．(2，3 二氯苯基) 哌嗪 (11)，11再与7缩合得1，总收率85％[6l。或 收稿目期：2007．05．29 作者简介：陈光勇(1974)，男，硕士研究生，专业方向：药物化学。 Tel： 0872．2257409 E·mail：chengy997@sina．tom 通讯联系人：邓 杰(1958)，男，高级工程师，从事药物合成研 Tel： 023．625llO23 E·mail．-den,~@fosun．tom．cn 用11与3 氯．Ⅳ (3一羟基苯基)丙酰胺(12)反应得3 氯 Ⅳ-[3一[4一(2，3一二氯苯基)．1一哌嗪基丁氧基]苯丙 酰胺(13)，最后经闭环制得1，总收率25％[7]。 2 以7．羟基-3，4．二氢．2(1Ⅳ)．喹啉酮(7)为原料 7在丙酮中与1O醚化得7 (4．溴丁氧基) 3，4．二 氢一2(1 喹啉酮 (14)，14与2缩合得1，总收率 71．3％[8]；或由14与8缩合制得1，总收率81 9l。7 与4经醚化法直接得到1，收率达85％[10]；或用7与 1，4一二溴丁烯缩合，再与8缩合，最后经氢化还原制 得1，总收率79．5％[1 。 3 以6．羟基．2，3．二氢茚．1．酮(15)为原料 15与1，4 二卤丁烷成醚得6 (4 溴丁氧基) 2，3 二氢茚 1 酮(16)，16与2反应得6-[4 [4 (2，3 二氯 苯基) I．哌嗪基]丁氧基] 2，3 二氢茚 1 酮(17)，17 在酸性条件下与叠氮化钠发生扩环反应得1[12]。 4 以3．(4-溴丁氧基)硝基苯(18)为原料 18与2缩合得3 [4 [4 (2，3 二氯苯基)哌嗪基]丁 氧基]硝基苯(19)，19经锌粉还原得3．[4 [4．(2，3．二 氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺 (20)，20与3．氯丙酰 氯反应得Ⅳ (3 氯丙酰基) 3 [4 [4 (2，3 二氯苯基) 哌嗪基]丁氧基]苯胺 (2 1)，2 1在氯化锌等路易斯酸 催化下环合得1，总收率12％[13]。 以上合成路线中，有的合成方法步骤较多，收 率偏低且杂质难以除去；有的虽然步骤少，但原料 维普资讯 http://www.cqvip.com · 896· 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007，38(12) 19 20 图1 1的合成路线图解 不易购买，不利于工业化生产；有的使用毒性较大 的有机溶剂，不利于环保。综合考虑，笔者认为用 8与10反应后，再与7缩合得1，及以7为原料与10反 应后，再与2缩合得到l的方法较好。 (文献检索至CA 2006年第1 45卷) 参考文献： [1] 张 璞，李中东，焦 正．第二代非典型抗精神病药——阿 立哌唑 [J]．中国新药杂志，2005，40(3)：238．240． [2] 翟 发 林 ， 王 焕 林 ． 抗 精 神 病 药—— 阿立 哌 唑 (Aripiprazole)[J]．世界临床药物，2003，24(9)：57 1． [3] 诸葛明，邓 杰，叶文润，等．阿立哌唑的制备方法：中国， 1 576273[P]．2005—02—09． [4] 过森久元，山口达也．阿立哌唑的制备方法：中国， l 590377 J．2005—03—09． [5] 李兴发．阿立哌唑的制备新方法：中国，l450056[P]． 2003一l0．22． [6] 李铭东，蔡 进，吉 民．非典型抗精神病新药阿立哌唑的 合成 [J]．药学进展，200 28(6)：274．276． 张桂森，朱永超，马彦琴．阿立哌唑的合成[J]．中国医药工 业杂志，2006，37(10)：655．656． 徐建业，吴秋业，孙青龚，等．阿立哌唑的制备工艺研究 [J]．药学实践杂志，2005，23(5)：269．270． 刘爱芹，于胜海，沈 霞．阿立哌唑的合成工艺[J]．齐鲁药 事，2005，24(3)：l66．167． 罗军芝，李兴发 ．阿立哌唑 的制备新方法：中国， 1 590376[P]．2005．03．09． 吴秋业，瞿发林，叶光明，等．阿立哌唑的制备新方法：中 国，1562973[P]．2005．O1．12．(CA 2005，143：347204) Rajendiran C，Veera Reddy A，Subba Rao AV,et a1．Novel intermediates useful for the preparation of aripiprazole and for the preparation of the novel intermediates and aripiprazole：WO，2006038220[P]．2006—04—13． 诸葛明，邓 杰，叶文润，等．一种阿立哌唑的制备方法： 中国，1569845[P]．2005—01—26． 叫 ¨ I= I= I= L= 维普资讯 http://www.cqvip.com