22章 钙通道阻滞药药

nullnull*22章 钙通道阻滞药 calcium channel blocker青大医学院药理教研室 张 芳null*心脏工作肌收缩 窦房结、房室结 （起搏、传导） 动静脉（冠状、肺、外周）收缩 平滑肌收缩 肥大细胞组胺释放 腺体分泌释溶酶体酶 血小板聚集、收缩、胞排 神经细胞递质释放 Ca2+ Ca2+ 参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。calcium channel blocker 阻滞钙离子经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低细胞内钙离子浓度的药物 , 又称钙拮抗药（ calcium antagonist) 。*calcium channel blocker 阻滞钙离子经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低细胞内钙离子浓度的药物 , 又称钙拮抗药（ calcium antagonist) 。null* 1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变化和振幅，其作用与脱钙的情况相同（兴奋-收缩脱偶联） ，认为其机制是阻滞或减少Ca2+向细胞的内流，并首次提出钙拮抗药名称。null*calcium channel 是细胞膜中蛋白质小孔。 Type 受体门控（receptor operated channel,ROC) 高电压激活Ca2+ 通道： L，N, P，Q及R型 电压依赖 (potential dependent channel,PDC) 低电压激活Ca2+ 通道: T型null*Structure*Structure L型钙通道的分子结构是由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成,α1亚基是主要的功能单位 。 α1有4个同源区，每区含6个跨膜片段，分别称为S1、S2、S3、S4、S5、S6 。calcium channelnull*null*null* 硝苯地平的结合位点在Ⅲ区和Ⅳ区S6及其外侧， 延长失活后恢复时间。 维拉帕米的结合位点在Ⅳ区S6及其邻近的胞内 侧片段上。当通道开放或激活时，阻断作用明显。 即具有频率依赖性。null*1. 钙通道有三种状态： 开放态（O）、失活态(I)、 静息态(R) 2. 钙通道阻滞药与开放态结合，使通道向 失活态转化 3. 与失活态、静息态结合，阻滞通道向开 放态转化null* 电压依赖性钙通道的三种功能状态Classfication*Classfication(一）选择性钙拮抗剂 1. 苯烷胺类: 维拉帕米 2. 二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、尼群 地平、氨氯地平 3.地尔硫卓类：地尔硫卓 (二） 非选择性钙拮抗剂 1. 二苯哌嗪类 ：氟桂嗪、桂利嗪 2. 普尼拉明类：普尼拉明 3. 其它：哌克昔林 null*按药物发展过程及特点分类： 一代：维拉帕米、地尔硫卓 、硝本地平 生物利用度低，t1/2 4h, 属短效。 二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等 t1/2 较长，1次/d，选择性作用于血管。 三代： 氨氯地平、普尼地平等 生物利用度高（60%）， t1/2 长，高度选择性 作用于血管。null*（一） 对平滑肌的作用 1. 扩张血管平滑肌 Ca2+内流↓→舒张血管平滑肌 特点：扩小Ａ＞Ｖ→外周阻力↓→后负荷↓ 对痉挛收缩血管作用强 舒张缺血区冠状血管 扩脑血管 → 增加脑血流量二氢吡啶类对 血管选择性高Pharmacological effectsnull*2. 松弛其他平滑肌: 支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。Pharmacological effectsnull*（二）.  对心脏的作用 1.负性肌力作用（negative inotropic action) 阻滞L型钙通道 → Ca2+内流↓→ 心肌细胞Ca2+↓ → 心肌收缩力↓ →耗氧量↓ 。（整体与离体区别？） 扩血管→交感↑→收缩力↑抵消（硝苯地平） 维拉帕米（4）＞ 地尔硫卓（2）＞硝苯地平（1）Pharmacological effectsnull* 2.负性频率和负性传导(negative inotropic action) Ca2+内流↓ → 窦房结和房室结除极速率降低→自律性↓, 心率↓, 传导↓ 此为治疗室上 性心动过速 理论基础维拉帕米和地尔硫卓强，硝苯地平弱Pharmacological effectsnull*3. 保护缺血心肌、逆转心肌肥厚 负性肌力、频率：→心肌耗O2↓ 血管扩张→后负荷↓→耗O2↓ 减少细胞内钙量（细胞内Ca2+ 积蓄→钙 超负荷→引起细胞坏死）→ 避免细胞坏死Pharmacological effectsnull* 三种钙拮抗药对心血管作用的比较 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 冠脉张力 - - - - - - - 冠脉流量 + + + + + + + 扩外周血管 + + + + + 心率 0，+ + - - 心收缩力 0，+ 0，- 0，- 房室结传导 0 - - 房室结ERP 0 - - + 增加 - 减少 0 无影响 null*(三)抗动脉粥样硬化作用 ①↓钙超载所致动脉壁损伤； ② nif使胞内cAMP↑→溶酶体酶和胆固醇水解活性↑→↑A壁脂蛋白代谢→细胞内胆固醇↓； ③↓A基质蛋白合成， ↓脂质在血管壁沉积； ④ 调血脂作用； ⑤ ↓平滑肌细胞移行和增殖。(四) 改善组织血流的作用*(四) 改善组织血流的作用1. 抑制血小板聚集 2. 增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度 Pharmacokinetics*Pharmacokinetics口服均可吸收，首关消除明显。 肝脏代谢。 Clinical uses*Clinical uses （一）心绞痛(angina pectoris) 变异型 稳定型（劳累型） 不稳定型 有良好效果，为首选，常用硝苯地平。硝苯地平、维拉 帕米、地尔硫卓。维拉帕米、地尔硫卓疗效较好， 硝苯地平与β受体 阻断药合用。null* （二）心律失常(arrhythmias) 地尔硫卓和维拉帕米用于室上性心律失常。阵发性室上性心动过速首选硝苯地平反射性使心率加快，不用于心律失常。Clinical usesnull*（三）高血压(hypertension) 二氢吡啶类如：硝苯地平、尼群地平等扩血管作用强，治疗各型高血压。 维拉帕米、地尔硫卓：可用于轻、中度高血压。 尤其适用于高血压合并冠心病、心肌缺血、外周血管病、哮喘及慢性阻塞性肺病患者。Clinical usesnull*（四）肥厚性心肌病 　　　维拉帕米和氨氯地平除抗钙外，还可减少内源性生长因子的释放，改善舒张功能，预防或改善器官损伤，逆转左室肥厚，明显减轻左室重量。Clinical usesnull*（五）脑血管病(cerebrovascular disease) 尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管， 血流量↑，可治疗短暂性脑缺血发作、脑 血栓、脑栓塞等。Clinical usesnull*(六) 外周血管痉挛性疾病 间歇性跛行、雷诺病等。 (七)其他 支气管哮喘、偏头痛、肺动脉高压、青光眼、子痫、充血性心衰等也有效。Clinical usesnullnull* Side effects 1.过度扩张血管： 颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等; 体位性低血压； 硝苯地平：扩血管→反射性心率↑→诱发心绞痛 2.心脏抑制： 维拉帕米: 房室传导阻滞, 心动过缓, 负性肌力加重心衰 【禁忌证】ver及dil忌用于严重心衰、病窦综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、窦性心动过缓。低血压者忌用硝苯地平。null* 1. 扩血管作用强 扩冠，解除冠脉痉挛；扩张小Ａ，BP↓。高血压、心绞痛 肺动脉高压 2. 对心脏的抑制作用弱 由于BP↓ → 反射性心率↑、房室传导↑ 不用于抗心律失常。硝苯地平（nifedipine）null* 氨氯地平（amlodipine）（长效） 1. 起效慢，口服吸收好，生物利用度高 2. 不引起反射性交感神经活性升高。 3. 治疗高血压、慢性心衰。null* 尼莫地平（nimodipine） 1. 亲脂性大，易透过BBB，扩脑血管作强。 2. 主要用于脑血管疾病,如缺血性脑血管疾 病、脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等。 3.长期使用对大脑的记忆功能有保护和促 进作用。 null* 同类药有： 尼群地平、尼索地平、尼卡地平、依拉地平、马尼地平等 *  维拉帕米 (verapamil)（苯烷胺类） 1. 抑制心脏   负性肌力、负性传导和负性频率作 用是拮抗药中最明显的。 2. 扩张外周血管、冠状动脉 3. 室上性心律失常、 心绞痛、高血压、肥 厚性心肌病。阵发性室上性心动过速首 选。null* 地尔硫卓 (diltiazem) 心脏作用类似维拉帕米，血管作用类似硝苯地平。 用于室上性心律失常、 心绞痛、高血压、肥厚性心肌病。null* 氟桂嗪（flunarizine） 1. 对脑血管有选择性舒张作用，防止缺血后 神经细胞Ca2+ 的积储→保护脑细胞 2. 促进RBC的变形能力、改善微循环   3. 增加智力、改善记忆 4. 用于治疗脑血管功能障碍、脑供血障碍、偏头痛、脑血管性痴呆。null* 思考题？ 钙通道阻滞药的药理作用和临床应用。 常用钙通道阻滞药的特点。null*