血脂调节药和抗动脉粥样硬化药

执业药师考试辅导 《药理学》 　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 第二十九章　血脂调节药和抗动脉粥样硬化药 考什么？ 血脂调节药及抗动脉粥样硬化药 1.血脂调节药 （1）他汀类药物的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应、注意事项 （2）洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀的药动学及药理作用特点 （3）考来烯胺的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应、注意事项 （4）贝特类药物的药理作用及机制、临床应用、药物相互作用 （5）烟酸的药理作用特点、临床应用 2.抗动脉粥样硬化药 （1）普罗布考、维生素E的药理作用与机制、临床应用及不良反应 （2）二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸的药理作用特点及临床应用 （3）藻酸双酯钠的药理作用特点 　　 第一节　血脂调节药 　　血脂是血浆或血清中所含的脂类，血脂分类如下： 　　 　　注意：是调血脂药，而不是降血脂药。因为本类药物降低TC、TG、LDL、VLDL，而升高HDL。高脂蛋白血症分类（WHO建议分为六型）。 　　 　　临床上简单分为三类：高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合型高脂血症。 　 　　一、主要降低总胆固醇和低密度脂蛋白的药物 　　（一）他汀类（洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀等） 　　【药理作用与作用机制】 　　1.调血脂作用 　　具有明显的调血脂作用，降低LDL-C的作用最强，TC次之，降TG作用很小，而HDL-C略有升高。 　　胆固醇主要由肝脏合成，羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）是胆固醇合成过程中的限速酶，能使HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）转换为中间产物MVA（甲羟戊酸）。 　　他汀类与HMG-CoA具有相似的化学结构，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，因而对羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶发生竞争性抑制，使胆固醇合成受阻。 　　 　　2.非调血脂作用 　　改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移、抗氧化作用、抗炎作用、抑制血小板聚集和抗血栓作用等，有利于防止动脉硬化形成或稳定和缩小动脉粥样硬化斑块。 　　【临床应用】 　　1.动脉粥样硬化 　　杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症；还可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。 　　对纯合子家族性高脂血症难以生效，对高TG血症疗效不显著。 　　2.肾病综合征 　　对肾功能有一定的保护和改善作用。 　　3.血管成形术后再狭窄 　　对再狭窄有一定的预防效应。 　　4.预防心脑血管急性事件 　　增加动脉粥样硬化斑块的稳定性或使斑块缩小，而减少脑中风或心肌梗死的发生。 　　5.其他应用 　　用于缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。 　　【不良反应】 　　有胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛、无症状性氨基转移酶升高，偶见肌酸磷酸激酶升高、横纹肌溶解症等。 　　【应用注意】 　　用药期应定期肝功，有肌痛者应检测CPK，必要时停药。 　　孕妇及有活动性肝病（或氨基转移酶持续升高）者禁用。 　　原有肝病史者慎用。 　　代表药物：洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀的药动学及药理作用特点——汇总表格 　 药动学 药理作用特点 洛伐他汀 服后30%吸收； 对肝脏有高度选择性。经肝脏的首过消除为80%～85%； 约83%经胆汁和粪便排泄。 调血脂作用稳定可靠，用药2周呈现明显效应，4～6周可达最佳治疗效果。 辛伐他汀 口服吸收60%～85%，首过消除高于80%， 长期应用能有效调血脂，并显著延缓As病变进展和病情恶化，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。 升高HDL和apo A Ⅰ的作用强于阿伐他汀。 阿伐他汀 口服吸收迅速，不受饮食影响； 原药在血浆的t1／2约14h，而活性代谢产物抑制HMG-CoA还原酶的作用t1／2却长达20～30h。 降TG作用较强，大剂量对纯合子家族性高Ch血症也有效。 　　（二）胆汁酸螯合剂——考来烯胺（消胆胺） 　　【药理作用与作用机制】 　　考来烯胺进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗胆固醇，使血浆TC和LDL-C水平降低。 　　①被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类的吸收；②阻滞胆汁酸在肠道的重吸收；③由于大量胆汁酸丢失，肝内胆固醇经7-α羟化酶的作用转化为胆汁酸；④由于肝细胞中胆固醇减少，导致肝细胞表面LDL受体增加和活性增强；⑤大量含胆固醇的LDL经受体进入肝细胞，使血浆TC和LDL水平降低。 　　 　　 　　【临床应用】 　　适用于Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症，对纯合子家族性高胆固醇血症无效（有效的是：大剂量阿伐他汀）。 　　对Ⅱb型高脂蛋白血症者，应与降TG和VLDL的药物配合应用（贝特类、烟酸）。（为什么？——Ⅱb型的VLDL和TG升高是考来烯胺无法解决的） 　　 　　【不良反应及注意事项】 　　由于本药的剂量较大，又有特殊的臭味和刺激性，少数人用后可能有便秘、腹胀、嗳气和食欲减退等，还可出现短时的氨基转移酶升高、高氯酸血症或脂肪痢等。大部在两周后可逐渐消失；若便秘过久，应停药。 　　二、主要降低TG（三酰甘油）及VLDL（极低密度脂蛋白）的药物 　　（一）贝特类 　　贝特类主要有氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特。 　　【药理作用与机制】 　　1.调血脂作用 　　主要降低血浆TG、VLDL-C，对TC和LDL-C也有一定降低作用，并能升高HDL-C。 　　调血脂的作用机制： 　　①抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏合成TG及VLDL； 　　②增强LPL（脂蛋白酯酶）活化，加速CM（乳糜微粒）和VLDL的分解代谢； 　　③增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆化转运； 　　④促进LDL颗粒的清除。 　　2.非调血脂作用 　　有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用，共同发挥抗动脉粥样硬化效应。 　　【临床应用】 　　主要用于原发性高TG血症，对Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症也有较好的疗效，也可用于2型糖尿病的高脂血症。 　　【药物相互作用】 　　●与口服抗凝药同用，可使抗凝活性增强，常需减少抗凝药的剂量。 　　●与他汀类药联合应用，有增加肌病发生的可能。 　　（二）烟酸 　　【药理作用特点】 　　大剂量能降低血浆TG和VLDL，降低LDL作用慢而弱。若与胆汁酸螯合剂合用，疗效增强。若再加他汀类作用还可加强。能升高血浆HDL。 　　烟酸的调血脂作用机制，可能与其降低cAMP（环磷酸腺苷）的水平有关。使脂肪酶的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解放出FFA（游离脂肪酸），肝脏合成TG的原料不足，则难以进一步合成和释放VLDL，继而LDL来源减少。 　　【临床应用】 　　广谱调血脂药，对多种高脂血症均有一定效应，对Ⅱb和Ⅳ型最好。（为什么？缺的就是TG和VLDL） 　　适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症。 　　 　　药物调血脂作用与临床应用比较 药物 调血脂主要机制 临床主要应用 他汀类 抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶，阻滞胆固醇合成，主要降低LDL-C、TC。 高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症 考来烯胺 与胆汁酸结合，阻滞胆汁酸肝肠循环和反复利用，降低TC和LDL-C。 Ⅱa及Ⅱb型高脂蛋白血症、家族性杂合子高脂蛋白血症 贝特类 抑制乙酰辅酶A羧化酶,主要降低TG。 高TG血症、Ⅲ型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症 烟酸 降低cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，主要降低TG和VLDL 高脂血症，对Ⅱb和Ⅳ型最好，混合型高脂血症。 　　 　　 第二节　抗动脉粥样硬化药 　　普罗布考（丙丁酚） 　　【药理作用与机制】 　　1.抗氧化作用 能抑制ox-LDL（氧化LDL）的生成及其引起的一系列病变过程。 　　2.调血脂作用 降低血浆TC和LDL-C。 　　3.对AS病变的影响 长期应用可使冠心病发病率降低，已形成的动脉粥样硬化病变停止发展或消退，黄色瘤明显缩小或消除。 　　【临床应用】 　　用于各种类型的高胆固醇血症，包括纯合子和杂合子型家族性高胆固醇血症。 　　【不良反应】 　　不良反应少而轻，以胃肠道反应为主，偶有嗜酸性细胞增多、肝功异常、高尿酸血症、高血糖、血小板减少、肌病、感觉异常等。 　　维生素E（生育酚） 　　维生素E有很强的抗氧化作用，即它本身苯环的羟基失去电子或H+，以清除氧自由基或脂质过氧化物，或抑制磷脂酶A2和脂氧酶，以减少氧自由基的生成，中断脂质过氧化物和丙二醛（MDA）的生成。 　　维生素E防止脂蛋白的氧化修饰及其所引起的一系列动脉粥样硬化病变过程，从而抑制动脉粥样硬化的发展，降低缺血性心脏病的发生率和死亡率。 　　二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA） 　　【药理作用特点】 　　1.调血脂作用 能明显降低TG及VLDL-TG，升高HDL-C。 　　2.非调血脂作用 如使TXA2（血栓素A2）形成减少，促血小板聚集和收缩血管作用减弱等。 　　【临床应用】 　　1.防治心脑血管病，适用于高TG性高脂血症。 　　2.对心肌梗死患者的预后有明显改善。 　　3.糖尿病并发高脂血症。 　　藻酸双酯钠——药理作用特点 　　具有肝素样的药理特性，调血脂，抗血栓形成，保护动脉内皮，阻止动脉粥样硬化病变的发展等。临床用于缺血性心脑血管病。 　　练习 　　Ｂ型题 　　[1-5] 　　A.辛伐他汀 　　B.吉非贝齐 　　C.考来烯胺 　　D.烟酸 　　E.普罗布考 　　1.有调血脂作用，亦能增加动脉粥样硬化斑块稳定性或使斑块缩小的药物是 　　[答疑编号111290101] 　　『正确』A 　　2.有调血脂作用，也有抗凝血、抗血栓和抗炎作用的药物是 　　[答疑编号111290102] 　　『正确答案』B 　　3.适用于IIa、IIb型及家族性杂合子的高脂蛋白血症，但有特殊臭味和一定刺激性的药物是 　　[答疑编号111290103] 　　『正确答案』C 　　4.对IV型最有效的是 　　[答疑编号111290104] 　　『正确答案』D 　　5.具有抗氧化作用的抗动脉粥样硬化药物是 　　[答疑编号111290105] 　　『正确答案』E 　　Ａ型题 　　6.他汀类药物不用于 　　A.2型糖尿病引起的高胆固醇血症 　　B.肾病综合征引起的高胆固醇血症 　　C.杂合子家族性高脂蛋白血症 　　D.高三酰甘油血症 　　E.预防心脑血管急性事件 　　[答疑编号111290106] 　　『正确答案』D 　　7.可引起横纹肌溶解症的药物是 　　A.考来烯胺 　　B.辛伐他汀 　　C.普罗布考 　　D.氯贝丁酯 　　E.非诺贝特 　　[答疑编号111290107] 　　『正确答案』B 　　　　　　 第7页