第25章 抗高血压药 (2)

null第二十五章 抗高血压药 antihypertensive drug第二十五章 抗高血压药 antihypertensive drugnull2* 概述： 高血压是临床常见病症。 WHO：在静息状态下动脉收缩压超过140mmHg,舒张压超过90mmHg的个体为高血压。可分为原发性高血压（90%~95%）和继发性高血压。原发性高血压亦称高血压病。继发性高血压是某些疾病的一种现。高血压可分为轻度、中度、重度及高血压危象。 null高血压的分类与诊断 (WHO,1999） 类 别 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 靶器官损害 (mmHg) (mmHg) 程度 1 级高血压 140~159 90~99 尚无器官损伤2 级高血压 160~179 100~109 已有器官损伤 （中度） 但功能尚可代偿3 级高血压 180 110 损伤的器官功能 （重度） 已失代偿中国高血压防治指南（国家卫生部，1999年10月）（轻度）null 外周血管阻力 BP维持依赖于 心输出量 血容量 降低外周阻力 抗高血压药 减少心输出量主要因素血压的调节 血压的调节 、null神经调节：交感神经系统体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾脏邻球 肾素 转化酶 小动脉收缩 旁 器 血管紧 血管紧 血管紧 张素原 张素Ⅰ 张素Ⅱ 醛固酮分泌→水钠潴留血压的调节及降压药作用环节null2null2null2 对于高血压病的治疗，除了药物治疗外，还须注意低钠饮食、 控制体重、改变生活方式、心理平衡。以减轻高血压的临床表现和减少并发症，提高生命质量。 药物治疗应合理应用，不同类型选取不同药物治疗，注意个体化治疗。第一节 抗高血压药物的分类第一节 抗高血压药物的分类 根椐作用部位和作用机制分五类： （一）利尿药：氢氯噻嗪等。 （二）交感神经抑制药 1、中枢性抗高血压药：可乐定等。 2、神经节阻断药：美加明等。 3、肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍乙啶等。 null 4、肾上腺素受体阻断药： ① β受体阻断药：普萘洛尔等。 ② α受体阻断药；哌唑嗪等。 ③ α、β受 体阻断药：拉贝洛尔。 （三）钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平等。 （四）肾素-血管紧张素系统抑制药 1、ACEI：卡托普利等 2、AT1阻断药：氯沙坦等。 3、肾素抑制药：雷米克林 （五）血管扩张药：肼屈嗪、米诺地尔第二节 常用抗高血压药2第二节 常用抗高血压药 一 .利尿药 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 是作用温和的利尿药 特点： 1.临床抗高血压的一线药，可单独应用治疗轻度高血压或与其他药物联合应用治疗中、重度高血压。 null2.降压机制： ⑴用药初期机制：通过排钠排水，使细胞外液和血容量减少而降压； ⑵长期用药机制： ①排钠使血管壁细胞内钠量减少，钠/钙交换，使胞内钙含量减少，血管平滑肌舒张而降压； ②胞内钙减少可使血管平滑肌对收缩血管物质反应性降低； ③可诱导动脉壁产生扩张血管物质，如激肽、前列腺素等。 二 血管紧张素Ⅰ转换酶抑制药及AT1阻断药2二 血管紧张素Ⅰ转换酶抑制药及AT1阻断药（一）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药 代表药：卡托普利 Captopril 依那普利Enalapril等 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在心血管系统中是重要调节因素，亦参与了高血压的发病机制，现代分子生物学研究证明存在局部RAAS,存在肾素、血管紧张素原的mRNA，有相关基因表达，并以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能和结构起调节作用。null2 ACEI通过对RAAS中的血管紧张素Ⅰ转化酶抑制，减少Ⅱ的形成，从而发挥心血管系统疾病的治疗作用，可降低病死率，提高生活质量。 null2抗高血压作用机制2抗高血压作用机制1. 抑制血管紧张素Ⅰ转化酶(ACEI):AngⅡ↓  血管舒张—外周阻力↓—血压↓； 2. 抑制激肽酶 缓激肽降解↓血管扩张—血压↓ 3. 促进前列腺素释放↑激活磷脂酶A2花生四烯酸生成↑ PGI2↑血管扩张—血压↓null4. 促进血管内皮NO释放↑ 5. 抑制心肌和血管平滑肌增殖及构型重建 6. 清除自由基：抑制微粒体脂质过氧化酶，抑制白细胞产生自由基，减少超氧游离基产生。 7. 对脂质代谢的影响：降低TG和TC，增加HDL null2药物与ACE结合方式如下图： 以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；二是肽键的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合；三是巯基与酶的Z结合，终使酶失去活性。 临床应用及特点：2临床应用及特点： 1.适用于各型高血压，降压时不伴有心率加快。是临床抗高血压一线药。 2.长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍。 3.防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌增生肥大，对心脏产生保护作用。并能改善高血压患者的生活质量和降低死亡率。 null2 1.低血压 见于开始剂量过大； 2.刺激性干咳 常见于用药后1 周，与激肽在肺部积聚有关。 3.高血钾 可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药者。 4.对胎儿发育有影响，妊娠禁忌用药。 5.其他 有血管神经性水肿，低血锌以及而引起的皮疹、味觉及嗅觉缺损，补充锌可望克服。偶见中性白细胞减少。不良反应：（二） 血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药2（二） 血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药 血管紧张素Ⅱ受体有两种亚型即AT1和AT2。AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功能的稳定有调节作用。AT2受体位于肾上腺髓质，与心血管稳定性的调节无关。 代表药有：氯沙坦（losartan）、缬沙坦（Valsartan）等。 null第一个强效的选择性AT1受体可逆性阻断药 1.口服吸收快，生物利用度为33%。 2.t1/2为2小时。其代谢产物EXP-3174作用较母体强10一40倍，且t1/2长为6一9小时。母体及代谢产物从尿液和粪便中排出。 3.每天服用1次即可（24h平稳降压）。 氯沙坦 (losartan)药理作用：药理作用： 1.阻断Ang Ⅱ介导的血管收缩，降低外周阻力; 2.阻断Ang Ⅱ介导的钠水潴留; 3.拮抗Ang Ⅱ介导心血管细胞重构; 4.降低中枢和外周交感神经活性; 5.大剂量降低血浆尿酸水平，该作用是氯沙坦独有的。 氯沙坦对日间和夜间血压均降低，而基础血压越高降压幅度越大，最大降压效应一般于用药后3一6周出现，其降压效能与依那普利相似。null1.治疗高血压 血浆肾素浓度与舒张压降低有线性关系，故最小有效剂量可依据基础血浆肾素活性而定。 2·改善左心室肥厚。 对抗AngⅡ促进血管平滑肌细胞和心肌细胞增生的作用;另外，AT1受体被阻断后表现出AT2 受体的效应，AT2受体有抗增殖作用。故应用氯沙坦后有利于缓解心肌肥厚。 3·治疗充血性心力衰竭 。 可降低心脏后负荷，增加心输出量。 临床应用：null4.治疗心梗。 在研究心梗后心肌结构重建的实验中，用氯沙坦治疗4周后，梗塞面积明显缩小，左心室壁变薄，纤维组织减少。 5.防治血管成形术后再狭窄。 因血管成形术损伤血管壁使血管平滑肌增生而造成再狭窄，氯沙坦可减少内膜损伤反应及抑制血管平滑肌增生，起到防治作用。 6.肾脏保护作用。 可扩张出入球小动脉，不引起肾小球滤过率降低甚至可升高，表现出更好的肾脏保护作用。null不良反应： 1.氯沙坦的不良反应轻且短暂。 2.偶有头晕和与剂量有关的体位性低血压。在血浆肾素水平高的患者可引起低血压;血容量减少的患者可能出现低血压症状，应减少氯沙坦的初始用量。 3.在伴有肾脏疾病和应用保钾作用药物者可出现高钾血症。 4.禁用于妊娠患者，因胎儿从4个月起肾脏的灌注依赖于RAS的发育，应用氯沙坦会引起胎儿损伤或死亡。 三 -受体阻断药的特点2三 -受体阻断药的特点1.口服给药，作用慢而温和，有明显个体差异。一般宜从小量开始，不引起体位性低血压；长期应用不易产生耐受性。 2.抗高血压机制： ⑴减少心排出量 心脏1受体阻断，心收缩性抑制并减慢心率，心排出量减少而降压。 null2⑵ 抑制肾素分泌 肾脏肾小球旁细胞的1受体阻断，肾素释放减少。吲哚洛尔在降压时不影响肾素活性。 ⑶ 降低外周交感神经活性 阻断外周交感神经末梢突触前膜的2受体，抑制正反馈而减少去甲肾上腺素的释放。 ⑷中枢降压作用及其他作用 能增加前列环素的合成。 null23.广泛用于高血压的治疗，对轻、中度高血压有效，高血压伴有心绞痛者疗效好并能减少发作次数，心排出量及肾素活性偏高者及伴有脑血管病变者疗效也较好。 在药物代表中，选择性受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔的作用优于普萘洛尔，它们在低剂量时主要作用于心脏，而对支气管的影响小，对伴有阻塞性肺疾病的高血压患者相对安全些。 四 钙拮抗药2四 钙拮抗药 治疗高血压的一类重要药物，其通过阻滞钙通道，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压。亦能逆转高血压所致左心室肥厚。常用药有硝苯地平、氨氯地平等。 硝苯地平(Nifedipine)： 1、对正常血压无降压作用，对高血压患者降压较强、快、短，伴有心率增快。现临床常用其缓释剂（长效）进行治疗，可与其他药物合用。 2、不良反应可见眩晕、低血压、心悸、踝部水肿等。氨氯地平 Amlodipine2氨氯地平 Amlodipine 特点： 1.口服给药吸收好，起效和缓，渐进降压，维持平稳而持久。q.d。 2. 选择性舒张血管平滑肌,对心率、房室结传导、心肌收缩力均无明显影响,适用于高血压治疗,并能减轻或逆转左室肥厚。 3.常见不良反应有头痛、水肿、头晕、恶心等。null2第三节 其他类降压药2第三节 其他类降压药一. 交感神经抑制药 （一）中枢性抗高血压药： 可乐定 Clonidine 又称二氯苯胺咪唑啉。 1.药理作用及机制： ⑴ 口服给药可见明显的降压作用，作用中等偏强；对胃肠道的分泌和运动有抑制作用，适用于患胃肠道溃疡病的高血压患者；对中枢神经系统有镇静作用。⑵ 降压机制：2⑵ 降压机制：① 除激动中枢2受体外，还可激动延脑嘴端腹外侧的Ⅰ1咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而致血压下降。 ② 能促进内源性阿片肽的释放，扩张血管而降压；且具有镇痛作用。 ③ 还能激动外周交感神经突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈而减少神经末梢对去甲肾上腺素的释放。2.临床应用22.临床应用 治疗中度高血压，常用于其他降压药无效时。对高血压危象应静脉滴注给药。 还可用于吗啡类药物成瘾者的戒毒治疗。 null23.不良反应 可见口干、嗜睡、头痛、便秘等，可引起水钠潴留，与利尿药合用可减轻。此外还有镇静、嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛、阳萎等。长期应用不宜突然停药，可引起交感神经功能亢进现象，如心悸、出汗、血压升高等。 甲基多巴 Methyldopa 作用相似可乐定，适用肾功能不良的高血压患者。 2 莫索尼定 Moxonidine 第二代中枢降压药 1.口服给药，作用维持时间长。q.d. 与受体结合较牢，故时间长。 2.作用相似可乐定，亦是激动延脑腹外侧核吻端的Ⅰ1咪唑啉受体而发挥降压作用。临床可用轻度.中度高血压治疗。 3.不良反应常见于消化道症状少见。 null2（二）神经节阻断药： 阻断交感神经节而发挥强而快的降压作用。副作用多，现已少用。主要作用麻醉辅助药控制性降压。 代表药美加明 Mecamylamine. null2（三）抗去甲肾上腺素能神经末梢药 代表药：利舍平 Reserpine。胍乙啶 Guanethidine. 利舍平 ： 1.作用温和、缓慢而持久，静脉注射作用强、快、短 ，因可引起抑郁症，单独应用较少，现以复方组药应用，如复方降压片。 2.降压机制是选择性对交感神经末梢中的囊泡膜上的胺泵结合，抑制交感递质的再摄取，逐渐耗竭囊泡中的递质含量而发挥作用。 null3.对中枢产生抑制，具有镇静作用，也因耗竭脑内儿茶酚胺和5-羟色胺所致。 4.不良反应 鼻塞、口干、嗜睡、腹泻、胃肠不适、眩晕瘙痒、皮疹。大剂量可引起心血管系统不良反应如心律失常、心绞痛、心动过缓。偶可发生精神障碍、帕金森综合征、溢乳、性功能障碍、消化性溃疡、 5.精神抑郁性疾病或病史者、溃疡病、急性局限性肠炎、溃疡性结肠炎、帕金森综合征者禁用。 （四）肾上腺素受体阻断药2（四）肾上腺素受体阻断药1、α-受体阻断药： 哌唑嗪 prazosin 人工合成药。 特点：⑴ 选择性阻断α1受体，扩张动、静脉，降低外周阻力而降压，降压时不伴有心率加快；还能降低VLDL、LDL，增加HDL。 ⑵ 降压作用较强，快、维持时间可达10小时。主要用于中度高血压的治疗及并发肾功能不良者。 ⑶ 首次用药时可出现‘首剂现象’，表现体位性低血压、晕厥、心悸、意识消失等。临睡时服用或小剂量（0.5mg)可避免。特拉唑嗪 Terazosin 2特拉唑嗪 Terazosin 能选择性阻断1受体。除降压外，还能降低前列腺及膀胱出口平滑肌紧张度，改善排尿，可用于前列腺肥大的治疗，特别适用伴高血压的患者。 乌拉地尔 Urapdidil 新型1阻断药 可选择性阻断中枢、血管上的α1受体，降低中枢交感活性，外周阻力下降而降压。适用于各型高血压和急性左心衰竭的治疗。2、、受体阻断药：22、、受体阻断药：拉贝洛尔 Labetalol 通过对1和受体阻断而发挥作用，其中受体阻断作用较强。可减慢心率，减少心排出量，降压作用温和。适用于各型高血压治疗，静脉注射可治疗高血压危象。 二、扩张血管药2二、扩张血管药（一）直接舒张血管药 能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，纠正血压上升所致的血流动力学异常。但不抑制交感神经活性，不引起直立性低血压。 常用药物有肼屈嗪、硝普钠等。 null2肼屈嗪 Hydralazine 选择性扩张小动脉的口服降压药，作用快、较 强、短。适用于中度高血压的联合用药治疗。 不良发应： ⑴常见：头痛、恶心、呕吐、腹泻、心悸、心动过速等。 ⑵少见：便秘、低血压、脸潮红、流泪、鼻塞。 ⑶罕见：免疫变态反应所致，长期大量应用（400毫克／日以上），可引起皮疹、瘙痒；胸痛；淋巴结肿大；周围神经炎；水肿；红斑性狼疮综合征。 null硝普钠 Sodium nitroprusside 为强、快、短效的动静脉扩管药。 1 用于高血压急症，如高血压危象、高血压脑病、恶性高血压、嗜铬细胞瘤手术前后阵发性高血压等的紧急降压，也可用于外科麻醉期间进行控制性降压。 2 用于急性心力衰竭，包括急性肺水肿。亦用于急性心肌梗死或瓣膜（二尖瓣或主动脉瓣）关闭不全时的急性心力衰竭。使用时注意新鲜配制，避光使用。不良反应： （1）血压降低过快过剧，出现眩晕、反射性心动过速或心律失常，症状的发生与静脉给药速度有关，与总量关系不大。 （2）皮肤：光敏感与疗程及剂量有关，皮肤石板蓝样色素沉着，停药后经较长时间（1～2年）才渐退。（二）钾通道开放药（二）钾通道开放药 是一类新型的血管扩张药，其选择性作用于血管平滑肌细胞膜上的ATP敏感性K+通道，促进K+通道的开放，K+外流增加，导致细胞膜超极化；使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活，因而阻止了细胞外钙内流；并促进内钙外流，使细胞内钙量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压降低。 代表药有吡那地尔、米诺地尔、二氮嗪等。null2吡那地尔 Pinacidil 为强效血管扩张药，临床口服用于治疗轻、中度高血压，常与利尿药、受体阻断药合用，可减轻水肿和心率加快等副作用，并提高抗高血压的疗效。 米诺地尔 Minoxidil 为较强的小动脉扩管药，口服吸收后在肝脏代谢活化后才能发挥作用。其不良反应有水钠潴留、心悸及多毛症。 （三）其他扩张血管药 代表药有吲哒帕胺2（三）其他扩张血管药 代表药有吲哒帕胺吲哒帕胺 Indapamide 为非噻嗪类吲哚啉衍生物，有轻度利尿作用。 1、降压机制 ⑴钙拮抗作用，能阻滞外钙内流，松弛小动脉平滑肌而产生降压作用；⑵有促进血管内皮产生EDRF，抗心肌肥厚作用。 2、临床可用于轻、中度高血压治疗，对伴有浮肿者更适宜。 3、不良反应轻，可见胃肠道反应，可致血糖升高、低血钾。第四节 高血压药物治疗新概念第四节 高血压药物治疗新概念有效治疗与终生治疗 保护靶器官 平稳降压 联合用药利尿药β受体 阻断药钙拮抗药RAS 抑制药null１、高血压伴溃疡 ２、高血压伴心绞痛 ３、高血压伴支哮 ４、高血压伴糖尿病 ５、高血压伴精神抑郁 ６、高血压伴高血脂宜可乐定 禁利血平禁利血平、可乐定宜α－断、 Ca2+－断 禁利尿药、β－断 宜Ca2+－断、利尿药 禁β－断宜硝苯地平、β－断 禁肼屈嗪宜ＡＣＥΙ、 Ca2+－断 禁噻嗪类利尿药、 β－断null2本章节重点内容 1.临床抗高血压的药物分几类，各有哪些代表药物？ 2.请记住下列药物的降压机制： 氢氯噻嗪、卡托普利、普萘洛尔、可乐定、 哌唑嗪等。 3.ACEI的降压特点及不良反应；