转移性乳腺癌内科治疗进展
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浸润性乳腺癌是一种异质性非常大的疾病,根据现有形
态学分类还不足以阐明它的肿瘤学特性和预测治疗的疗效。
近年来,乳腺癌的分子分型受到了越来越多的关注,基因检测
技术精确地分辨了乳腺癌的各种亚型,使治疗手段的选择更
为合理。2000 年 Perou 等在 Nature 杂志上报道利用基因芯片
技术(cDNA microarray)将乳腺癌可分为乳腺导管腔上皮细胞
Luminal 型(ER 阳性),如 Luminal A、Luminal B;HER-2 过表达
型和基底细胞样型(约 85% 是三阴性乳腺癌)...
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浸润性乳腺癌是一种异质性非常大的疾病,根据现有形
态学分类还不足以阐明它的肿瘤学特性和预测治疗的疗效。
近年来,乳腺癌的分子分型受到了越来越多的关注,基因检测
技术精确地分辨了乳腺癌的各种亚型,使治疗手段的选择更
为合理。2000 年 Perou 等在 Nature 杂志上报道利用基因芯片
技术(cDNA microarray)将乳腺癌可分为乳腺导管腔上皮细胞
Luminal 型(ER 阳性),如 Luminal A、Luminal B;HER-2 过表达
型和基底细胞样型(约 85% 是三阴性乳腺癌)等。不同分子
分型的乳腺癌的生物学特性和预后都不尽相同,其中三阴性
乳腺癌预后最差,HER-2 过表达型其次,Luminal 型预后较好。
因此,根据浸润性乳腺癌的分子生物学分型和现有的成熟的
治疗手段,这里就激素受体阳性、HER-2 阳性和三阴性三
种主要亚型来介绍其内科治疗的现状和进展。
一、 激素受体阳性乳腺癌
激素受体阳性乳腺癌与阴性的乳腺癌有不同的临床病
理特征,表现为更为缓慢的疾病发展过程和更好的预后,大约
75% 的乳腺癌为 ER 或 PR 阳性。ER 阳性患者对阻碍 ER 信
号传导通路的治疗手段敏感。针对 ER 阳性患者的内分泌治
疗始于一个多世纪前的双侧卵巢切除术,目前内分泌治疗已
经成为激素受体阳性的转移性乳腺癌最主要的治疗手段。
绝经后患者的内分泌治疗包括:抗雌激素药物(他莫昔
芬)、选择性非甾体芳香化酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑)、甾体
类芳香化酶灭活剂(依西美坦)、单纯的抗雌激素药物(氟维司
群)、孕酮类(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)、大剂量雌激素(乙
炔基雌二醇)。目前最常用的药物为他莫昔芬和芳香化酶抑
制剂(AI)。绝经前的激素受体阳性的患者与绝经后患者的治
疗药物和顺序选择相似。但是,由于 AI 和氟维司群仅适用于
绝经后状态,因此选用这些药物前需行卵巢切除术或放疗或
药物去势。
他莫昔芬是激素敏感的转移性乳腺癌的一线内分泌治疗
药物。它对绝经前和绝经后的患者均有效,并作为多项新药
临床试验的标准对照治疗药物。一项在 1021 例 ER 和(或)
PR 阳性的患者中进行的阿那曲唑与他莫昔芬的一线治疗的
分析比较显示,阿那曲唑较他莫昔芬显著延长了疾病进展时
间 (TTP 10.7 个月 vs 6.4 个月,P=0.022)。另外,一项 EORTC
临床试验评估了依西美坦和他莫昔芬一线治疗的疗效,依西
美坦有明显提高的 ORR、PFS,有效率分别为 46%、31%,PFS
分别为 9.9 个月、5.8 个月,结果均具有统计学差异。最后,一
项多中心的随机临床试验比较了来曲唑和他莫昔芬的疗效,
来曲唑较他莫昔芬显著提高了 TTP (9.4 个月 vs 6.0 个月,
P<0.0001)、TTF(9 个月 vs 5.7 个月,P<0.0001)和有效率 (ORR
32% vs 21%;P=0.0002)。这些试验中许多患者疾病进展后接
受了交叉的药物治疗,分析表明他莫昔芬和 AI 在二线治疗中
也同样有效,也有证据表明甾体类 AI 和非甾体类 AI 无完全
交叉耐药。
氟维司群是一个单纯的抗雌激素药物,没有他莫昔芬的
拟雌激素作用。既往他莫昔芬治疗进展的患者,氟维司群至
少与阿那曲唑一样有效。对这些研究进行的二次分析显示氟
维司群的缓解持续时间更长。一项Ⅱ期研究显示使用芳香化
酶抑制剂后发生疾病进展的绝经后晚期乳腺癌患者使用氟维
司群的部分缓解率为 14.3%,另有 20.8% 的患者达到至少 6
个月的疾病稳定。此外,在一项先前非甾体芳香化酶抑制治
疗中疾病进展的激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者的Ⅲ期
试验中观察到依西美坦和氟维司群的临床获益率相当。
由于内分泌作用通路和一些细胞信号传导通路存在交互
作用,因此内分泌治疗联合多种信号传导途径抑制剂的探索正
广泛进行,这些研究旨在阻止或者延迟耐药性的产生。如:内
分泌治疗联合 EGFR 抑制剂(如 Gefitinib)、联合 HER-2 抑制剂
(如 Herceptin 和 Lapatinib)、联合 mTOR 抑制剂(如 Everolimus 和
Temsirolimus)和联合 ras 调控剂(如 Tipifarnib)等。
需要指出的是,近来陆续有文章表明原发灶和转移灶的
ER 状态可能存在不一致性,并可能导致治疗策略的改变。有
报道显示原发灶和转移灶 ER、HER-2 不一致性为 16%。因此,
若有条件进行转移灶活检应争取活检以指导进一步的治疗。
另外,转移性乳腺癌通常被认为是不可治愈的疾病,治疗
的目的在于缓解疾病症状、延长复发时间、延长生存期和提高
生活质量。除了发生“内脏危象”,NCCN 治疗指南推荐内分
泌治疗应用于激素敏感患者的一线治疗。而伴有“内脏危象”
或对内分泌治疗耐药的转移性乳腺癌患者应接受化疗。对于
手术后复发间歇时间较长(至少 2 年以上)的乳腺癌患者,即
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复旦大学附属肿瘤医院 胡夕春 王碧芸
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乳 腺 肿 瘤
使原发灶激素受体阴性,也可以考虑试用内分泌治疗。
二、 HER-2 阳性乳腺癌
人表皮生长因子受体 -2(HER-2) 是近年来发现的乳腺癌
最重要的分子标志之一。HER-2 的高表达常表示肿瘤生长快、
易转移和化疗抵抗的特点。HER-2 阳性的乳腺癌患者通常较
阴性者疾病进展快、生存时间短。
NCCN 指南推荐的化疗包括单药序贯化疗或联合化疗。
一线单药包括:蒽环类——多柔比星、表柔比星、聚乙二醇化
脂质体多柔比星;紫杉类——紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合
紫杉醇;抗代谢药——卡培他滨和吉西他滨;以及非紫杉类微
管形成抑制剂——长春瑞滨。一线联合化疗
包括:环磷
酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶(FAC/CAF);氟尿嘧啶、表柔比星、
环磷酰胺(FEC);多柔比星、环磷酰胺(AC);表柔比星、环磷酰
胺(EC);多柔比星联合多西他赛或紫杉醇(AT);环磷酰胺、甲
氨蝶呤、氟尿嘧啶(CMF);多西他赛联合卡培他滨;吉西他滨
联合紫杉醇。其他有效的单药还包括环磷酰胺、顺铂、口服依
托泊苷、长春碱、米托蒽醌、伊沙匹隆和氟尿嘧啶持续静脉给
药方案。
与单药化疗相比,联合化疗通常有更好的客观缓解率和
疾病进展时间,然而联合化疗的毒性较大且生存获益很小,至
今仍未有资料显示联合化疗优于单药序贯治疗。
另外,标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进
展换药,但由于缺乏总生存期方面的差异,应该采用长期化
疗还是短期化疗后停药或维持治疗需权衡对患者生活质量
的影响。
HER-2 阳 性 是 指 免 疫 组 化 检 测 为 3+ 或 FISH 证 实 为
HER-2 基因有扩增的患者,两者之一即可,目前无证据表明一
定要两者同时阳性。针对人表皮生长因子受体 2(HER-2)阳
性患者的首个抗 HER-2 靶向药物——曲妥珠单抗(赫赛汀)
的应用已经得到翔实的循证医学证据支持,逐渐确立了其重
要的基础地位。
在常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不但可以提高客观
有效率和中位 PFS,而且可延长患者的总生存期。曲妥珠单抗
(H)联合化疗已成为 HER-2 阳性晚期乳腺癌的一线治疗标准:
H0648g(H+ 紫杉醇)、M77001(H+ 多西他赛)、CHAT(H+ 多西
他赛 + 卡培他滨)研究相继证实,在目前标准化疗方案中加入
H 能延长疾病进展时间(TTP),提高总有效率(ORR),并改善患
者的生存。此外,在激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中,曲妥
珠单抗联合内分泌治疗也显示出较好的疗效:TAnDEM 研究证
实,与芳香化酶抑制剂(AI)单药相比,H+AI 的 ORR 和临床获
益率(CBR)更佳,若排除从 AI 组转到 H+AI 组治疗者,则 H+AI
组的总生存期(OS)也得到了显著延长(28.5 个月 vs17.2 个月,
P=0.048)。因此,目前推荐对 HER-2 和激素受体同时阳性的
转移性乳腺癌,首选化疗联合曲妥珠单抗,内分泌治疗联合抗
HER-2 治疗仅适用于那些不适合化疗的患者。
在含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的 HER-2 阳
性转移乳腺癌患者中,后续治疗应继续阻滞 HER-2 通路。
GBG-26 研究的结果给予了提示:对于 HER-2 阳性晚期乳腺
癌患者,在 H 治疗失败后,与卡培他滨单药相比,联合使用
H+ 卡培他滨可提高 ORR,延长 TTP。因此,对于接受过曲妥
珠单抗治疗者,仍可考虑保留 H,而更换其他化疗药物,可进
一步获益。卡培他滨联合拉帕替尼也是含曲妥珠单抗方案治
疗后疾病进展 HER-2 阳性患者的治疗选择之一。一项关于
晚期或转移性乳腺癌的Ⅲ期研究,入组患者为曲妥珠单抗耐
药或曾使用过蒽环类和紫杉类药物,比较卡培他滨联合拉帕
替尼与单用卡培他滨的疗效,结果显示联合治疗组较单用卡
培他滨组的疾病进展时间增加(8.4 个月 vs 4.4 个月,HR 0.49,
95% CI 0.34~0.71,P<0.001)。另外,在一项关于已经过多重治
疗、且在先前接受曲妥珠单抗治疗中发生疾病进展的转移性
乳腺癌的随机Ⅲ期试验中,拉帕替尼联合曲妥珠单抗相对单
药拉帕替尼将 TTP 从 8.1 周延长到 12 周(P=0.008)。此外,
EGF104900 研究还提示,对于拉帕替尼治疗后出现疾病进展
者,接受 H 联合拉帕替尼仍有显著的 OS 获益。总之,根据现
有的证据不宜停用抗 HER-2 的药物。
三、 三阴性乳腺癌
三阴性乳腺癌(ER、PR、HER-2 均阴性)大约占全部乳
腺癌的 10%~15%,在绝经前非裔美籍妇女中此亚型可高达
39%。基底细胞样乳腺癌的 85% 为三阴性乳腺癌。典型的基
底细胞样乳腺癌低表达 ER、PR 和 HER-2,而高表达乳腺基底
或肌上皮细胞的标志,如 CK5、CK14、caveolin-1、CAIX、p63 和
EGFR (HER1)。三阴性乳腺癌对化疗较为敏感,但是它较其
他类型显示更高的复发和远处转移率,尤其是内脏及脑转移
率高,预后也最差。
三阴性乳腺癌对蒽环类和紫杉类药物为主的化疗方案敏
感。采用蒽环类联合化疗方案作为新辅助治疗,病理完全缓
解率可达 45%。有研究表明 DDP 通过破坏 DNA 交联作用,
可能对三阴性乳腺癌患者尤为有效,一些小规模的研究证明
了含 DDP 的化疗方案对三阴性乳腺癌较非三阴性者具有更
高的客观有效率。本中心开展了一项吉西他滨联合 DDP 方
案一线治疗晚期三阴性乳腺癌的单中心Ⅱ期临床研究,初步
数据提示该方案作为晚期三阴性乳腺癌的一线治疗方案的客
观有效率是 62%,且安全性好。
针对 TNBC 独特的分子病理学特征,一些潜在的药物
靶 点 治 疗 显 示 出 了 初 步 的 前 景。TNBC 常 伴 有 BRCA-1,2
(人类乳腺癌易感基因 -1,2)突变,由 BRCA 介导的通路在
TNBC 发病中发挥重要的作用。多聚二磷酸腺苷核糖聚合
酶 -1(PARP-1)是细胞增殖和 DNA 修复的关键酶,BRCA 基
因缺陷的 TNBC 细胞对 PARP-1 抑制剂敏感,一项针对晚期
TNBC 的随机开放对照的Ⅱ期临床试验结果显示,在吉西他
滨联合卡铂的基础上加用 PARP-1 抑制剂 BSI-201,其有效
率、中位无进展生存和总生存均有显著提高,进一步评估 BSI-
201 的Ⅲ期临床试验正在进行之中。另外,其他正在进行研
究 的 PARP-1 抑 制 剂 有 Olaparib (AZD2281;KU-0059436),
AG014699,AZD2281 等。
针对 VEGF 的抗血管生成药物贝伐单抗(Bevacizumab)
在包括乳腺癌的许多实体瘤中均显示活性。转移性乳腺癌一
线治疗的关键性Ⅲ期临床试验 E2100 显示在紫杉醇周疗的基
础上加用贝伐单抗较单药紫杉醇显著提高 PFS (11.8 个月 vs
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中国临床肿瘤学进展
5.9 个月,HR 为 0.60,P<0.001),亚组分析显示在三阴性的患者
中贝伐单抗也有较高的疗效 (HR 为 0.53,95% CI,0.40~0.70)。
另一项 AVADO Ⅲ期临床试验显示在单药多西他赛的基础上
加用贝伐单抗能显著提高有效率和 PFS,亚组分析同样发现
三阴性乳腺癌组中加用贝伐单抗的优势是显著的。
TNBC 中 60% 的 患 者 伴 有 表 皮 生 长 因 子 受 体 EGFR/
HER-1 受体的表达,一些临床试验开始了针对这一通路的靶
向药物研究。多项Ⅱ期试验报道了西妥昔单抗单药或联合化
疗的研究结果,发现单药西妥昔单抗有效率低,但其联合化疗
药物(如卡铂、伊立替康等)显示了一定的疗效。也有厄洛替
尼联合化疗的Ⅱ期研究(如吉西他滨),总体来说,尽管 EGFR
在三阴性乳腺癌临床前研究中令人振奋的结果,但是抗 EGFR
治疗并没有取得预期的临床效益。
其他药物针对 c-kit、src 和微管等靶点的治疗价值仍在研
究中其中研究较为成熟的药物有伊沙匹隆(Ixabepilone),它是
一种埃坡霉素 B 的半合成类似物。Ixabepilone 已被批准单药
用于蒽环类、紫杉类和卡培他滨治疗失败的局部晚期或转移
性乳腺癌。它在蒽环类和紫杉类耐药或有蒽环类禁忌证的紫
杉类耐药患者中联合卡培他滨也取得了很好的疗效。两项Ⅲ
期研究(BMS 046,048)在经治的转移性乳腺癌中评估了伊沙
匹隆联合卡培他滨与单用卡培他滨的疗效,其中三阴性亚组
分析均显示了联合治疗较单药有显著延长的 PFS,提示该联
合方案在三阴性乳腺癌中的价值。
虽然近年来对于晚期 TNBC 的治疗方面有些令人鼓舞的
进步,但是目前仍然缺乏针对这类特殊类型乳腺癌的治疗指
南,至今仍无前瞻性随机对照的Ⅲ期临床研究的报道。总的
来说,由于三阴性乳腺癌对化疗敏感,目前化疗仍然是标准的
治疗,但并没有很有力的证据证明哪个化疗方案更有优势。
需要指出的是,三阴性乳腺癌并不完全代表基底细胞样
乳腺癌,因此,目前通过仅测定激素受体和 HER-2 受体来辨
别这一亚型是不确切的。有待基因分子技术或更新的检测方
法的普遍以精确地进行病理分型。同时,三阴性乳腺癌仍然
是个异质性非常大的肿瘤,异质性大的特点也阻碍了靶向治
疗的发展。相信不久的将来会发现 HER-2 这样的有意义的
新的分子标志,可进一步将这一亚型分为“X 阳性”和“四阴
性”两组,“X 阳性”组又将得到有效的治疗。
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