肿瘤坏死因子拮抗剂防治脓毒症的研究现状

表明，对于严重脓毒症和脓毒性 休克的 3G7例病人，最高剂量组（&>&FH=- C 4-）3F天死亡率显著 ·HB%·创伤外科杂志 3&&%年第 H卷第 3期 O !96P=6 QP9-，3&&%，R+K>H，"S>3 万方数据 降低。并且，在另一组 !!!期试验中，"#"$%&’ ( )’ *++型 ,-./0 可显著减少严重脓毒症和脓毒性休克病人机械通气时间，并 降低器官功能衰竭发生率［$］。说明 *++ 型 ,-./0的治疗效 果随使用剂量和病情的严重程度而异。 ! 拮抗 -./ 1!受体 -./ 1!与细胞表面的特异性受体结合后，才能发挥其 生物学效应。*++和 *2+两种 -./受体与 -./ 1!有相似的 亲和力。近年来的研究表明，-./ 1!的许多病理损害效应 均可由 *++受体单独介导，如诱导细胞因子合成和细胞毒效 应。同时，体外试验亦证实 -./ 1!引起的细胞死亡（如染色 体 3.4降解、536释放）均可由 *++受体单独介导。 4789:等［;］建立了一种 *++受体缺陷型小鼠模型。氨基 半乳糖和内毒素攻击后，*++受体缺陷型小鼠 2天存活率达 <""=；正常小鼠则发生暴发性肝功能衰竭，>?小时内全部死 亡。进一步证实 -./的病理损害效应由 *++受体介导，针对 该环节阻断 -./ 1!活性可能具有一定的治疗前景。秋水仙 碱可使细胞微管解聚，从而抑制 -./ 1!受体内在变化。据 报道秋水仙碱治疗可显著减轻内毒素引起的肝损害。 " 调节靶细胞的信号转导 -./ 1!与细胞受体结合后，细胞内若干信号转导途径 即被激活，如 @蛋白途径、磷脂酶 A途径和蛋白激酶 A途径 等。其中许多途径是通过激酶磷酸化而起作用的。目前已 证实，B4C>激酶、有丝分裂原激活蛋白激酶、酪氨酸激酶等 均与受体的活化有关。这些活化的蛋白激酶再进一步激活 胞浆中的转录因子，如核转录因子 1"D（./ 1"D）和 4E 1 < 等。这些转录因子的核结合位点位于许多细胞因子基因的 上游，激活后可启动下游细胞因子基因的转录。 据报道，数种酪氨酸激酶抑制剂可显著抑制大鼠枯否细 胞产生 -./ 1!达 2"=以上［<"］。此外，已发现多种 ./ 1"D 抑制剂可有效抑制 ./ 1"D的活化。大鼠脓毒性休克模型 中，./ 1"D抑制剂二硫氨基甲酸酞吡咯烷（E3-A）可显著抑 制肺组织诱生型一氧化氮合酶 &0.4的表达，且呈剂量依赖 性，>""&’ ( )’ E3-A可使诱生型一氧化氮合酶 &0.4水平降 低 ?$=［<<］。同时，E3-A还可减轻内毒素引起的动脉血压降 低。由于细胞内信号转导阶段是 -./ 1!病理效应的终末阶 段，并且许多细胞因子的信号转导途径相互关联，因此干预 该环节可能具有一定的治疗前景。 # 结语 目前发现的炎症介质已达数十种之多，这些炎症介质相 互诱生、协同作用，在脓毒症发生、发展过程中形成了一个复 杂的网络。多种拮抗 -./ 1!的措施，如 !5 1 <"、抗 -./ 1! 单抗以及重组 ,-./0在动物模型上已取得令人鼓舞的结果， 但其临床防治效果均难以肯定，特别是在降低 >$天死亡率 中仍未被证明有效。从目前已获得的大量资料来看，不宜过 高期望抗 -./ 1!治疗的临床应用前景。由于参与脓毒症发 病的细胞因子较多，因此，仅仅针对某一种细胞因子或其作 用的某一环节进行治疗可能尚有局限，联合用药以调节脓毒 症时细胞因子间的平衡失调则可能具有更好的治疗前景。 参考文献： ［<］ 5FG8HIJF7K 0， EFLMN) 3， C9LFM7OP) 3， H8 FM # QRRH78 9R 8KH N&&G:9&9SGMF8N:’ F’H:8，*H:89TNRPMMN:H，N: 8KH 8IHF8&H:8 9R ,H*,N, N: *IH&F8GIHMP SHMNUHIHS N:RF:8,：F *MF7HJ9V79:8I9MMHS，S9GJMHVJMN:S 8INFM ［B］# AIN8 AFIH WHS，<;;;，>2（?）：$"2 1 $］EFI)HI XB，DI9L: 3，CH:LFIS AQ，H8 FM # EH:89TNRPMMN:H RFNM, 89 N&*I9UH 9I’F: SP,RG:78N9: F:S ,GIUNUFM LKH: G,HS N: 8KH IH,G,7N8F8N9: 9R F *9I7N:H &9SHM 9R KFH&9IIKF’H F:S FJS9&N:FM ,H*,N,［B］# 0H,G,7N8F8N9:，>"""，?? （<）：Y< 1 Y;# ［%］A9KH: B，AFIMH8 B# !.-Q0XQE-：F: N:8HI:F8N9:FM，&GM8N7H:8HI，*MF7HJ9V 79:8I9MMHS 8INFM 9R &9:97M9:FM F:8NJ9SP 89 KG&F: 8G&9I :H7I9,N, RF789IV FM*KF N: *F8NH:8, LN8K ,H*,N,# !:8HI:F8N9:FM XH*,N, -INFM X8GSP @I9G*［B］# AIN8 AFIH WHS，<;;Y，>?（;）：; 1 ;%%# ［+］/HMS&F:: W，D9:SH,9: B，DIH::F: /W，H8 FM # -KH IF8N9:FMH R9I 8KH 7GIIH:8 J99& N: F:8N 1 -./ FM*KF 8IHF8&H:8 # !, 8KHIH F: HRRH78NUH &HF:, 89 SHRN:H 8KHIF*HG8N7 8FI’H8, R9I SIG’, 8KF8 *I9UNSH FMM 8KH JH:HRN8, 9R F:8N 1 -./ FM*KF F:S &N:N&N,H KFOFIS,［B］？4:: 0KHG& 3N,，<;;;，+$ （XG**M <）：<>2 1 <%<# ［Y］/N,KHI AB，4’9,8N BW，Z*FM XW，H8 FM # -IHF8&H:8 9R ,H*8N7 ,K97) LN8K 8KH 8G&9I :H7I9,N, RF789I IH7H*89I：/7 RG,N9: *I98HN:# -KH X9MGJMH -./ 0H7H*89I XH*,N, X8GSP @I9G*［,HH 79&&H:8,］［B］# . Q:’M B WHS，<;;Y， %%?（>Y）：# ［2］4JIFKF& Q，@MFG,HI WE，DG8MHI -，H8 FM # *++ -G&9I :H7I9,N, RF789I IH7H*89I RG,N9: *I98HN: N: 8KH 8IHF8&H:8 9R *F8NH:8, LN8K ,HUHIH ,H*,N, F:S ,H*8N7 ,K97)# 4 IF:S9&NOHS 79:8I9MMHS &GM8N7H:8HI 8INFM # 09 ?+ 1 >"$< X8GSP @I9G*［B］# B4W4，<;;2，>22（<;）：<+%< 1 <+%$# ［$］EN88H8 3，6FIJFI8K X，XG8HI EW，H8 FM # !&*F78 9R N&&G:9&9SGMF8N:’ 8KHIF*P 9: &9IJNSN8P N: *F8NH:8, LN8K ,HUHIH ,H*,N,［B］# 4& B 0H,*NI AIN8 AFIH WHS，<;;;， 1 $+2# ［;］4789: 03，3FKMJHI’ EX，[):N, WQ，H8 FM # 3NRRHIH:8NFM ,H:,N8NUN8P 89 H,7KHIN7KNF 79MN N:RH78N9: N: &N7H MF7)N:’ 8G&9I :H7I9,N, RF789I *++ 9I N:8HIMHG)N: 1 < *$" IH7H*89I,［B］# 4I7K XGI’，<;;Y，<%<（<<）：<>><# ［<"］ X7KGM8OH 05，@F:’9*FSKPFP 4，AFP Z， H8 FM # -PI9,N:H )N:F,H F78NUF8N9: N: 5EX ,8N&GMF8HS IF8 CG*RRHI 7HMM,［ B］# AHMM DN97KH& DN9*KP,，<;;;，%"（>）：>$2 1 %"<# ［<<］5NG X/，\H ]，WFMN) 4D# !: UNU9 N:KNJN8N9: 9R :G7MHFI RF789I 1 )F**F D F78NUF8N9: *IHUH:8, N:SG7NJMH :N8IN7 9TNSH ,P:8KF,H HT*IH,,N9: F:S ,P,8H&N7 KP*98H:,N9: N: F IF8 &9SHM 9R ,H*8N7 ,K97)［B］# B !&&G:9M， <;;2，<+;（$）：%;2Y 1 %;$%# （本文编辑：章洛秋） ·?+<· 创伤外科杂志 >""<年第 %卷第 >期 B -IFG&F XGI’，>""<，^ 9M #%，.Z#> 万方数据