4 骨质疏松药-五修稿-4

2011药理学系本科生进展课 影响钙磷代谢和骨代谢的药物 基础医学院药理学系 章国良 第一节 概述 一、钙磷的分布与功能 骨 骨矿盐 (羟磷灰石结晶) 钙（99%） 磷（85%） 细胞外 血钙(1%): 2.2 mmol/L ~2.7mmol/L； 游离钙： 1.14 mmol/L 磷：0.2mmol/L 细胞内 钙：1mol/L； 磷：0.1mmol/L 成 骨 •凝血•心血管及神经肌肉兴奋性 •第二信使及酶活性调节 •能量代谢 •体液酸碱平衡 二、钙磷代谢与骨代谢紊乱 1.低钙血症(hypocalcemia) 2.高钙血症(hypercalcaemia ) 3.骨质疏松症(osteoporosis，成人) ： 原发性：绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）； 老年性骨质疏松症(Ⅱ型）； 继发性：肾性骨病,甲旁亢,恶性肿瘤 骨质疏松常见骨折骨质疏松常见骨折 血钙 血钙 骨细胞矿化 新骨形成 二膦酸 盐类 (-) 氟化物 (+) 1,25-(OH)2 D3 (+) 钙剂 (+) 形成新的骨基质 骨转换过程及药物作用环节 o: 大量连续应用； *：小量间断应用 骨髓间质干细胞 成骨细胞 1,25-(OH)2 D3 (+) PTH (+)o 单核/巨噬细胞（血液） 破骨细胞 CT (-) 二膦酸盐类 (- ) CT (+)，骨骼负荷(+) CT (- ) 雌激素(-) PTH (+)* 氟化物(+) 1,25-(OH)2 D3 (+) 溶解吸收已矿化的骨基质 三、治疗骨质疏松药物分类 1、降钙素（Calcitonin, CT）； 2、二膦酸盐类(Bisphosphonates )： 依替膦酸二钠，帕米膦酸二钠，阿仑膦酸钠； 3、雌激素及雌激素受体调节药： 雌二醇（Estradiol），雷洛昔芬（Raloxefene）, 二、抑制骨吸收： 1、甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）； 2、维生素D及其活性代谢物： 1,25-(OH)2 D3（骨化三醇）， 阿法骨化醇； 3、氟制剂：氟化钠，单氟磷酸二钠； 4、钙剂：碳酸钙 一、促进骨形成： 【来源】 甲状旁腺激素 （parathyroid hormone, PTH） 甲状旁腺主细胞合成与分泌， 含有84个氨基酸的多肽激素。 一、甲状旁腺激素（PTH） 第二节 促进骨形成药物 一、甲状旁腺激素（PTH） 【作用】 保钙排磷，升高血钙 血Ca2+ PTH •激活骨释放钙磷 •增强肾重吸收钙 •抑制肾重吸收磷 •促进肠吸收钙磷血Ca 2+ (-) PTH 腺苷酸环化酶 R ATP cAMP （细胞浆） 钙泵（细胞膜） Ca2+ 生理效应 + DG (细胞外液) (细胞膜) (+) (+) 磷脂酶C GG PKC IP3PIP2 (线粒体) Ca2+ Ca2+ 【作用机制】 【临床应用】 1、甲状旁腺功能减退症（甲旁减症，hypoparathyroidism） 2、骨质疏松症(osteoporosis) ： 一、甲状旁腺激素（PTH） 低血钙症(hypocalcemia) ：<2.2mmol/L 心血管、N-M 应激性 手足抽搐 肠痉挛 喉支气管痉挛 癫痫 心律失常 血管通透性 【不良反应】 1. 注射局部疼痛,过敏反应, 2. 促进溶骨致骨质疏松，增加新骨折发生率。 3. 高血钙症降低神经肌肉兴奋性，乏力，肌肉酸 痛，食欲减退，恶心，呕吐，腹泻甚至心律失常 4. 尿路结石，软组织异常钙化。 一、甲状旁腺激素（PTH） 【不同PTH制剂特点】 1. 甲状旁腺激素, human Parathyroid Hormone, hPTH, （人工合成PTH制剂，Parathyrin, Teriparatide Acetate, hPTH1-34, 2.甲状旁腺浸膏（Parathyroid extract） 【作用】 二、维生素D3 及其活性代谢物 一、促进钙磷吸收： 靶细胞内维生素D受体(vitamin D receptor, VDR) ： •促进肠吸收钙磷 •促进肾吸收钙磷 •促进骨吸收和骨形成 二、调节免疫系统及细胞周期： •诱导单核细胞及部分肿瘤细胞分化； •抑制皮肤角化细胞与成纤维细胞增殖； •抑制免疫细胞增殖及细胞因子生成； •促进胰岛素释放 HO CH2 OH OH 24羟化酶 1,24,25-(OH)3 D3 OH OH HO CH2 OH 维生素D3及其活性代谢物 Ca2+,  P 25-(OH) D3 HO CH2 OH 肝 25-羟化酶 十 肾 一 1,25-(OH)2 D3 1-羟化酶 十 肾 PTH, Ca2+,  P 十 一 十 24,25-(OH)2 D3 OH OH HO CH2 1羟化酶 肾 十 7-脱氢胆固醇 维生素D3 HO CH2紫外线 皮肤 血循环 小肠 十 十 【体内过程】 维生素D3 及其活性代谢物 【临床应用】 1. 甲状旁腺功能减退症： 2. 佝偻病与骨软化症： 3. 肾性骨病： 4. 绝经后及老年性骨质疏松症： 5. 增生性皮肤病：牛皮癣、皮脂腺增 生症、角化症以及淋巴瘤、老年性 神经纤维瘤 1. 维生素D3 （Vitamin D3 ，胆骨化醇，胆钙化醇 ) 2. 维生素D2 （ Vitamin D2 ，骨化醇，钙化醇) 3. 1,25-二羟维生素D3 （1,25-Dihydroxycholecalciferol, 1,25- (OH)2 D3 ，骨化三醇, 钙三醇, 罗钙全）； 4. 1-羟化维生素D3 （1-Hydroxyvitamin D3 :阿法骨化醇, Alpha-D3 , 萌格旺） ; 5. 双氢速甾醇（ Dihydrotachysterol, DHT，AT10 ） 维生素D3 及其活性代谢物 【各种维生素D制剂及其商品名】 【不良反应】 1. 高钙血症： 2. 软组织异位钙化症： 3. 消化系统:食欲不振，恶心、呕吐，腹泻、胃 痛等。精神神经症状:头痛、失眠等。 各种维生素D制剂治疗甲状旁腺功能减退症的效力比较 1,25-(OH)2 D3 1-(OH) D3 AT10 维生素D2 或D3 每日剂量（g） 0.5~2.0 2.7(1.5~4.0) 100~1000 500~5000 疗效比率（倍数） 1500 1000 5 1 作用开始时间 数小时 10小时 2~3天 4~8周 血钙恢复至正常时间 3~6天 3~6天 1~2周 4~8周 最大作用时间 3~6天 3~6天 1~2周 14天~4月 停药后作用消失时间 3~6天 3~6天 7~10天 14天~4月 不良反应 高钙血症 高钙血症 高钙血症 高钙血症 高尿钙症 高尿钙症 高尿钙症 高尿钙症 维生素D3 及其活性代谢物 降钙素(CT) 甲状旁腺激素(PTH) 骨 肾 1,25-(OH)2 D3 25-(OH)D3 VD3 肠 高 低 血 钙 Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 甲状旁腺激素、降钙素和维生素D对血钙的调节 促进 抑制 氟化钠(Sodium Fluoride,NaF)，单氟磷酸钠(Sodium Monofluorophosphate） 【作用及应用】 •刺激成骨细胞碱性磷酸酶活性 骨基质 形成 ，羟磷灰石形成 骨骼及牙齿矿化 。 •氟离子取代磷灰石中的羟基结构更稳定 的氟磷灰石骨基质中胶原分子结合更牢固。 1．预防龋齿。 2．骨质疏松症的辅助治疗。 【体内过程】 经消化道迅速吸收。工业烟尘中氟化物亦可经呼吸道或皮肤吸收， 分布于全身各组织并蓄积于骨骼和牙齿，亦可存在于毛发与指甲中。 肾脏排泄，少量可经粪便，汗液，泪液或乳汁排出，可透过胎盘。 三、氟化物 【不良反应】 1. 急性毒性反应：低钙血症，高钾血症，呕吐，腹 泻、消化道出血，肢体及关节痛，震颤，抽搐，感 觉异常或应激，心律失常。 2. 慢性毒性反应：氟斑牙, 氟骨症 三、氟化物 氟骨症（长期烧煤所致氟中毒） 一、降钙素(Calcitonin, CT) 第三节 抑制骨吸收药物 甲状腺滤泡旁细胞（parafollicular cell, C细胞）分泌， 由32个氨基酸残基所组成的单链多肽激素。 【来源与化学】 1. 须经肌肉注射和皮下注射给药。 2. 起效迅速，维持时间短：人类CT血浆半衰期10~15分 钟，鲑鱼CT作用最强, 血浆半衰期70~90分钟。 3. 肾脏排泄：95%. 4. 喷鼻剂生物活性约为注射剂的一半。 【体内过程】 血Ca2+  CT •抑制骨释放钙磷 •抑制肾重吸收钙磷 •抑制肠吸收钙磷血Ca2+  (-) 一、降钙素(Calcitonin, CT) 【药理作用】 降低血钙 一、降钙素(Calcitonin, CT) 1. 局部刺激症状：皮下或肌肉注射可致局部炎症或疼痛； 2. 过敏反应：鲑鱼或其它动物来源CT可出现抗体； 3. 消化系统症状：恶心, 呕吐，腹痛，腹泻，食欲不振； 4. 低钙血症：给药过量或速度过快所致 【不良反应及用药注意】 1. 鲑鱼降钙素（Calcitonin- Salmon， Salcatonin, Calcimar, 密钙息，Miacalcin） 2. 依降钙素（Elcatonin，益钙宁) 3.人工合成人降钙素 Calcitonin-human 【不同降钙素制剂及商品名】 二、二膦酸盐类（Bisphosphonates） 【化学】 O P HO HO O PO OH OH 无机焦磷酸 O P HO NaO O PC OH ONa R1 R2 二膦酸盐类 二膦酸盐类 R1 R2 阿仑膦酸钠 Alendronate Sodium C3 H6 NH2 OH 羟乙膦酸二钠 Etidronate Disodium CH3 OH 帕米膦酸二钠 Pamidronate Disodium C2 H4 .NH2 OH 双氯膦酸二钠 Clodronate Disodium Cl Cl 利塞膦酸钠 Risedronate Sodium CH2 .C5 H4 N OH Tiludronate Disodium S.C6 H4 Cl H 二、二膦酸盐类（Bisphosphonates） 1、抑制骨吸收： 2、大剂量时抑制骨矿化与骨形成： 3、降低血钙： 【药理作用】 1、恶性肿瘤\甲旁亢所致高钙血症：高钙危象 2．变形性骨炎（Paget病）： 3、骨质疏松症： 4、软组织异位钙化症： 5、骨科疾病诊断用药： 【应用】 Paget病 二、二膦酸盐类（Bisphosphonates） 1、胃肠道反应： 2、过敏反应： 3、对钙及骨代谢的影响： 4、严重肾功能损害及心血管病患者慎用。 【不良反应】 口服吸收极少（1%~10%），生物利用度低（6%左右）， 体内几乎不被代谢。对骨组织高亲和力，50%分布并蓄积 于骨骼，在骨骼中消除缓慢，半衰期长达30~90天。以原 形经肾脏排出。 空腹口服或静脉给药。服药前后至少间隔1小时方可进食， 不能与钙剂或含多价阳离子的药物同时服用。 【体内过程】 【不同二膦酸盐类制剂及其商品名】 1、羟乙膦酸二钠 Etidronate Disodium ( EHDP, 洛迪) 2、帕米膦酸二钠 Pamidronate Disodium (阿可达, Aredia) 3、阿仑膦酸钠 Alendronate Sodium (福善美, fosamax) 4、双氯膦酸二钠 Disodium Clodronate (骨磷, Bonefos) 5、Disodiun Tiludronate (Skelid, 6、利塞膦酸钠 (Risedronate Sodium，Actonel） 二、二膦酸盐类（Bisphosphonates） 帕米膦酸二钠 (阿可达）利塞膦酸钠 三、雌激素及雌激素受体调节药 （一）雌激素类： 雌二醇(Estradiol): 卵巢成熟滤泡分泌的雌激素 乙烯雌酚(Diethlstilbestrol):人工合成的非甾体激素 【药理作用】 1. 促进成骨: 增加钙在骨中的沉着，增加骨密度。 (1) 降钙素分泌，骨对PTH反应，  1,25- (OH)2 D3水平，肠和肾对钙磷的吸收； (2)直接与成骨细胞和破骨细胞面的雌激素受 体结合，促进骨胶原形成，抑制骨吸收。 2. 女性性腺功能调节作用，抗雄激素作用。 3. 降低血中胆固醇。 三、雌激素及雌激素受体调节药 【体内过程】 口服易破坏，经肌肉注射和外用透皮 吸收给药。肝脏代谢灭活，肾脏排泄。 【不良反应及禁忌证】 1. 大剂量可致恶心、呕吐、乳房胀痛、子宫内膜 过度增生、动静脉血栓形成、胆汁淤积性黄疸。 2. 可增加子宫内膜癌和乳腺癌的发生风险。 3. 肝肾功能不全、妊娠期、乳腺或生殖系统肿瘤 患者禁用。 1. 绝经后骨质疏松症； 2. 前列腺癌。 【应用】 雷洛昔芬（Raloxefene） 三、雌激素及雌激素受体调节药 （二）雌激素受体调节药 【药理作用】 选择性激动骨骼、胆固醇代谢相关雌激素受体， 但对下丘脑、子宫和乳腺组织无激动作用。 【临床应用】 预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症。 【体内过程】 口服生物利用度2%，血浆蛋白结合率 95%，肝代谢，经肾排泄6%，主要 经粪便排泄。 三、雌激素及雌激素受体调节药 【不良反应及禁忌证】 1. 偶见流感综合症、潮热、出汗，肝转氨酶ALT、 AST轻度升高。 2. 不适用于男性老年性骨质疏松症。 3. 需长期服用，应同时补钙和维生素D。 4. 禁用于妊娠期、静脉血栓病史者、肝肾功能 不全、原因不明子宫出血或子宫内膜癌患者。 思考问题： 1、哪些因素可导致骨质疏松？日常生活中 应如何避免？ 2、常用的治疗骨质疏松药物分为哪几类？ 其作用和不良反应有哪些异同点？ 幻灯片编号 1 幻灯片编号 2 幻灯片编号 3 骨质疏松常见骨折 幻灯片编号 5 幻灯片编号 6 幻灯片编号 7 幻灯片编号 8 幻灯片编号 9 幻灯片编号 10 幻灯片编号 11 幻灯片编号 12 幻灯片编号 13 幻灯片编号 14 幻灯片编号 15 幻灯片编号 16 幻灯片编号 17 幻灯片编号 18 幻灯片编号 19 幻灯片编号 20 幻灯片编号 21 幻灯片编号 22 幻灯片编号 23 幻灯片编号 24 幻灯片编号 25 幻灯片编号 26 幻灯片编号 27 幻灯片编号 28 幻灯片编号 29 幻灯片编号 30 幻灯片编号 31 幻灯片编号 32