异柠檬酸的合成

写卡；橡西{、= 二 了二文 异 柠 檬 酸 的 合 成 ， — 一 王玉东 (丹东化=亡研究所) 』 -， ——’—。一 一 ， 前言 异恃艨酸即 Ⅱ一羟基一 B—羧基戊二 酸多数是从植物体内分离或通过生化方法 制取，工艺烦琐，价格昂贵，但其与铂生 成的络合物，近年来在医学上被看怍是很 有发展前途的 ，有可能成为高教低毒的第 三代铂络合物抗癌药，所以对异柠檬醢进 行研究是有其意义的。关于用化学方法合 成， 目前 尚未见文献报道。本文从价格便 宜的乙二酸、T二酸出发，经过酯化、缩 合，还原，皂化等几步反应，合成了异拧 漾酸，井以 B C一核磁共振谱对其结构怍 了鉴定。 =、合成实验 l，乙二酸二乙酯的合成t CO O H I +2 C=H 5O H— CO O H C0 0 C。H J +2 H 2O CO O C H 5 在一个大的蒸发皿 中放置结晶草酸， 将它烘干使之垒部失去结品水，得到无水 草酸放进盛有无水乙醇的三颈瓶 A中，然 后装上 回流装置，其中回流装置的收集瓶 也用一个三颈瓶 B，加热 A瓶，控制温度在 100℃～135℃之间，A瓶与B瓶之间连有 一 个导管 C，乙醇和水的混合蒸气通过球 形分馏柱在冷凝管内凝结，含水的乙醇被 导至三颈瓶 B的乙醇液面下，在 B瓶中放 丁Ci f ，易 置一定量的无水乙醇手u刚 剐 烘 烤 过 的 K：cO 8， B瓶温度控制在80℃～ 100℃ 的水浴巾， 导入 B瓶中 的 含 水 乙 醇 经 K：CO s干燥后，受热变成蒸气由导管 C 返回A瓶中，反应循环进行数小时．最后 将A瓶中的过刺乙醇蒸出，减压煮憎收集 8~105℃／1g～2OmnlHg下的 筒分鄂为 乙二酸二乙酯产率约为82％。 2，1．4一T二酸二乙醣的 合成t CO OH I (OH 2)z+2 C 2H OH 1 aO O H ’ C O O C：H 一 I c +2 HiO CO O C H。 在烧瓶中加入1．4一 丁二酸、无 水 乙 醇，苯及浓 H：sO ，再加几粒 沸石，装 上水分离器，水分离器上端接一回流管， 由回流管上 端倒人少量水，微徽 加 热 烧 瓶，保持液面沸腾，随着回流的进行，水 分离器申出现了上、中，下三层液体，且 中层越来越多，循环反应敢小时，然后放 出中下层液体，继续加热使多余的苯和乙 醇蒸至水分离器中，藏压蒸馏，收集7O～ 95℃／l3／11mHg下的馏分，即为1．4一T 二酸二乙酯，产率可选72％。 3， 口一氧代一 B一羧基戊二酸三乙 一 l9 一 维普资讯 http://www.cqvip.com 在蒸发皿中于二甲苯覆盖下把金属钾 切成小片 倾出二甲苯，用无水乙醚洗涤 钾片。然后把钾迅速转入盛有无水乙醚的 三颈瓶中，装好同流冷凝管，搅拌器和盛 有无水乙醇的漓掖漏斗，在约十分钟内把 无水乙醇滴下，不须搅拌，待滴人大部分 无水乙醇后，加热使金属钾垒溶，然后冷 至室温，搅拌下滴人乙二酸二乙酯，在居4 烈搅拌下加入丁二酸=乙酯，几分钟后钾 盐析出，至搅拌不能继续为止，然后过滤 用乙醚洗涤，最后用盐酸中和， 乙 醚 萃 取，减压下蒸击醚，得黄色油状物即为 a 一 氧代一 p一羧基戊=酸三乙酯，产率达 69 左右。 4 a一羟基一 B一段基戊二酸三乙 酯的 合成； 称取一定量的 Na B H 溶于水中，搅 拌，球水冷却下慢慢加入 n一氧气一 B一 羧基戊二酸三乙酯和7O 怕 甲醇水的混台 液，滴毕，继续搅拌20分钟，然后用2 N 的 H。SOt酸f匕，调 PH～ 8，过滤，滤 液呈淡黄色，蒸发滤液以除去甲醇和部分 永，用 Na CI饱和后，再用无水乙醚反复 苹取，革取液用 Na。SO 干燥，过 滤 。 蒸去乙醚得黄色油状物即是反应产物，其 产率达5O 。 一 20 — 5、 n一羟基一 B一羧基戊二酸三乙 酯的皂化及酸化 将上述得到的产物与 Na O H液微沸 回流 2小时，冷却下用等量韵 H cI中和， 真空浓缩至千再用少许永溶解后，加丙酮 至混扭：，放置冰箱内静置，析 出晶体即为 Or--羟基 p羧基戊二酸。 三、 ”C一核磁共振谱数据及谱围 ” c一核磁共振谱 在 VarlanF T一 80A核磁共振仪上测定的。化学 位 移 以 TM S为标准，油溶性化合物以 cH cl。 为溶剂兼第二内参考}水溶性 化 合 物 以 H。O为溶剂，=氧六环为第二外参考 。 合成异柠隧酸备步产 物 的 ”c— N MR谱数据及谱线归属列入表 1，谱图 有图 1、图 2 』j～．．．．—L 图 1、 口一氧代一 B一羧基戊二酸三乙酯 的 BC— NMR谱图 {一 I ． ! l! ： l l I 一 — Lj ——j J —— ～ - ● 图 2，异柠嫌酸钠的 13c— NMR谱 图 U 1_ 5 5 H H C C O 0 O O C ， C + 5 _口 H 0 H C C ； O H O 成 O C O 备 C ●C 的 酯 L三 C 0 × ％。 C●C● C，C 1_ 。l 维普资讯 http://www.cqvip.com 表 1 台成异柠檬酸各步产物的 B c — NMR谱数据 I 化学位移 (P Pm) 结构式 r - _ |B 、7— _ ‘．，_¨ __ _-下 ■—一 —— 八 入 ’ ㈨ 5 9一 。 48．8 187．5 169．8 60．2 61．8 31．i iS7．0 l59．7 61．1 12．9 ^ 。 169．8 Ⅲ 5 9 。 上 !二竺 四．讨论 1、在合成乙二酸----K．酯的装置 中， 球形分馏柱的长短要适宜。由于 A瓶的温 度控制在100 135℃之间，以便让含水乙 醇蒸汽经分馏柱，冷凝管冷凝到达 B瓶， 从而达到干燥 目的，如果分船柱过长，乙 醇蒸汽未到达分馏柱支 口处即被冷凝回A 瓶 中，无法进行循环反应。 ． 2，导气管 C起码要保证水平，最好 是 B瓶端稍高于A瓶端，只有这样整个循 环系统才会畅通无阻。 8．关于合成 口一羟基一 日一羧基戊 二酸三乙酯时还原剂的用量及选择问题 我们知道，用乙二酸二乙酯和丁二酸 二乙酯在进行酯缩台时，用醇钠或醇钾作 催化剂都合成出 a一氧代一 日一羧基戊= 酸三乙酯，在实验过程中也确实得到了相 同的结果。但在下步还原反应时结果却不 同。 当用醇钾作催化剂合成的 a一氧代一 B一羧基戊二酸三乙酯经珊氢化钠还原制 备异柠檬酸钠时得到满意结果，而用醇钠 作催化剂合成的 a一氧代一 日一羧基戊二 酸三 乙酯经硼氢化钠还原制备异拧艨酸钠 时，得到了原始物质一丁二酸。这说明 a 一 氧代一 日一 整基戊=酸三乙酯裂解了． 原因是 Na BH 用量过多，溶液 碱 性 过 强，导致下列反应的可能发生即。 一 2l 一 f 维普资讯 http://www.cqvip.com O l C— O et I C： O I TIL ，’ OH— C『OO—O t HC — C一 ￡ — — 一 』 l C O O— CH： 』 C= O I O ￡t 由于乙二酸的水溶性远远大于丁二酸 的水溶性，在处理过程中被留在水层中， 而丁=酸被萃取到醚层，最后以 晶 体 析 出。所以在还原过程 中Na BH 的用量要 适当。 五、结论 1，以孽酸．丁=酸为原料 ， 经 酯 化，缩合，还腻 皂化等几步反应。首次用 化学方法合成了异拧檬酸三钠盐，核磁鉴 定与进口样品完垒一致。 2．各步产畅均以 。C—NMR谱进 行了结构鉴定。证明窖步试验方法是可行 的。 一 j： 一 六，参考文献 1、任友这等，大连工学院，科学报 告集， “铂络合物的抗癌活性 ” 1984,。 No．2 2，H盖尔曼等编，有机合成，第一 集 P209 8，兰州大学等化学系有机化学教研 组编，有机化学实验 P259．1978 4、E．C霍宁，有机合成，第三集． 科学出版社 P314。1981 6、 M．Ya mashita，J．oJg．che m ． 23 835 (1958 + H O H = C + ) 一 l O H 0 O C O C ● ● C + H H O H O O C ．O C ● ( ● C + H H O O O O C ● C 1- 维普资讯 http://www.cqvip.com