26 抗慢性心功能不全药

null第26章 抗慢性心功能不全药 Drugs for Congestive Heart Failure (CHF)第26章 抗慢性心功能不全药 Drugs for Congestive Heart Failure (CHF)慢性心功能不全慢性心功能不全慢性或充血性心力衰竭，Chronic/congestive heart failure, CHF 静脉回流正常情况下，心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，同时出现体循环/肺循环淤血的表现。 5年存活率仅50%null症状： 动脉系统供血不足 心输出量减少；倦怠、乏力 静脉系统淤血 肺充血(劳力性呼吸困难、端坐) 肝淤血（上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化） 消化道淤血（食欲下降、恶心、呕吐） 肾脏淤血（蛋白尿、肾功能减退）CHF时心肌的功能和结构变化CHF时心肌的功能和结构变化功能变化 收缩功能障碍（心肌收缩性下降） 舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低） 血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、室压下降 ；左、右 室舒张末压、右房压升高） 结构变化 心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量减少） 心肌细胞外基质增加，心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构（心肌增重，致形态和功能改变CHF的病程CHF的病程依据症状的有无及治疗反应，可将心力衰竭分为三个阶段 无症状性心力衰竭（silent heart failure）:系指左室已有功能障碍，左室射血分数降低（LVEF<50%），而临床无“充血”症状 充血性心力衰竭：系指临床已出现典型的症状和体征，即通常所指的心力衰竭 难治性心力衰竭（refractory heart failure）：系指心力衰竭的终末期，一般常规治疗无效CHF时神经内分泌变化CHF时神经内分泌变化早期代偿，后期恶化 交感神经系统的激活 NE浓度升高: ①胞内Ca2+ ,心肌损伤；②血管收缩后负荷增加；③心率加快，耗氧量增加 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活 AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌 内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构 精氨酸加压素、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管等受体信号转导变化受体信号转导变化1受体下调，密度降低 1受体与G蛋白脱偶联，Gs减少 心脏对受体激动药敏感性降低，cAMP减少 G蛋白偶联受体激酶活性增加CHF药物治疗的演变CHF药物治疗的演变心肾模式（洋地黄和利尿药，40～60年代） 心循环模式（强心，利尿+扩血管药，70～80年代） 神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量null加强心肌收缩力 即正性肌力作用药(positive inotropic drugs)：强心苷 、非强心苷类的正性肌力作用药（受体激动药、磷酸二酯酶抑制药） 扩血管及逆转心肌肥厚 血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI) 降低前后负荷 扩血管药、利尿药null强心苷类：地高辛等 血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素II受体拮抗药：卡托普利，氯沙坦等 利尿药：呋塞米，氢氯噻嗪等 其他治疗CHF的药物： 受体阻断药：普萘洛尔，卡维洛尔等 钙拮抗药：氨氯地平等 非强心苷类正性肌力药物：米力农等 其他扩血管药：硝酸甘油，硝普钠等1 强心苷类 cardiac glycosides1 强心苷类 cardiac glycosides是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物；药物有洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantin K） 一级强心苷：含于植物中的天然成分； 二级强心苷：一级心苷加碱水解分出乙酸并由酶水解出葡萄糖而生成地高辛 digoxin地高辛 digoxin药理作用： 正性肌力作用 对神经-激素的作用 对电生理特性的影响 对肾脏及对CNS的作用 对心电图的影响正性肌力作用正性肌力作用选择性作用于心肌，加强心肌收缩力心输出量增加动脉供血增多、心脏排空完全心衰症状被纠正。 特点： 提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使心肌收缩有力而敏捷 增加心衰患者的心输出量 降低心衰患者的氧耗量作用机理作用机理增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量 治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体）  Na+-K+主动交换胞内Na+、K+ Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流胞内Ca2+心肌收缩力 中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内Na+、Ca2+ K+心肌细胞自律性、传导性心律失常null苷负性频率作用负性频率作用直接/反射性抑制交感神经活性 增强迷走神经活性：敏化窦弓及心内压力感受器、兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动、增强心肌对乙酰胆碱的敏感性等对心肌电生理特性的影响对心肌电生理特性的影响窦房结自律性下降 房室传导减慢 缩短心房肌ERP对心电图的影响对心电图的影响治疗量 T波压低，甚至倒置（动作电位2相缩短） P-R间期延长（房室传导减慢） Q-T间期缩短（心室收缩期缩短） P-P间期延长（心率减慢） 中毒量：可引起各种心律失常对神经和激素的影响对神经和激素的影响治疗量 直接/反射性抑制交感神经活性 增强迷走神经活性：敏化窦弓及心内压力感受器、兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动、增强心肌对乙酰胆碱的敏感性等 中毒量 增强交感神经活性（通过中枢和外周作用），易引起心律失常对肾脏和CNS的影响对肾脏和CNS的影响肾脏： 对心衰患者利尿明显：增加肾血流 对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收。 神经系统：中毒量 兴奋 CTZ引起呕吐 增强交感神经活性致心律失常 中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等临床应用临床应用心力衰竭 某些心律失常 心房颤动 心房扑动 阵发性室上性心动过速 地高辛治疗CHF的特点地高辛治疗CHF的特点各种原因所致CHF都可用，但疗效有很大差别 对瓣膜病、高血压病、先心病、冠心病等所致CHF疗效较好 对继发于甲亢、严重贫血、VB缺乏等引起的CHF疗效较差：此时心肌能量产生有障碍 对肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等引起的CHF疗效差：此时心肌缺氧不但能量产生障碍，而且兴奋性增高易发生毒性反应 对机械阻塞性心衰，如缩窄性心包炎、心包积液、重度二尖瓣狭窄等引起的CHF基本无效地高辛治疗CHF的优缺点地高辛治疗CHF的优缺点优点： 应用方便，每日口服一次即可。 长期久用疗效不减。 一般有效剂量毒副反应并不严重。 缺点： 没有正性松弛作用，不能纠正舒张功能障碍 不良反应不良反应胃肠道：厌食、恶心、呕吐等。注意与心衰未控制的症状相区别。 神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、绿视症、复视等，应停药）。 心脏毒性反应：各种心律失常，危险 过速性心律失常：室性早搏、二联、三联律、阵发性心动过速甚至室颤。与心肌细胞内失K+有关。 过缓性心律失常：窦性心动过缓(<60bpm)、房室传导阻滞。null根据患者年龄、肾功能、心脏状况等制订用药方案，并根据临床反应调整剂量。 注意避免诱发因素 电解质紊乱：低K+、低血镁、高Ca2+等。K+可与强心苷竞争心肌细胞膜上受体。 疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等易引起中毒。 肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。 警惕中毒先兆症状：如一定次数的室性早搏、窦性心动过缓（少于60bpm）、色视障碍等中毒的解救中毒的解救及时停用强心苷 补K+：轻者口服，重者静滴；可减少强心苷与受体结合，阻止毒性发展。 使用抗心律失常药 频发室早、室速： Phenytoin sodium 、 Lidocaine 窦性心动过缓、房室传导阻滞：Atropine 地高辛抗体的Fab片段：与强心苷有强大选择性结合力剂量：剂量：目前倾向于小剂量化，一般采用无负荷量(no-loading dose)的维持量法，可减少中毒发生率 地高辛每日0.25mg （0.125-0.375mg），经6-7d达到Css 肾功能减退、老人、缺血性心脏病、心肌病、肺心病等患者剂量应减少其它强心苷其它强心苷洋地黄毒苷：口服生物利用度高，作用时间长（t1/2>7天），作用较弱 去乙酰毛花苷（西地兰）：生物利用度低，作用较强，作用时间短，静脉注射给药，用于急性心衰 毒毛花苷K：强心作用最强，作用短，不做口服，静脉给药治疗重危心衰2 ACEI和AT1阻断剂2 ACEI和AT1阻断剂卡托普利（captopril） 依钠普利（enalapril） 贝钠普利（benazapril） 培哚普利（perindopril） 雷米普利（ramipril） 福辛普利（fosinopril）作用机制作用机制抑制AngI转化酶的活性： AngII生成减少，醛固酮生成减少 缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解减少 降低儿茶酚胺、加压素、ET1的含量等 改善血流动力学：降低全身血管阻力，增加心 排出量，降低室壁张力，增加肾血流等；抑制 并逆转心肌及血管的增生、肥厚。 null逆转重构的机制逆转重构的机制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因（参与细胞生长、分化、增生的调控） AngII具有促生长和激活某些原癌基因的作用，通过原癌基因促进细胞生长、增殖，对重构起了主要中介作用 ACEI减少了AngII的形成，当可防止和逆转心肌重构肥厚ACEI临床应用ACEI临床应用90年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可消除或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率. 广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为CHF的基础治疗药物之一.AT1拮抗药抗CHF特点AT1拮抗药抗CHF特点不仅拮抗ACE途径产生的AngII，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的AngII 不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。 抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率 药物有：氯沙坦（losartar）, 维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,厄贝沙坦（irbesartan）3 利尿药3 利尿药作用 促进水钠排泄 降低心脏的前后负荷 消除或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿 应用： 轻度CHF，单用利尿药效果好 中度CHF，口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用 重度CHF或急症：静脉注射大剂量呋塞米4 其他治疗CHF的药物4 其他治疗CHF的药物4.1 受体阻断药 对CHF治疗学概念的一大创新性转变。 机制：促使衰竭心肌细胞的受体密度上调, 恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性null纠正由于交感支配不均匀造成心室壁局部异常运动，恢复心肌舒缩协调性，改善心肌弛缓性、充盈和顺应性； 抑制交感神经介导血管收缩和肾素-血管紧张素系统及血管加压素释放和继发效应； 降低血中儿茶酚胺,改善由于儿茶酚胺持久增高引起的代谢和心血管损害； 降低心肌氧耗、乳酸释放以及心脏作功，并纠正衰竭心肌中异常的细胞内Ca2+的作用null受体阻断药治疗CHF时应注意： 以NYHA心功能分类II-III级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适 观察的时间应比较长：3个月，慢性效果显著 治疗应从小剂量开始 应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等 严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用4.2 钙拮抗药4.2 钙拮抗药短效钙拮抗药如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF的治疗 长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面的作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-α及IL等作用。4.3 其它正性肌力药： 米力农(milrinone)4.3 其它正性肌力药： 米力农(milrinone)磷酸二酯酶抑制药 抑制PDEIII，明显提高细胞内cAMP的含量，增加心肌收缩力，扩张动、静脉 作用强、持久，无耐药现象出现 长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致死性心律失常、缩短寿命等而不宜长期给药 临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静脉给药4.4 扩血管药4.4 扩血管药硝酸酯类：主要舒张静脉，降低前负荷，略降后负荷，可明显减轻呼吸困难等症状，但耐受性限制了其应用 肼屈嗪：主要舒张小动脉，降低后负荷。久用可激活RAAS 硝普钠：舒张动、静脉，降低前、后负荷，作用强而迅速，用于危急病例 哌唑嗪：舒张动、静脉，降低前、后负荷，久用效果差复习题复习题CCBs的分类、代表药、药理作用及临床应用。 抗心律失常药的分类及代表药。 抗高血压药的分类及代表药。 强心苷的药理作用和不良反应。 硝酸酯类的药理作用和临床应用。 抗动脉粥样硬化药的分类。 利尿药和脱水药的分类和临床应用。 普萘洛尔的药理作用和临床应用。