利巴韦林抗HCV作用机制研究进展

国幽国鳌速丘病堂佳染病学分坦卿� 年 � 月第 �� 卷第 � 期 ����有较大的可塑性 , 并且有 �� 水平互换的现象。 � � � 复制起点 �� �序列中没有包含与 哪 基 因同源性 的 � �� ,而 卿 基因在革兰阳性杆菌质粒的复制起点中 起重要作用【�� 。 � �统� 等〔‘, 〕克隆 �� � �片段到大肠杆菌 � � ��� 中形成转化体 � � ��� ��� � , 从而确定了 ��� 的复制起点 。 因为 � � �� �质粒在芽抱杆菌属 中不能复制 ,所以任何一个阳性表达的转化体都包 括 ��� � 的复制起点 。 通过这一方法得到了一些 �� 比 的克隆 , 位于 �� � 的�� ! ��� 一 �� ��� �� 区域 。 这一区域包括 �� 个 ��� , 但经过推测这 �� 个 ��� 的产物 , 没有得到与编码 �� 蛋白�, � 蛋白与质粒的 � 复制有关�基因有同源性的序列 。 个顺反子 的蛋 白分子量分别是 科 、 �� 和 �� �� �� ��� � 核昔酸序列全长 �� � �比 , ��� � 、 ��� � 、 �� �� 分 另�� ��� 、 ��� 和 �� � 个氨基酸残基 , 其可能的 ��� 位于起始密码子上游的 � 一 ���� 。 基因互补试验还 表明 � � 个顺反子均为膜伴蛋白 , 但目前有关炭疽杆 菌荚膜的合成途径尚不清楚 。 综上所述 ,近十余年来 , 炭疽杆菌的两个致病性 质粒的研究取得了重大突破 , 特别是其分子生物学 方面的研究 , 为杂交工程疫苗 、选育菌种 、基因重组 疫苗及其炭疽杆菌的临床标本检测开辟了新途径 。 � � 英膜质粒 ��为陀� �� � � 是炭疽杆菌的另一个编码致病因子 , 其成 分主要是聚一� 一谷氨酸 , 在体内能抑制细胞的吞噬作 用 ,在体外可 阻断细菌细胞壁上 的噬菌体受体 。 ��� � 年 �溉� 等证明了在炭疽杆菌强毒株和弱毒株 中都有 ���� 。 用基因互补试验对在炭疽杆菌英膜 区诱变所构成的各种离体突变型进行检测 , 证明了 功� �有 �个顺反子 ��� � 、���� 、��� � 编码炭疽杆菌 英膜合成 , 一个与英膜退化有关的基因 � � � � �和一个 反式作用调控基 因 � �� 泌 �〔川 。 细胞表明 �这 � 参 考 文 献 � �知 � �� �� � ��� ��� 找由�� , �卯� � �� � ��� � , ��� � � 翻油一凡川。口� � �� �� � �� �场� 代由��� , ��更〕� �� � 《】� 一 �� � � 肠遮汤以� � �� �� 以 � ��朗 ��石�� , �望珍 � ��卜今铭� 一 今拍� � �吮】块吧 �� �� 日 � �日泊花 , �卯� � ��� � �叭 一 �� � � � �� �� �� �� �� �� � �司泊�� , �卯� � �卯 � ��� � ��� � 以�� �� � 叮 �� �� � � �� � �� �� �� , 一性巧因 � �� ���� � � � 刃一 � � � � ��� ! �� � � �� �� � � 】弘比 �� �� �� , �议�� � ��� � �� � ��� 一 ���� ��� ���即 � �� �� , � 即改��� , �奥砰 � �� � �� 、 肠 � �加加� � � �叱边山 侧以际叱臼 , �� �� � ”�� ��� �� �己 � � , �侧纽口山 � �� � �山 阴� � �� � � , 叨卜� 知�� �� �姗�� �� � � ���犯 �� �� 阮 ��� �� �� �汕�� 娜 , 确袖瓦� 口明 , 民 � �卯� , � ��� 一 �斟 �� �弘� � � �� 己 � �� � � ��� �山��� �丈软 , �卯� �肠 � ���一 ��� �� 凡妇叭田刀� � �� �� � �� �如�� �己 , ��男� � � � � �� 一 � � �� � 匕� �� � 盯 改 �� � � �即���� � 由��� , �侧粥〕� �� � �� � 肠卜��� 利巴韦林抗 � �� 作用机制研究进展 中国人 民解放军第三 � 二 医院 感染 五科 � ��� � !�� 程勇前 赵平 王晓峰综述 第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心 � �� �� ��� 聂青和审校 摘 要 � �卯� 年 , 利巴韦林开始用于与 ���一� 联合治疗丙型肝炎病毒 ���� �感染。 目前研究认为 , 利巴韦林可 能通过影响宿主免疫反应而起作用 , 其主要抗病毒作用机制可以归纳为间接作用和直接作用两大类 。 间接作用机 制包括通过启动 � 细胞表型从 �型向 � 型转化 ,增强宿主的 � 细胞介导的抗病毒免疫以及抑制宿主单磷酸次黄嚷 吟核昔脱氢酶� ��� 阳� � �直接作用机制包括 � 直接抑制 �� �依赖的 �� �多聚酶 ,从而抑制 ��� 复制 , 以及作为 �� � 诱变剂 ,使快速突变的 � � �病毒加速错误突变。 关键词 �利巴韦林 � ��� �作用机制 利巴韦林 � �� �� �� �� �是一种嚓吟核昔类似物 , 1 97 0 年由 W itk ous ki 和 Robins 等合成 , 1 97 2 年因它的 广谱抗病毒活性而被报道 。 在 1989 年 HCV 被发现 以前 ,利 巴韦林喷雾剂已用于治疗儿童呼吸道合胞 病毒感染 。 1 99 8 年 ,美国 FDA 正式批准利巴韦林与 IFN 一a 联合用于治疗 H CV 感染 。 目前研究发现 ,尽管相当多的慢性 HCv 感染者 单用利巴韦林治疗后血清 AIJ 水平明显降低 , 但是 156 病毒血症的改善却不甚明显〔’剧 。 因此 , 推测 利巴韦林可能通过影响宿主免疫反应而起作用 。 关 于利巴韦林的抗病毒作用机制 , 根据 目前研究认为 有4 种[3] :包括间接作用和直接作用两大类 。 间接 作用机制:(l) 通过启动 T 细胞表型从 2 型向 1型转 化 , 增强宿主的 T 细胞介导的抗病毒免疫 , ( 2 ) 抑制 宿主单磷酸次黄嗦吟核昔脱氢酶 (U城P D H ) , 从而影 响病毒RN A 复制 ;直接作用机制:(l) 通过抑制 RN A 依赖的 RN A 多聚酶 (RdR p) , 直接抑制 H CV 复制 , ( 2 ) 作为RN A 诱变剂 , 使快速突变的 RN A 病毒加速 错误突变。 此外 , 利巴韦林与 】F N 一a 联合治疗有临 床协同效果闭 , 然而这种协同作用的确切机制目前 还不十分明确 。 现就近年来有关的研究综述如下 。 1 .利巴韦林可以增强宿主 T 细胞介导的抗病毒免疫 1.I T 细胞在宿主获得性抗病毒免疫反应中作用 宿主获得性抗病毒免疫反 应由病毒特异的 CD4 ‘辅助 (Th )细胞和 CD S 十 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CDS 十 C n J )组成 。 M H C n 限制的 CD4 +Th 细胞辅助 病毒特异的 T 细胞和 B 细胞 , M H C I 限制的 CD S 十 口 , L 细胞对病毒感染细胞进行细胞毒性杀伤。 两种 T 细胞亚型在抗病毒反应中均分泌 1 型细胞因子 , 包括 几2 、 I F N 一丫、 TN F 一a 。 这些细胞因子可将自然杀 伤细胞和 巨噬细胞招募到感染部位 。 在 H BV 转基 因小鼠模型 , I F N 汀 和 TN F ~a 可抑制 H Bv 复制 , 并且 IFN 一下可通过非细胞溶解机制清除 H Bv 复制[s] 。 因 此 , 在病毒感染早期阶段 l型细胞因子反应对控制 病毒感染起着重要作用 。 但在病 毒感染后期 , C D4 ‘ 、 C D S ‘ T 细胞分化为 2 型 T 细胞 , 分泌 IL4 、 IL 5 、 I L 6 、 1 10 、 1 13 , 有助于体液免疫反应 , 而限制宿 主的 1型细胞免疫反应 。 一般情况下 , 2 型细胞免 疫反应可保护宿主避免持续的炎症 , 抑制细胞介导 的 1型反应 ,并维持长期体液免疫反应 。 因此 , 对一 个特定的针对病原体(例如病毒)的免疫反应 , 1 型 和 2 型细胞因子各 自发挥特定的调节作用 , 并且在 分泌时间、表达水平以及分泌每种亚型细胞因子的 T 细胞数量上保持平衡 。 如果这种平衡被改变 , 过 早转化为 2 型 , 1 型反应可能被压制 , 在中和抗体产 生缺乏时 , 病毒将持续存在 。 实际上 , 2 型细胞反应 占优势与许多病毒感染的慢性化有关【6] 。 1 . 2 慢性 H CV 感染宿主的 T 细胞反应 在慢性 H Cv 感染者的宿主抗病毒免疫反应中 观察到以下特点 :(l) 急性 H CV 感染时 , 2 型细胞因 子反应活性与发展为慢性化有关川 ; (2) 与 自限性 H CV 感染者相 比 , 有持续 H CV 病毒血症者 , 表达 1 型细胞因子 (11- 2 和 巧N .劝 的外周血单个核细胞 (邓Mes)数量减少[8]:(3)在大多数慢性 H ev 感染者 血清中有高水平 2 型 细胞 因子 , 包括 IL 4 、 1 10 (仆O厂伪2 )[9. ’0] ; (4 )体外试验中 , 慢性 H cv 感染者的 Hcv N乌抗原特异性 T 细胞产生 压2能力下降 , 而 IL 4 、 l ro 的产生无明显下降仁‘, ] ; ( 5 )2 型细胞因子 水平下降者 , 对 IFN 一。 的治疗有良好的临床效应〔‘01 ; ( 6) 在多数自发清除 HC V 的感染者及对 IFN 一。 治疗 有应答者中 , 可检测到活性高、多重特异性的 T 细胞 反应[s. ‘2〕, 而这种免疫反应在对治疗无应答者中未 观察到 。 这些观察结果提示 , 宿主 T 细胞免疫反应 在慢性 HCV 感染发病机制及宿主对抗病毒治疗反 应中有重要作用 。 1 . 3 利巴韦林是 1型和 2 型细胞因子反应调节剂 体外试验证实 , 利巴韦林可 以增加 1 型细胞因 子的表达 , 而抑制 2 型细胞因子表达〔‘3〕。 在浓度为 5 一 1 0 脚加F L( 临床上已证明的有效浓度〔‘4〕)时 , 利巴 韦林可以使葡萄球菌肠毒素(SE B )刺激后 T 细胞或 健康个体的 CD4 十或 CDS 十 T 细胞 、 1 型细胞因子 几2、 I FN 一丫、 T N F . a 表达水平增加 , 并且降低 2 型细胞因 子 IL~4 、 IL S 水平 。 进一步分析 sE B 刺激的 T 细胞 显示 ,利巴韦林可在转录水平诱导 1型细胞因子偏倚。 1 初n 等[’3〕研究发现 , 大多数慢性 Hcv 感染者 , 利巴韦林(2 一 1 0 脚旧F L) 可以使 H CV 特异性 T 细胞 的 IFN 一7 m R N A 表达增加 , Ilr lo 的 m 丑N A 表达降低 , 从而增加 H Cv 特异性 T 细胞反应性 。 M ax’t in 等〔’5〕 在体外研究中观察到 , 1 2 和 IFN 一下水平在用利巴 韦林和 IFN 一 Q 联合治疗时比单用 肠刊一 a 治疗时高 。 这些结果显示 , 治疗剂量的利巴韦林可以使慢性感 染者的外周血单个核细胞表型倾向 1型 , 从而使宿 主免疫反应偏向 1型 , 有助于机体对病毒的清除 。 进一步研究发现 , I F N 一y 可 以阻止 H CV 蛋白合 成并抑制 HC V RNA 的复制 , 而这种作用不依赖 I刚- 哪 、 No 的产生以及色氨酸耗竭 , 说明 CTL 和 N K 细胞对 HC V 清除不仅通过细胞杀伤作用 , 也通过产生IFN 一 7 而增强细胞对病毒复制的抑制作用[‘6 3 。 1 . 4 动物模型 在动物模型实验中 , 利巴韦林可明显降低对二 硝基氟苯和细菌超抗原接触超敏反应中的炎症反 应 。 对 H CV 核心抗原免疫的 BALB/c 小鼠 , 每天给 予利巴韦林 0 .smg , 可使 压2、 11- 12 表达增加 , 核心 15 7 . 旦处医堂鱼五应学俊缝应堂全丝.巡望渔丛噬卫喳里多鲤 抗原特异的 CTL 活性增加以及核心抗原刺激的脾细 胞分泌 I酮2。增加l”〕。 对表达 H Be 绳 的转基因小 鼠 , 用来源于 H Be A g 的肤决定簇免疫 , 可 以使 喊l 和 2型反应占优势;而当同时给予利巴韦林(l fng ) , 观察到转变为 I娇2。和 1 型反应占优势〔‘8] 。 在鼠暴 发型肝衰竭模型中 , 利巴韦林可使鼠巨噬细胞产生 炎症细胞因子 , 并抑制 2 型细胞因子反应〔’9〕。 这些 资料说明利巴韦林能增加 1型细胞因子表达 , 并有 助于体内免疫介导的抗病毒作用 。 1 . 5 、 利巴韦林对丙型肝炎患者的作用 儿仙诩等〔划检测 43 例丙型肝炎患者的 IL 10 、 IL 12 水平 , 发现所有慢性患者 IL 10 产生明显增加 , 无症状 H CV 携带者 IL~ ro 水平较慢性患者高 , 无症 状 HCV 携带者及慢性患者 1 12 均较正常人高 。 在 利巴韦林与干扰素联合治疗后 , 有应答者 1 12 产生 增高 , 而无应答者 IL 12 降至正常 。 因此他们认为 , 在 HC V 感染过程中没有单核细胞及巨噬细胞功能 的损害 , 并且 , 联合治疗应答率与 IL 12 产生增加呈 正相关 。 而 Alnat i等山〕显示联合治疗应答者 IFN 一y 与几ro 产生水平均增高 , 并认为联合治疗的效果与 致炎因子及抗炎因子之间的再平衡有关 。 c哪等仁川研究发现 , 无论单用 IFN 一。 治疗或利巴韦林与 IFN 一a 联合治疗 , 在治疗 4 一 8 周时 HCV 特异性 T 细胞反应明显增强 , I F N 一 7 产生增加 。 与单 用 】F N 一a 不同的是 , I F N 一a 与利巴韦林联合治疗还可 使协10 产生明显减少 , 这种 T 细胞反应与机体较高 而持续的病毒学反应率呈正相关 , 并且与联合治疗 有关的 H Cv 特异性 T 细胞激活发生在治疗过程中 , 而不是治疗结束时[23. 24] 。 这些研究结果与利巴韦 林作为增加 1型细胞因子产生的免疫调节剂的假说 及体外试验结果相一致 。 B am e s 等[3] 通过定量检测联合治疗前后的 H cv 抗原特异 CD4 十 、 C D S 十 T 细胞 , 并分析 了 T 细胞表 型 ,发现在慢性 H CV 感染者中 , 抗病毒特异性 门飞 增殖反应受到抑制 , 而联合治疗可促进 Cn J增殖反 应 , 这种增殖反应在治疗过程中出现并达到高峰 , 在 治疗结束后很少持续存在 , 因此提示在联合治疗后 期应配合免疫调节治疗以诱导持续的 T 细胞反应 。 多数单用利巴韦林治疗的患者 , 血清转氨酶水 平可以明显下降 , 但血清病毒水平无明显影响〔’、“3 。 这种 由利巴韦林引起的免疫抑制现象 , 无法用我们 目前已知的利巴韦林作用机制完全解释 。 ! . 6 利巴韦林和 IFN 一a 联合抗病毒治疗的可能机制 158 · 目前的研究资料认为 , 利巴韦林和 IFN 一。 联合 治疗的抗病毒效果 , 其首要条件是较强的抗病毒免 疫反应 。 I F N 一 a 在机体抗病毒过程中起重要作用 , 单 用 IFN 一a 治疗结束时 , 确实可观察到 C FIJ活性增强 和 cD4 ‘ T 细胞增殖〔25. 洲 。 利 巴韦林治疗的慢性 HCV 感染者 , 抗病毒细胞因子增加有赖于有效 IFN 一Q 的抗病毒活性 。 利巴韦林介导的 1型细胞因子反应 增强可通过增加 IFN 一 a 的免疫刺激效果 , 从而增加 持续免疫应答者的数量 。 此外 , 利巴韦林与 IFN 一a 联合治疗肝移植后丙 型肝炎复发的患者效果差 , 利巴韦林可以降低血清 A LT 水平 , 但对肝脏炎症 、肝纤维化及 HC V RN A 水 平无明显影响 , 说明免疫抑制环境影响联合治疗的 效果圈 。 2 .利巴韦林对宿主 单磷酸次黄嗓吟核昔酸脱氢酶 (IM PD H )的抑制作用 在细胞内 , 利巴韦林由腺嗓岭核昔介导转化为 5 ’一环腺昔单磷酸 (R M P) 形式 。 R M P , 结构类似 5 ’次 黄嚓吟核昔酸 , 是 IM PD H 的竞争抑制物 , 可被宿主 酶共同识别〔川 。 由于 u近P D H 是鸟嗦吟核昔三磷酸 (C 即)合成的限速酶 , 该酶被抑制可 以引起 以下的 药理作用 。 2 . 1 影响病毒 RNA 复制 G丹 是病毒 RN A 合成的必需物 , 细胞内 G TP 池 的缺失 , 理论上将导致病毒 RNA 复制的抑制 。 研究 发现 , 加入 200 脚no l/ L 的鸟嗓吟核昔后 , 可以完全消 除 IM PD H 竞争抑制物麦考酚酸 (M pA )L别 和 vx - 49 7侧的抗病毒活性 , 但仅可部分逆转利 巴韦林的 抗病毒活性;利巴韦林的 1, 4 , 5 一三哇衍生物 , 也是 IM pD H 抑制物 , 但缺乏抗病毒活性 。 伽m 拢rg 等[sl 〕 用比利巴韦林更有效的 IM PD H 抑制物 M MP (my -c叩he no la te m ofe til )与 IFN 一。联合治疗因单用 IF’N 一。治 疗无应答的患者 , 结果并未显示明显疗效 。 这些资 料显示 , 利巴韦林的抗病毒活性不能仅由抑制 IM - PD H 完全解释。 2 . 2 免疫抑制效果 曾有研究显示 , 高浓度的利巴韦林对淋巴细胞 有抗增殖作用 。 这种抗增殖作用的机制可能是由于 利巴韦林对 IM PD H 的抑制 , 从而干扰了核昔酸的重 新合成 ,导致 C评 池的耗竭 。 由此推测 , 利巴韦林对 淋巴细胞的抗增殖作用可能是肝脏炎症减轻的原 因 。 然而 , 低浓度的利巴韦林(5 一 1 01 刀no l/ L) 在调节 国外医学 ·流行病学债垫应全鲤些翌透边旦盆丝蛰红 夕阅血淋巴细胞因子产生的同时 , 伴随 T 细胞增 殖〔‘3〕。 因此 , 利巴韦林显示免疫抑制作用时的剂量 范围应该明确 。 然而 , 由于临床上利巴韦林在血浆 中的有效浓度是在引起 1 型细胞因子偏倚的范围 内 , 因此可以推测 , 用利巴韦林治疗时其作用是以免 疫调节为主 , 而不是免疫抑制为主。 发生致死性突变 。 c ro tty 等[35 1推测利巴韦林可能作为 BN A 诱变 剂 , 而使病毒突变并降低病毒的感染性 。 用脊髓灰 质炎病毒模型发现 , 由于病毒 R dRP 利用了 RTp , 利 巴韦林诱导脊髓灰质炎病毒基因组发生致死性突 变 ,诱导 R M p 错配人病毒 RN A 〔35. 3vl 。 在脊髓灰质炎 病毒肌耐受检测中 , 还观察到 ZC 开放读码框区的 4印snt 位点突变(C 一U ) 可导致病毒对孤的耐受 , 利巴 韦林可剂量依赖性地增加肌耐受频率 , 进一步支持 了利巴韦林具有引起体内变异的潜能 。 随后对病毒 衣壳的 D NA 序列分析也证实利巴韦林治疗后脊髓灰质炎病毒突变率增加) ]。 尽管这种作用还未在 H CV 证实 , 但在与 H Cv 高度相关的 GBV 一 B 动物模型 中已观察到〔川 , 因此推测利巴韦林可能通过诱导病 毒发生错误的致死性突变而建立抗病毒状态 。 236457aa91011 3 .利巴韦林对 HC V 复制的直接抑制作用 与其他抗病毒核昔类似物一样 , 利巴韦林在细 胞内经磷酸化成为单磷酸 、二磷酸和三磷酸利巴韦 林(RTP) , R T P 是细胞内主要 的代谢产物 。 许多核昔 类似物的三磷酸盐作为病毒多聚酶的底物模拟剂 , 使核昔酸序列发生错配 , 引物链延长终止 , 从而抑制 病毒复制 。 体外酶研究显示 , R T P 对许多病毒多聚酶呈现 弱抑制效应 , 例如疙疹性 口炎病毒 、流感病毒 、呼肠 病毒和人免疫缺陷病毒等 。 近来研究发现 , R T P 在 Ic * 为 50 咨~ l/ L 时对一种与 HC V 亲缘关系十分接近 的牛病毒性腹泻病毒 NSSB 编码的 RdRp 有弱的抑 制活性 。 在一项用多聚胞喃吮作为模板的实验中 , R T p 在 I场为 50 一 15 0 矛~ F L 时对 6 种基因型 H C v的 RdR p均有抑制作用 。 进一步研究显示 , 利巴韦 林可 以被 H Cv RdRp错配入 H Cv 的 RN A 产物中 ,提 示 Rlr 可与 HCv 多聚酶结合并被作为底物模拟 剂〔32 ]。 用 H CV 复制模型发现 , I C , 为 12 一峋绷FL时 , 利巴韦林是弱抑制因子〔33] 。 这种对 H cv 复制的弱 抑制活性与利巴韦林对 H CV 多聚酶的抑制作用直 接有关 , 因为经检测发现利巴韦林及其代谢产物对 其他与 H CV 复制有关的靶点 , 如 N S3 蛋 白酶 、 RN A 解旋酶、 N 】】)酶和5’内部核糖体进人位点无抑制作用 。 5 .结论 利巴韦林的抗病毒活性可能有许多内在机制 , 目前许多学者倾向于其免疫调节机制 , 但其作为病 毒RN A 诱变剂的可能性也被关注 。 了解病毒活性 在利巴韦林联合 IFN 一a 治疗慢性 H CV 感染中的关键 机制将有助于设计更好的治疗方法 。 利巴韦林许多 活性的联合作用可能是其抗病毒作用机制的关键 , 我们对此还知之甚少 ,但也注意到 , 临床研究中观察 到的利巴韦林与 IFN 一 a 协同抗 H CV 的确切作用机 制 , 可能与体外研究及单用利巴韦林或 IFN 一Q 治疗 的研究资料不同有关 。 4.j6 ..泊瓜.二..皿 4 .利巴韦林作为 R N A 病毒诱变剂 H CV 是以准种存在的 R NA 病毒 , 由于病毒多聚 酶缺乏校对功能而使其基因具有多变性的特点 。 准 种的存在使 HCV 能够快速适应不利环境及逃避宿 主的免疫反应〔34] 。 然而 , 高突变率也使病毒有潜在 的错配危险 , 理论推测 , 突变率的微小增加可使病毒 基因组发生突变 , 以致病毒适应性大大降低〔s5] 。 c on ~ 等饰〕认为虽然 H cv 具有很高突变率 , 但它必须保持高保守区不变 , 保守区与可变区平衡 对保证病毒不发生致死性突变具有十分重要 的意 义 。 但研究发现 , 利巴韦林恰恰可以诱导 朋A 病毒 12 l3 参 考 文 献 伪s卜eik o G et d . J H e钾tol , l 创场;25 :591 一 5 9 8 佳d .山ei~ H C Jr d al . H咖t日呵 , 1卯7 ;26 : 47 3 一 4 7 7 肠口翻 E et 以. H 哪以d卿 · 2 (X 犯;3 6: 74 3 一 7 54 l‘ J’Y et 日. H 哪吧to l卿 , 2 (X 犯 ;35 : l仪)2 一 1《洲刃 GI U es P N et al . H 哪时。l呀 , 1卯2;16 :65 5 一肠3 M一TRd公. 1~ n ol T 叹记ay , 1 创魏玉; 17 : 13 8 ~ 1461袖1 SL et al . H epat日n罗 , l 卯7 ;25 :料9 一 45 8 I坎11 ~ M et 目. J H 印的刃, 1 9 哭〕; 31 :97 1 一 9 7 8 比i即r M el al . J lle】班tol , l 钓7; 26 :47 1一 47 8 物砚i田℃】Ia w et al . H e州ol卿 , l创魏j; 24 :6 一 9 座kd s DD d al .H unllll”llo n d , 1 塑魏〕; 印:187 ~ 199 C瑙I甲 M E et 以. C ut , 1侧为; 44 月24 一 4 2 9 ’ r 山n RC et al . J H 叮川d , 1 9 望〕;30 :37 6 一 3 82 巧时团 sl d 司. 人川i而cm b A脚lts Chen”th e r , 1 望更〕; 4 3: 2 45 1 一 2 4 56 九知石n J d 司. C 孙ok ine , 】叨8 ;ro :63 5 一 6 科 F re se M et 目. H 勺”tol吧 , 2 以犯 ;35 :69 4 一 7 0 3 巧9 · 国处医堂二鱼显彭丝逸应堂全班迎3年互月第 30 卷第 3期 万恤19 S H et 司. J H 勺旧tol , 2 (X 刃;3 3 :79 1 一 79 8 H u ltg e ll C et 己. J 《沁n V itol , 通卯8;79 :23 81 一 刀91 N i飞 Q et 己. 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T 细胞受损与凋亡 H W 的慢性感染 , 常改变 T 细胞的动力学效应 , 使循环中 T 淋巴细胞处于免疫异常激活状态 , C D 38 和 H LA 一 n 分子等激活标志常增加[z] ,激活的程度和 凋亡易感性相关[31 。 这种异常的免疫激活 , 可使 Fas 依赖的细胞凋亡明显增加[’. , 〕。 有研究指出 , 在 H w 160 · 感染者中 , 无论是其外周血中的可溶性 Fas (sFas ) , 还是 CD4 5RA 和 cD嚼S Ro 十上的 Fas 表达均增加[e, 71 , F as 增高的程度和病毒载量水平 、细胞凋亡水平均呈 正相关 。 现已明确 , H w 的 gP 120 蛋白 v 区域和 Fas 蛋白有 8个氨基酸成一致序列 , 针对此区域的 殆抗 体可导致 Fas 启动凋亡程序[s1 。 由于 H lv 的感染 , 病毒蛋白 、细胞因子和化学因子不仅以 CD4 十 T 细 胞 , 而且以 CD S 十 T 细胞为靶细胞 , 使 CD4 +T 细胞和 部分 CD S+T 细胞处于 Fas 介导的凋亡易感性增强状 态[’, ‘l] 。 使 T 细胞发生凋亡 , 导致 T 细胞减少 。 C D4 ‘ T 细胞的明显减少可使患者的体液免疫功能 严重受损 , 表现在淋巴细胞增殖能力下降 、 Th 细胞 产生的细胞因子减少 、皮肤迟发性超敏反应降低 、丧 失了对抗原的反应能力 ,可导致严重的机会性感染 。 C D S 十 T 细胞虽然在数量上减少不如 C以 十 T 细胞显 著 , 但是 CDS 十 T 细胞起作用需 CD4 十 T 细胞产生的 辅助因子的作用 , 因此细胞免疫功能也受损 。 2 . 日Iv 感染的免疫重建 免疫重建即通过现有的医疗手段使受损的免疫