丹参的化学成分

中国医药工业杂志 Chln~o Journa1． Phs玎nac眦t|cals l989，曲(6) tj口毫- CLINICAL RESEARCH IN NEW DRUG DEVELOPMENT DU Min-Qioug ZHANG Jun-Wei PAN Xiaa-Xi~ ( ”g 。i s f 脚 口rmⅢ ql Indusgry) ABSTRACT The important role of clinical reSearch and phase its content andsome basic methods o{every phasein development of a new drug， e briefty introduced． Key W ords clinica l research，new drug developm ent 【1988年 6月 28日收稿】 丹 参 的 化 学 成 分 孔 德 云 (上海医药工业研究院) 擅要 综述了中药丹参化学成分的研究孵况，已分离到的比台物田丹参的主要成分为酚酸类 ga-"萜 类。 关键词 丹参 酚酸 二萜 丹参为唇形科 鼠尾草属植物(Salvia m以 tiorrhiza Btmge)的干燥根部。祖国医学 所 记载的丹参‘活血化癖 功效， 已为近年的临 床实践和药理试验所证实。从三十年代起人 们对丹参的化学成分即开始进行研究，研究 大致可分二个阶段，三十年代初至四十年代， 主要由日本学者 中尾万三和泷浦洁等对丹参 的脂溶性成分进行研究；六十年代末至今，丹 参成分的研究工作有了迅速发展， 目前 已阐 明结构的成分近 5o种，二萜类占了一半 以 上，大多为我国学者在七十年代 以后所发现。 但临床实践和药理研究表明，这些成分 尚不 能代表丹参的全部生物活性，因而有待于进 一 步研究。 丹参的化学成分水洛性部分主要为酚性 化合物，脂洛性部分主要为二萜类化合物。其 它有甾醇、糖和黄酮等。 一 、 酚性芳香酸 酚性芳香酸为其水溶性 部 位 的主 要 成 分，多含确苯丙烷(ce～c3)结构，以及该类酸 缩合形成的多酚芳酸。 自 1980年从中分得 D(+)一 一(3，4一二 羟基苯基)乳酸(1，称丹参素)后Ct]，又先后 分得该化合物 的两分子缩合物 (丹 参 酸 丙， 2) ：，l与一或二分子咖啡酸缩合形 成 的 迷 迭香酸(3)0 、丹酚酸A(4) 、丹酚酸C(5) ≈ 和 lithospermic acid(6) ，以及三分子 1和 一 分子咖啡酸缩合形成的丹参酸 乙(7) 。 据江文德等报告 ，化合物l对小鼠缺 氧、大鼠静脉注射垂体后叶素所致心电图变 化以及狗急性心肌梗塞等实验模型均有 明显 效果，且能显著缩小家兔的心肌梗塞范围。对 脉鼠离牵心脏，能明显增加冠脉血流量并抑 制太鼠血小板释放使血 乏嶂缩的物质，抑有 维普资讯 http://www.cqvip.com ·叠■ · 中国医药工业杂志 Chinese JownBl of hrm eIltica 1989， (6) 一一c ⋯ — 一 叫 ：>c 一。 一 一 一 一 ： “ cH C 咖 OO H 一 器l／o- H ⋯ 一 Y 一一c =cu ⋯。一◇ 一o“ 血小板合成和释放 TXA2等物质，且明显促 进大 鼠动脉环内前列环 素(PGIz)样 物质 的 产生 1对 ADP诱导的家兔 、大鼠血小板聚 集有明显 的抑制作用。将 1制成注射液经22 侧冠心病初步应用，l2例有效，8侧心电图改 善。用永从丹 参 中提 取 1，得 率为 0．20～ 0 ． 28缅，在配制注射液时需加入抗氧剂，其注 射液2ml含丹参素 ∞ mg口 。 化合物 2为 自色固体，在丹参中含量极 微，以制备性薄层层析获得。 化台物 4为黄色粉末，可由丹参醇提液 的热水洛解部分经干柱层析 、制备性薄层层 折丽获得，初步药理试验显示抗凝活性 化合物 5可由化合物 4点样在经 2％ 甲 酸浸泡的薄层板上，室温放置 48 h丽形成．故 推测其未必为丹参中原有的成分。 化台物 6为一对异构体，热水处理后可 _{奉变成 4。 化台物 7为 白色粉末，在空气中稳定，为 丹参中酚性酸的主要成分之一，具有纤涪作 用，增加纤维蛋白溶解的活力高于 1，也有增 加冠脉流量的作用。其耐缺氧效果并不明显。 Wagner等曾从紫草(Li~hospermum offid- n~is)中得到的混合酚性酸，经甲基化后分离 到 7的甲基化产物，但来获得游离的酚性酸。 丹参注射液的醋酸乙醋提取液，经硅胶 柱层析分离得到原儿茶醛 ( 4一二羟基苯 甲 醛)和异阿魏酸 (8一羟基一4一甲氧基肉桂酸)。 前者显示较强的扩冠作用，对心肌耗氧量无 明显影响，僵毒性较大。如将丹参注射液酸 化至 pH 2，用醋酸己酯萃取可得琥珀醮 游 离酸耐缺氧效果明显，但 中和后并不明显 。 二、二萜化台物 丹参脂涪性部分的主要化学成分为二萜 化合钧，其中大部分为丹参酮型曲二话醌类 化合物。 一． 置 蓍 ] 1 _ 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chin~e JoI1r丑a1 ot P rⅢaceDtica I9B9，∞(6) -棚 · 三十年代初，中尾万三等从丹参的乙醇 或 乙醚提取物中分得三种红色结晶，分别命 名为丹参酮 I(8)、Ⅱ和 Ⅲ 。1941年泷浦 洁证实丹参酮 Ⅱ是 Ⅱ (9)和 Ⅱ (1O)的混合 物，丹参酮Ⅲ为Ⅱ 、Ⅱ 和另一色素隐丹参酮 (11)的混合物 。1968年 Kakisaw~等通过 薄层层析等方法分得丹参酸甲酯(12)和羟基 丹参酮 IIA(13) 次年又应用制备性薄 层 层 析分得异丹参酮 I(14)、异丹参酮IIA(15)~a 异隐丹参酮(16) 。异丹参酮类 化 合物 为 对醒结构，它们在丹参 中的含量极微，在发现 它们存在于丹参 以前，就 已得到它们的台成 物 (为合成异构的丹参酮类过程中的中间产 物)。1970年 Hayashi等从丹参中分离得丹 参新酮(17)，次年 又 分 得 丹参 酚 (18) 1978年房其年等将丹参根粉用乙醚渗漉，渗 漉液经 5簿 碳酸钠液处理，从中性部位得到 8，9，10，l1，12和 13，并发现左旋二氢丹参酮 I(19)；从碱性部位得到三个微量成分，分别 命名为丹参新醌 甲(2o)、乙(21)和丙(22)。上 述成分 的体外抑菌试验表明：lO，11，12、13和 19对金黄色葡萄球菌及其耐药菌株具 强抑 菌作用。8，9，11和 13对人型结核杆菌(H37 RV)菌株有较强抑菌作用 。罗厚蔚等 发 现总丹参酮及其单体对人型结核杆菌均有不 同程度的抑菌作用，而 以2O作用最强。构效 关系的结果表明，菲醌类的丹参酮 I 8，邻醌 类的隐丹参酮 11、丹参酮7XA 9均有较 强 的 活性，因而二萜醌类成分对人型结核杆菌的 抑制作用 要求具有一定的脂洛性。若母核 上引入极性基团，如丹参酮 Ⅱn等则活性降 低。 1978年钱名望等报道从丹参脂 溶性 部 位得到第 16个二萜化合物——次甲丹参 醌 (23)。1980年冯宝树等报道从丹参 乙醚萃取 物中除分得 23外，还分得其异构体 1，2一二 氢丹参 醌(24)，它们的差异在 A环的双键位 置，前者具环外双键，而后 者 则 为 环 内 双 键 。1983年 Onitsuka等从丹参中分得一 具有很强抗血小板聚集活性的化合物，在其 IC5。即 6．6×10 M 时，作用为罂粟碱的3 倍，结构为2一异丙基一8一甲基菲一3，4-二酮(丹 参邻醌25)，为一新的二萜醌。同年Nakanishi 又从丹参的细胞培养液中，除分得隐丹参酮 外，还分得二萜酚化合物菲 洛醇(ferruginol， 26) 。1985年罗厚蔚等采用中性溶剂系统 进行硅胶柱层析，用苯一丙酮洗脱，从丹参中 分得一个新对醌化合物丹参新醒丁(27)．体 外试验显示抗结核菌活性：153。另从丹参中分 得五个新的邻醌化合物，分别命名为丹参二 醇 A(ss)、B(29)、C(30)、去 甲丹参酮(31)和 3 a一羟基丹参酮Ⅱ (32)2161c次年又分 得 一 内酯化合物，命名为丹参 内酯(33) ～ 笔者 等从丹参注射液 的沉淀部分分得二氢异丹参 酮 I(34)和丹参螺旋 缩 酮 内 酯(35)，”] 最 近罗厚蔚等又分离到 35的异构体，称为表丹 参螺旋缩酮内酯(36)，并经 2 D—NOE谱，确 定了该化合物的立体结构El6]~Kusumi等从 丹参中分得鼠尾酮(salvilenone，37)，其结构 为 异丙 基-2，2j5-三 甲基一8H一非 那 烯 并 [1，9-bc3呋喃一8一酮，该物先前 已由人 工 从 ~~xoquinone和其它罗列酮类化合物经 重排 而制得 。1987年王宁等报道从丹参 中分 得一具有抑制血小板聚集活性的化合物，结 构为 12-羟基一16一氧代一20一降一5(1O)，6，8， 11，13一枞五烯(鼠尾酮 I，38)： 。同年池 城 安正从丹参的乙醚部位分得一个新的对醌化 合物，命名为丹参新酮II(miltionone II． 39 。至此从丹参中已分得 32个二萜化合 物，除丹参酚 18，ferrugiol 26，丹参螺旋缩 酮内酯35，表丹参螺旋缩酮内酯 38，丹参内 酯 33 l2一羟基-16一氧代一2O一降一5(1O)，6，-8， l1，13一枞五烯 38和 鼠尾酮 37外，其余都为 二萜醌类化合物，其中具有邻醌结构的化合 蛔 16个，对醌结构的化合物 9个 在=萜醌类成分的结构测定方面，Wes— sely和王序首先确定丹参酮 I具有菲并呋喃 醌的结构。Wessely等指出丹参酮 I能形成 =氮萘和白色的二乙酰化物，说明其具有帮 维普资讯 http://www.cqvip.com 。 中国医药工业杂志 Chinese Jo．rn~l of Pharmaceut|ca~ l口89 曲(6) 丹参酮Ⅱ 9^R= =CH3 I％1=R3=Rl=H 丹参酸甲酯IZR=COOCH3 R1=R3=R‘=H o 丹参 酮Ⅱ BIOR =cH2oH R1=R3=R HR2=CH3 R2=CH 3 羟基丹参酮Ⅱ 13R=R2=CHa R1=OH R3=Rl=H 丹参二醇A28~=CH2OH R =R‘=H R2=OH 丹参二醇 c30R=CH3 =R3=H =R‘=0H 次甲厅参醒2啦 ，R2=cH2 I％1=R3=R‘=H 丹 参 二醇 B29R=CH3 R1 R‘=H R2=Ra；0H 击平丹参酮3lR1=R Ri=H R,R2=O 和 一羟基丹参酮Ⅱ目3=R= =cH3 R!=R|=H =OH O 。v ＼ 【 Q l o ⋯ o ／／＼ 异丹参酮 I l4 异丹参酮Ⅱ^IS 异隐丹参酮 lB 丹参新 酮 lT R oH 丹参酚lB 菲洛醇昝 O 。 人一／ ：『l ／＼ ／⋯0 l I㈠ ^ 4'2u二篮 舟蓥 醒24 ／＼ O 。 ／ ／ ／ o U√ I — oH R=；H o oH R o o 丹参薪醌甲2D R=CH(CH~)CH H 二氢丹参酮 I l9 丹参新醒乙2l R—cH(cH3)2 丹参新醌丙22 R=CH3 H ， 丹参郫醒2s 丹参新醌丁：7 丹参内醣33 鼠尾酮 I嚣 oH 二氢导丹参酮 【3‘ 丹参霉旋绾酮内脂35 表丹参螺 匏缩酮内醣轴 鼠尾酮3T 丹参新嗣 Ⅱ拍 o ／＼ 。 ； 丫 ／ 八： ＼ ／ o o _ ． 。 <／V v ＼ 八_> o 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals A989。卸(6) 醌结构。经铬酸氧化可产生黄色 的酸 酐 c 。 H o3，脱羧后生成 1一甲基萘，合成证明此酸 酐为 5 甲基 1，2萘二酸酐。泷浦洁采用 锌 粉蒸馏，分得 l一甲基菲，认为丹参酮 I似具 有 甲基菲配结核。留下的未确定部分为连于 醌环的 CaH O，因丹参酮 I有两个碳甲基，故 此部分应含一个碳甲基和一 不 活 泼 的氧 原 子，又因该部分结构没有乙烯双键 的不饱和 性，故认为此碎片是呋喃环。丹参酮 I在碱 性 溶液中经空气氧化后，得一易变成酸酐的 ：元酸，脱羧后生成油状物，后者用高锰酸盐 在丙酮中进一步降解．得 1甲基萘一6羧酸， 故此二元酸的结构为4O 白色丹参酮 I还原 后形成二甲醚，再经控 制臭氧分解，即可决定 甲基在呋喃环上的位置，所得黄色产物为邻 羟基酮 ，由此断定丹参酮 I的结构为8[21J OCH 3 CH 4O i CFI3 41 丹参酮 I的结构最后经合成法证实122]0 o v + 一 ⋯ U 丹参酮型二萜醌均具邻醌结构，化台物 结晶颜色一般为深红色。异丹参酮类化台物 具对醌结构 结晶一般呈黄色或浅红色，该 类成分在植物体内含量较低，难 以分得。异 丹参酮 B环的二个芳 香 质 子 (碳一5和碳一6 位)，核磁共振氢谱 8值 向低场位移，在8 O～ 8。3 ppm 处出现两个双峰，而丹参酮B环的 二个芳香质子的两个双峰，分别在 7。2～7。6 和 8．12左右。 丹参酮型二萜醌成分可通过化学反应和 光化反应相互转变，如丹参酮Ⅱ 以钯接触氢 化，可得隐丹参酮，丹参酮Ⅱ 在空气中经 紫 外光作用可产生羟基丹参酮Ⅱ 和另二 个 新 化合物 。丹参新醌甲在浓硫酸一乙醇(1：1) 的作用下，可生成二氢丹参酮 I，再脱氢即得 丹参 酮 I。 丹参酮Ⅱ 为丹参的主要脂 溶 性 成 分， 能提高小鼠耐缺氧 的能力，具抗菌、抗病毒等 活性。上海药物所将其给动物连续给药一个 月，结果未见疗效。考虑到动物 口服固体药 物吸收不好，积蓄剂量不足，将丹参酮Ⅱ 用 浓硫 酸 磺 化 得 水 溶 性 的 丹 参 酮 Ⅱ 磺 酸 钠 。此化合物在耐缺氧试验中有效，初步 研究表明其尚有扩冠作用。1977年开始用于 治疗冠心病心绞痛，198]年临床双盲试验确 证其有效。药理研究表明：丹参酮Ⅱ 磺骏钠 有抗心肌缺血缺氧的作用，能改善缺血 !起 的心肌乳酸代谢和血小板功能，抑制血小板 聚集和血栓形成，改善侧支循环，缩小心肌梗 塞范围。Patmore等的心肌 电生 理 研 究 显 示，其具有心肌钙通道阻滞剂的特点，但该药 缺点为排泄过快，作用时同短暂 ：。孙存 济 等为探索丹参酮Ⅱ 的构效关系，将丹 参 酮 Ⅱ 等分子中的醌结构改变为甲氧基、乙酰氧 基或邻二胺衍生物。初步药理结果表明，改 变丹参酮类似物的醌式结构后，其耐缺氧的 作用减 弱，因而 推 测 邻 醌 结 构 与 活性 有 关 。 对于丹参酮Ⅱ 的全合!成 有 几种 方 法， Baillie等 的路线以 7一甲氧基 1一四氢萘酮 为 原料，共十二步反应；Kakisawa等以 3一(2，4， 5三 甲氧基苯甲酰)丙酸为原料，共十五步反 应。但原料均不易得到，反应步骤较长，且有 些反应收率较低。其后 Inouye等以 2一乙酰 儿茶酯为原料，经对醌中间体即 3一甲氧基苯 并呋喃一4，7一醌与 6，6-=甲基一卜乙 烯 基 环 己烯进行 Diels—Alder加成，再经芳构化，呋 喃环转位得邻醌结构，进一步成 氢 共经十 五步反应得到丹参酮Ⅱ o^ 最近沈 家 祥 等 报 道了一种全合成的新方法，反应步骤较前报 l- 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Ph蛐 a删 tlc如 l989．2o(6) 道的简短。他们以哌啶与丙醛先合成 3一甲基 苯并呋喃一4，5一醌，然后将其与 6，6一二甲基 乙烯基环己烯进行Diels—Alder加成，再经脱 氢芳构化得丹参酮Ⅱ 。。。 各种丹参酮型二萜醌在植物体内的生物 台成可能起始予卡诺醇(42)，它在空气中经 一 系列氧化还原形成丹参酮型二萜醌所共有 的芳香B环，然后其异丙基侧链经氧化 、脱水 等反应形成丹参酮或异丹参酮。丹参中的两 CHacH c 。+n ／-- 广 K一2COs Hsccn；=cn o 个内酯化合物，在植物体内可能分别由丹参 酮 I和二氢丹参酮 I衍化而来 。 0H 1 1 0 。 ＼ ／． ／C H 二 , > r 。 l i I' Ⅱ H 2C— CH MgCl C ／＼ V I 刘柏年等对丹参二萜醌 的质 谱 研 究 表 明!无羟基取代 的丹参醌类化合物，分子离子 都相当稳定，它们均有醌类及呋哺类化台物 连续脱 CO及脱(co+H)的特征峰。 当丹 参 醌的A环或D环为脂环时，恬泼的删链可通 过苄基开裂或 a开裂 的方式脱离，谱中可观 察到几乎全部官能团的消除，当A环或D环 引入羟基后，分子受电子轰击而裂解的机会 增加，谱 的高质量 区出现较多的碎片蜂。饶 有兴趣的是措羟基的二萜醌类化合物在裂解 过程 中有一种不常觅的 (M o)碎 片 离 子 产 生，这一现象在质谱中颇为罕见，实验证明， 氧原子的消除是醌基与邻近羟基问的相互作 用所引起 。 黄为钧等发现 A环为芳环的丹参 酮I(8) o Ⅱ N＆H ， CH 3I o 0 人 一 ／ I Iv川 一 ／＼／、 i l — 9 ＼ ／＼ ／＼ 和二氢丹参酮 I(19)，其熔点高于A环为脂 环的丹参酮Ⅱ (9)和隐丹参酮(i1)，而熔化 热与熔化熵剐相反，这主要与结构中的共轭 体系有关 ： 三 、其 它化台物 丹参中除主要含酚酸类 和 二萜 化 合 物 外，还陆续发现其它各种成分。 从丹参生药的醇提部分还分得 黄 芩 甙、 JB 谷甾醇、熊果酸和胡萝 甙 。从丹参生 药的醋酸乙酯抽提物 中分离 得 到 5，3'-二 羟 基一7， 一二甲氧基黄烷酮 。此外丹参中还 含有维生素E和鞣质等。 致姑 本文 季刘星堵、李惠庭和罗思齐三位老师审阅． ∞∞v ／＼ 八二二丫。 维普资讯 http://www.cqvip.com 中圃医药工业杂志 Chinese Journal of Pharm唧 Uticals 1989·抽(6) 参 考 文 献 f1]张德成等 1I 每单一医学院学报 1980，7：384 [2]陈畦 雄等 ：药 学通报 1981，16：24 [3：艾春波等：中国化学会第三届无然有机化学学术会议 论 文 1[编(一 )，1g87，蛔台 [4]池城安正等： 日本药学会 第 107年 会 讲 演要 旨集， 1987，869 r 5] “ LN c七 al：Planta M cdica l9秘 ．36 ：227 [6]江文德 等：上毒第 一医学院学报 1982 J 9：19 7：扬春聩等：弱’车通报 1981，18：8蝣 [8 中尾万三等：药学杂志 1984’s4：84i [9] 浅浦 洁：词 上 19tl，81：475 (10] Kakisawa H et al： Tctrahcdron L t 1968 3281：1969．30 L rlI— Hayashi T： T Chem Soc Com mun l9 ．541 Ll0]房其年等：化学学报 1976，84,197 [13：冯宝树等：药学学报 1980，18：489 [ 4 Nakanishi T ct al：Phytochemistry 1983，22 721 正15]罗厚蔚等：药学学报 1985，20：542 搬 [16] Luo HW vt al：Phytochc~aistry 1985． 24：815； 1988，27：290 rI7] Eidem ：Chem Pharm Bull 1936，34：8166 E／s]孔德云等：药学学报 1984，19：755；1985，20： [上9] Ktmami T et al： Phytochemistry 1985 24： 2儿8 20]王 宁等：华东地区第七冀天然药化学术舍议 文 集， 1987，无锡 [21]自东鲁：国外医学参考资料药学分册 1975，835 [22]Inouy~Y vt al：Ball Chem Soc J p&n 1969， 42：3318 [23j Kusumi T et al：J Chem Soc Perkin Tram I l976．1716 ￡2壬]钱名望等：化学学报 1978，撕 ：199 [25]陈维 ：喇等：药学学 报 1979，14：277 ：26]孙存济等：同上 1985：20：89 [2 忱索祥等：同上 1988， ：545 [-08：刘柏年等：化学学报 1982 J40：1029 [曲]黄为钧等：中国剪科大学学报 1988，19：90 [∞]陈建志等 台湾药学杂志 1986，38 226 (编者按：原稿附文献 6l篇，现经臣缩。有兴趣者请与 作者联系) CHEM ICAL C0NSTITUENTS 0F S L jA MjLTloRRHIzA t AN．S 、 K ONG De．Yun (Shangh Institute P^ 4r排4‘州fi Industry) ABSTRACT The chemical constituents of Salavia miltiorrhiza Bunge(Dan—shen) are reviewed，Dan—shen mainly contains phenolic acids and diterpcnoids． Key Words Salvia miltiorrhiza，pbenolic acid，dlterpenoids [1988年 l1月 衄 日收稿] 特非那定(叔哌丁醇) Tcrfenadine [化学名] 。一：4一般丁基苯基 4一(羟基二苯基 甲基)一 J一哌啶丁醇。 [结构式] C6n5 n o～I -4 、 — - — - ~--CH2--CH~CH — C6H 5 OH — bH一0 一C(CHa [作用特点] 车品系一新型抗组胺药。具有特异 的 外 周 Hi受体拮抗作用 。实验证明 动物腹腔内碧药时，仅外 j{j Hi受体能为药物斫占据，而脑组织中舍药量谊微，提示 本品不身遥过血脑屏障，日比基本上无中枢砷经系统 的副 作用，本品与蛆胺 Hi受体的结台和离解缓馒 ，因而作用 ：E 较持 l^ 本品口服有效 人体单 1伏口服 o0nag，对组胺所 致风团 的抨{6l童接近 10o％。其作用至少可持续 12小对。本品能 往奸 地为 胃肠所 暇嘘 在 肝 最筮 生1彻底 的 生物 转 化。其分 布 半衰期为 3，4 h，消除半衰期为 20 25 h，oo％追粪便排泄， 40名经幕掖排泄。均以代海产物 的形式排出 本品毒性较小。急性毒性试验，太 白鼠犯小白鼠 的 口 服L 。均‘大予 5009mg／kg。亚急性夏馒性毒性研宄示 见 组}蝙 理学改壹。无抗胆硷能怍用，无抗 5_羟色眩 ．d芷 启 肾上腺素能的作用。束见致突变 致癌及致暗作用。无 望 殖毒性。定量瞄电图铡定结果表明，本品口服剂量高选 200 mg也不；淹牡 何中枢神经系统反应。成人单冀 口服 剂 量 维普资讯 http://www.cqvip.com