转移性乳腺癌内科治疗进展

280 浸润性乳腺癌是一种异质性非常大的疾病，根据现有形 态学分类还不足以阐明它的肿瘤学特性和预测治疗的疗效。 近年来，乳腺癌的分子分型受到了越来越多的关注，基因检测 技术精确地分辨了乳腺癌的各种亚型，使治疗手段的选择更 为合理。2000 年 Perou 等在 Nature 杂志上报道利用基因芯片 技术（cDNA microarray）将乳腺癌可分为乳腺导管腔上皮细胞 Luminal 型（ER 阳性），如 Luminal A、Luminal B；HER-2 过达 型和基底细胞样型（约 85% 是三阴性乳腺癌）等。不同分子 分型的乳腺癌的生物学特性和预后都不尽相同，其中三阴性 乳腺癌预后最差，HER-2 过表达型其次，Luminal 型预后较好。 因此，根据浸润性乳腺癌的分子生物学分型和现有的成熟的 治疗手段，这里就激素受体阳性、HER-2 阳性和三阴性三 种主要亚型来介绍其内科治疗的现状和进展。 一、  激素受体阳性乳腺癌 激素受体阳性乳腺癌与阴性的乳腺癌有不同的临床病 理特征，表现为更为缓慢的疾病发展过程和更好的预后，大约 75% 的乳腺癌为 ER 或 PR 阳性。ER 阳性患者对阻碍 ER 信 号传导通路的治疗手段敏感。针对 ER 阳性患者的内分泌治 疗始于一个多世纪前的双侧卵巢切除术，目前内分泌治疗已 经成为激素受体阳性的转移性乳腺癌最主要的治疗手段。 绝经后患者的内分泌治疗包括：抗雌激素药物（他莫昔 芬）、选择性非甾体芳香化酶抑制剂（阿那曲唑和来曲唑）、甾体 类芳香化酶灭活剂（依西美坦）、单纯的抗雌激素药物（氟维司 群）、孕酮类（甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）、大剂量雌激素（乙 炔基雌二醇）。目前最常用的药物为他莫昔芬和芳香化酶抑 制剂（AI）。绝经前的激素受体阳性的患者与绝经后患者的治 疗药物和顺序选择相似。但是，由于 AI 和氟维司群仅适用于 绝经后状态，因此选用这些药物前需行卵巢切除术或放疗或 药物去势。 他莫昔芬是激素敏感的转移性乳腺癌的一线内分泌治疗 药物。它对绝经前和绝经后的患者均有效，并作为多项新药 临床试验的标准对照治疗药物。一项在 1021 例 ER 和（或） PR 阳性的患者中进行的阿那曲唑与他莫昔芬的一线治疗的 分析比较显示，阿那曲唑较他莫昔芬显著延长了疾病进展时 间 （TTP 10.7 个月 vs 6.4 个月，P=0.022）。另外，一项 EORTC 临床试验评估了依西美坦和他莫昔芬一线治疗的疗效，依西 美坦有明显提高的 ORR、PFS，有效率分别为 46%、31%，PFS 分别为 9.9 个月、5.8 个月，结果均具有统计学差异。最后，一 项多中心的随机临床试验比较了来曲唑和他莫昔芬的疗效， 来曲唑较他莫昔芬显著提高了 TTP （9.4 个月 vs 6.0 个月， P<0.0001）、TTF（9 个月 vs 5.7 个月，P<0.0001）和有效率 （ORR 32% vs 21%；P=0.0002）。这些试验中许多患者疾病进展后接 受了交叉的药物治疗，分析表明他莫昔芬和 AI 在二线治疗中 也同样有效，也有证据表明甾体类 AI 和非甾体类 AI 无完全 交叉耐药。 氟维司群是一个单纯的抗雌激素药物，没有他莫昔芬的 拟雌激素作用。既往他莫昔芬治疗进展的患者，氟维司群至 少与阿那曲唑一样有效。对这些研究进行的二次分析显示氟 维司群的缓解持续时间更长。一项Ⅱ期研究显示使用芳香化 酶抑制剂后发生疾病进展的绝经后晚期乳腺癌患者使用氟维 司群的部分缓解率为 14.3%，另有 20.8% 的患者达到至少 6 个月的疾病稳定。此外，在一项先前非甾体芳香化酶抑制治 疗中疾病进展的激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者的Ⅲ期 试验中观察到依西美坦和氟维司群的临床获益率相当。 由于内分泌作用通路和一些细胞信号传导通路存在交互 作用，因此内分泌治疗联合多种信号传导途径抑制剂的探索正 广泛进行，这些研究旨在阻止或者延迟耐药性的产生。如：内 分泌治疗联合 EGFR 抑制剂（如 Gefitinib）、联合 HER-2 抑制剂 （如 Herceptin 和 Lapatinib）、联合 mTOR 抑制剂（如 Everolimus 和 Temsirolimus）和联合 ras 调控剂（如 Tipifarnib）等。 需要指出的是，近来陆续有文章表明原发灶和转移灶的 ER 状态可能存在不一致性，并可能导致治疗策略的改变。有 报道显示原发灶和转移灶 ER、HER-2 不一致性为 16%。因此， 若有条件进行转移灶活检应争取活检以指导进一步的治疗。 另外，转移性乳腺癌通常被认为是不可治愈的疾病，治疗 的目的在于缓解疾病症状、延长复发时间、延长生存期和提高 生活质量。除了发生“内脏危象”，NCCN 治疗指南推荐内分 泌治疗应用于激素敏感患者的一线治疗。而伴有“内脏危象” 或对内分泌治疗耐药的转移性乳腺癌患者应接受化疗。对于 手术后复发间歇时间较长（至少 2 年以上）的乳腺癌患者，即 转移性乳腺癌内科治疗进展 复旦大学附属肿瘤医院  胡夕春  王碧芸 73 8-11K04.indd 280 2010-8-28 15:28:57 281 乳 腺 肿 瘤 使原发灶激素受体阴性，也可以考虑试用内分泌治疗。 二、  HER-2 阳性乳腺癌 人表皮生长因子受体 -2（HER-2） 是近年来发现的乳腺癌 最重要的分子之一。HER-2 的高表达常表示肿瘤生长快、 易转移和化疗抵抗的特点。HER-2 阳性的乳腺癌患者通常较 阴性者疾病进展快、生存时间短。 NCCN 指南推荐的化疗包括单药序贯化疗或联合化疗。 一线单药包括：蒽环类——多柔比星、表柔比星、聚乙二醇化 脂质体多柔比星；紫杉类——紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合 紫杉醇；抗代谢药——卡培他滨和吉西他滨；以及非紫杉类微 管形成抑制剂——长春瑞滨。一线联合化疗包括：环磷 酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶（FAC/CAF）；氟尿嘧啶、表柔比星、 环磷酰胺（FEC）；多柔比星、环磷酰胺（AC）；表柔比星、环磷酰 胺（EC）；多柔比星联合多西他赛或紫杉醇（AT）；环磷酰胺、甲 氨蝶呤、氟尿嘧啶（CMF）；多西他赛联合卡培他滨；吉西他滨 联合紫杉醇。其他有效的单药还包括环磷酰胺、顺铂、口服依 托泊苷、长春碱、米托蒽醌、伊沙匹隆和氟尿嘧啶持续静脉给 药方案。 与单药化疗相比，联合化疗通常有更好的客观缓解率和 疾病进展时间，然而联合化疗的毒性较大且生存获益很小，至 今仍未有资料显示联合化疗优于单药序贯治疗。 另外，标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进 展换药，但由于缺乏总生存期方面的差异，应该采用长期化 疗还是短期化疗后停药或维持治疗需权衡对患者生活质量 的影响。 HER-2 阳 性 是 指 免 疫 组 化 检 测 为 3+ 或 FISH 证 实 为 HER-2 基因有扩增的患者，两者之一即可，目前无证据表明一 定要两者同时阳性。针对人表皮生长因子受体 2（HER-2）阳 性患者的首个抗 HER-2 靶向药物——曲妥珠单抗（赫赛汀） 的应用已经得到翔实的循证医学证据支持，逐渐确立了其重 要的基础地位。 在常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不但可以提高客观 有效率和中位 PFS，而且可延长患者的总生存期。曲妥珠单抗 （H）联合化疗已成为 HER-2 阳性晚期乳腺癌的一线治疗标准： H0648g（H+ 紫杉醇）、M77001（H+ 多西他赛）、CHAT（H+ 多西 他赛 + 卡培他滨）研究相继证实，在目前标准化疗方案中加入 H 能延长疾病进展时间（TTP），提高总有效率（ORR），并改善患 者的生存。此外，在激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中，曲妥 珠单抗联合内分泌治疗也显示出较好的疗效：TAnDEM 研究证 实，与芳香化酶抑制剂（AI）单药相比，H+AI 的 ORR 和临床获 益率（CBR）更佳，若排除从 AI 组转到 H+AI 组治疗者，则 H+AI 组的总生存期（OS）也得到了显著延长（28.5 个月 vs17.2 个月， P=0.048）。因此，目前推荐对 HER-2 和激素受体同时阳性的 转移性乳腺癌，首选化疗联合曲妥珠单抗，内分泌治疗联合抗 HER-2 治疗仅适用于那些不适合化疗的患者。 在含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的 HER-2 阳 性转移乳腺癌患者中，后续治疗应继续阻滞 HER-2 通路。 GBG-26 研究的结果给予了提示：对于 HER-2 阳性晚期乳腺 癌患者，在 H 治疗失败后，与卡培他滨单药相比，联合使用 H+ 卡培他滨可提高 ORR，延长 TTP。因此，对于接受过曲妥 珠单抗治疗者，仍可考虑保留 H，而更换其他化疗药物，可进 一步获益。卡培他滨联合拉帕替尼也是含曲妥珠单抗方案治 疗后疾病进展 HER-2 阳性患者的治疗选择之一。一项关于 晚期或转移性乳腺癌的Ⅲ期研究，入组患者为曲妥珠单抗耐 药或曾使用过蒽环类和紫杉类药物，比较卡培他滨联合拉帕 替尼与单用卡培他滨的疗效，结果显示联合治疗组较单用卡 培他滨组的疾病进展时间增加（8.4 个月 vs 4.4 个月，HR 0.49， 95% CI 0.34~0.71，P<0.001）。另外，在一项关于已经过多重治 疗、且在先前接受曲妥珠单抗治疗中发生疾病进展的转移性 乳腺癌的随机Ⅲ期试验中，拉帕替尼联合曲妥珠单抗相对单 药拉帕替尼将 TTP 从 8.1 周延长到 12 周（P=0.008）。此外， EGF104900 研究还提示，对于拉帕替尼治疗后出现疾病进展 者，接受 H 联合拉帕替尼仍有显著的 OS 获益。总之，根据现 有的证据不宜停用抗 HER-2 的药物。 三、  三阴性乳腺癌 三阴性乳腺癌（ER、PR、HER-2 均阴性）大约占全部乳 腺癌的 10%~15%，在绝经前非裔美籍妇女中此亚型可高达 39%。基底细胞样乳腺癌的 85% 为三阴性乳腺癌。典型的基 底细胞样乳腺癌低表达 ER、PR 和 HER-2，而高表达乳腺基底 或肌上皮细胞的标志，如 CK5、CK14、caveolin-1、CAIX、p63 和 EGFR （HER1）。三阴性乳腺癌对化疗较为敏感，但是它较其 他类型显示更高的复发和远处转移率，尤其是内脏及脑转移 率高，预后也最差。 三阴性乳腺癌对蒽环类和紫杉类药物为主的化疗方案敏 感。采用蒽环类联合化疗方案作为新辅助治疗，病理完全缓 解率可达 45%。有研究表明 DDP 通过破坏 DNA 交联作用， 可能对三阴性乳腺癌患者尤为有效，一些小规模的研究证明 了含 DDP 的化疗方案对三阴性乳腺癌较非三阴性者具有更 高的客观有效率。本中心开展了一项吉西他滨联合 DDP 方 案一线治疗晚期三阴性乳腺癌的单中心Ⅱ期临床研究，初步 数据提示该方案作为晚期三阴性乳腺癌的一线治疗方案的客 观有效率是 62%，且安全性好。 针对 TNBC 独特的分子病理学特征，一些潜在的药物 靶 点 治 疗 显 示 出 了 初 步 的 前 景。TNBC 常 伴 有 BRCA-1，2 （人类乳腺癌易感基因 -1，2）突变，由 BRCA 介导的通路在 TNBC 发病中发挥重要的作用。多聚二磷酸腺苷核糖聚合 酶 -1（PARP-1）是细胞增殖和 DNA 修复的关键酶，BRCA 基 因缺陷的 TNBC 细胞对 PARP-1 抑制剂敏感，一项针对晚期 TNBC 的随机开放对照的Ⅱ期临床试验结果显示，在吉西他 滨联合卡铂的基础上加用 PARP-1 抑制剂 BSI-201，其有效 率、中位无进展生存和总生存均有显著提高，进一步评估 BSI- 201 的Ⅲ期临床试验正在进行之中。另外，其他正在进行研 究 的 PARP-1 抑 制 剂 有 Olaparib （AZD2281；KU-0059436）， AG014699，AZD2281 等。 针对 VEGF 的抗血管生成药物贝伐单抗（Bevacizumab） 在包括乳腺癌的许多实体瘤中均显示活性。转移性乳腺癌一 线治疗的关键性Ⅲ期临床试验 E2100 显示在紫杉醇周疗的基 础上加用贝伐单抗较单药紫杉醇显著提高 PFS （11.8 个月 vs 8-11K04.indd 281 2010-8-28 15:28:57 282 中国临床肿瘤学进展 5.9 个月，HR 为 0.60，P<0.001），亚组分析显示在三阴性的患者 中贝伐单抗也有较高的疗效 （HR 为 0.53，95% CI，0.40~0.70）。 另一项 AVADO Ⅲ期临床试验显示在单药多西他赛的基础上 加用贝伐单抗能显著提高有效率和 PFS，亚组分析同样发现 三阴性乳腺癌组中加用贝伐单抗的优势是显著的。 TNBC 中 60% 的 患 者 伴 有 表 皮 生 长 因 子 受 体 EGFR/ HER-1 受体的表达，一些临床试验开始了针对这一通路的靶 向药物研究。多项Ⅱ期试验报道了西妥昔单抗单药或联合化 疗的研究结果，发现单药西妥昔单抗有效率低，但其联合化疗 药物（如卡铂、伊立替康等）显示了一定的疗效。也有厄洛替 尼联合化疗的Ⅱ期研究（如吉西他滨），总体来说，尽管 EGFR 在三阴性乳腺癌临床前研究中令人振奋的结果，但是抗 EGFR 治疗并没有取得预期的临床效益。 其他药物针对 c-kit、src 和微管等靶点的治疗价值仍在研 究中其中研究较为成熟的药物有伊沙匹隆（Ixabepilone），它是 一种埃坡霉素 B 的半合成类似物。Ixabepilone 已被批准单药 用于蒽环类、紫杉类和卡培他滨治疗失败的局部晚期或转移 性乳腺癌。它在蒽环类和紫杉类耐药或有蒽环类禁忌证的紫 杉类耐药患者中联合卡培他滨也取得了很好的疗效。两项Ⅲ 期研究（BMS 046，048）在经治的转移性乳腺癌中评估了伊沙 匹隆联合卡培他滨与单用卡培他滨的疗效，其中三阴性亚组 分析均显示了联合治疗较单药有显著延长的 PFS，提示该联 合方案在三阴性乳腺癌中的价值。 虽然近年来对于晚期 TNBC 的治疗方面有些令人鼓舞的 进步，但是目前仍然缺乏针对这类特殊类型乳腺癌的治疗指 南，至今仍无前瞻性随机对照的Ⅲ期临床研究的报道。总的 来说，由于三阴性乳腺癌对化疗敏感，目前化疗仍然是标准的 治疗，但并没有很有力的证据证明哪个化疗方案更有优势。 需要指出的是，三阴性乳腺癌并不完全代表基底细胞样 乳腺癌，因此，目前通过仅测定激素受体和 HER-2 受体来辨 别这一亚型是不确切的。有待基因分子技术或更新的检测方 法的普遍以精确地进行病理分型。同时，三阴性乳腺癌仍然 是个异质性非常大的肿瘤，异质性大的特点也阻碍了靶向治 疗的发展。相信不久的将来会发现 HER-2 这样的有意义的 新的分子标志，可进一步将这一亚型分为“X 阳性”和“四阴 性”两组，“X 阳性”组又将得到有效的治疗。 参 考 文 献 1. Perou CM，Sorlie T，Eisen MB，et al.Molecular portraits of human breast tumours.Nature，2000，406：747 2. Christos S ，Soek-Ying N ，McShane LM ，et al.Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study.Proc Natl Acad Sci，2003，100： 10393 3. Anderson WF，Chatterjee N，Ershler WB，et al.Estrogen receptor breast cancer phenotypes in the Surveillance，Epidemiology，and End Results database.Breast Cancer Res Treat，2002，76：27 4. Harvey JM，Clark GM，Osborne CK，et al.Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand- binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer.J Clin Oncol，1999，17：1474 5. Love RR，Philips J.Oophorectomy for breast cancer：history revisited.J Natl Cancer Inst，2002，94：1433 6. Bonneterre J，Buzdar A，Nabholtz JMA，et al.Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy in hormone receptor positive advanced breast carcinoma.Cancer，2001，92：2247 7. Paridaens RJ，Dirix LY，Beex LV，et al.Phase Ⅲ study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women：the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group.J Clin Oncol，2008，26：4883 8. Mouridsen H，Gershanovich M，Sun Y，et al.Phase Ⅲ study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women：analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group.J Clin Oncol，2003，21：2101 9. Thurlimann B，Robertson JF，Nabholtz JM，et al.Efficacy of tamoxifen following anastrozole （‘Arimidex’） compared with anastrozole following tamoxifen as first line treatment for advanced breast cancer in postmenopausal women.Eur J Cancer，2003，39：2310 10. Gennatas C，Michalaki V，Carvounis E，et al.Third-line hormonal treatment with exemestane in postmenopausal patients with advanced breast cancer progressing on letrozole or anastrozole： a phase Ⅱ trial conducted by the Hellenic Group of Oncology （HELGO）.Tumor，2006，92：13 11. Osborne CK，Pippen J，Jones SE，et al.Double-blind，randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy：results of a North American trial.J Clin Oncol，2002，20：3386 12. Howell A，Robertson JF，Quaresma Albano J，et al.Fulvestrant， formerly ICI 182，780，is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing after prior endocrine treatment.J Clin Oncol，2002，20：3396 13. Robertson JF，Osborne CK，Howell A，et al.Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women：a prospective combined analysis of two multicenter trials.Cancer，2003，98：229 14. Ingle JN，Suman VJ，Rowland KM，et al.Fulvestrant in women with advanced breast cancer after progression on prior aromatase inhibitor therapy：North Central Cancer Treatment Group Trial N0032.J Clin Oncol，2006，24：1052 15. Chia S，Gradishar W，Mauriac L，et al.Double-blind，randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive，advanced breast cancer：results from EFECT.J Clin Oncol，2008，26：1664 16. Stephen RD.Enhancing the efficacy of hormonal agents with selected targeted agents.Clinical Breast Cancer，2009，9：S28 17. Locatelli MA，Curigliano G，Fumagalli L，et al.Should liver 8-11K04.indd 282 2010-8-28 15:28:57 283 乳 腺 肿 瘤 metastases of breast cancer be biopsied to improve treatment choice? J Clin Oncol，2010，28：15s 18. Karlsson E，Lindström LS，Wilking U，et al.Discordance in hormone receptor status in breast cancer during tumor progression.J Clin Oncol，2010，28：15s 19. Carrick S，Parker S，Wilcken N，et al.Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev，2005，2：CD003372 20. Sledge GW，Neuberg D，Bernardo P，et al.Phase Ⅲ trial of doxorubicin，paclitaxel，and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer：an intergroup trial （E1193）.J Clin Oncol，2003，21： 588 21. O’Shaughnessy J，Miles D，Vukelja S，et al.Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer：phase Ⅲ trial results.J Clin Oncol，2002，20：2812 22. Albain K，Nag S，Calderillo-Ruiz J，et al.Global phase Ⅲ study of gemcitabine plus paclitaxel （GT） vs.paclitaxel （T） as frontline therapy for metastatic breast cancer.（MBC）：First report of overall survival.J Clin Oncol，2004，22：14s 23. Geyer CE，Forster J，Lindquist D，et al.Lapatinib plus capecitabine for HER-2-positive advanced breast cancer.N Engl J Med，2006，355：2733 24. Cleator S，Heller W，Coombes RC.Triple-negative cancer： therapeutic options.Lancet Oncol，2007，8：235 25. Haffty BG，Yang Q，Reiss M，et al.Local-regional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early stage breast cancer.J Clin Oncol，2006，24：S594 26. Rouzier R，Perou CM，Symmans WF，et al.Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy.Clin Cancer Res，2005，11：5678 8-11K04.indd 283 2010-8-28 15:28:57