中西医结合治疗慢性粒细胞白血病进展

　 综 　 述 中西医结合治疗慢性粒细胞白血病进展 　　邓　姝　沈建平　沈一平　周郁鸿 浙江中医药大学附属第一医院　杭州　310006 摘要 :近年来 ,慢性粒细胞白血病 (CML)中西医的治疗在以往的基础上有了长足的进展 ,针对BCR2ABL 酪氨酸激酶开发抑制剂 是 CML 靶向治疗的重点 ,骨髓移植是治疗 CML 最理想的方法 ,同时随着对 CML 信号传导途径的深入研究 ,个体化治疗也将成 为可能。而中医对本病各家认识不一 ,但都不离虚、毒 ,瘀三个环节。 关键词 :慢性粒细胞白血病 ;羟基脲 ;分子靶向 ;造血干细胞移植 ;中医药治疗 ;综述 中图分类号 :R557 + . 3 　文献标识码 :A 　文章编号 :100525509 (2008) 0320417202 Review on CML Treated with Combination of TCM and WM Deng Shu ,Shen Jianping ,Shen Yiping ,et al Fi rst Hos pital A f f i l ia2 ted to Zhej iang Chinese Medical Universit y , H angz hou( 310053) Abstract :In recent years ,CML treated with combination of TCM and WM has got great achievement on the basis of before. Point2 ing to the emphasis that the inhibitor of BCR2ABL tyrosine kinases is the target t reatment of CML ,marrow transplantation is the most ideal method for CML ;meanwhile ,with further research on CML signal t ransmitting route ,individualized t reatment will be possible. Though every expert has his own idea to the disease f rom TCM ,it still concerns 3 links of deficiency ,toxin and stasis. Key s :CML ;hydroxyacrbamide ;molecular target ;t ransplantation of blood2producing dry cell ; TCM therapy ;review 　　慢性粒细胞白血病 (CML) 是一种造血干细胞克 隆增生性疾病 ,骨髓以粒系增生 ,外周血白细胞增多 及脾肿大为主要特征。近年来 ,CML 中西医的治疗 在以往的基础上有了长足的进展 ,现综述如下。 1 　单药治疗 (1) 羟基脲 ( HU ) 　为细胞周期特异性抑制 DNA 合成的药物 ,曾被推荐为 CML 单药治疗的首 选药 ,但加速期 CML 疗效差 ,急变期 CML 基本无 效。[1 ] (2)马利兰 (BU) 　属烷化剂 ,为细胞周期非特 异性药物 ,对大多 CML 慢性期患者疗效确切 ,但有 明显不良反应如骨髓抑制、皮疹、肺间质纤维化等。 (3)干扰素 ( IFN2a) 治疗 CML 至今已近 20 年历史 , 曾作为不能进行异基因干细胞移植的 p h + CML 的 一线治疗[2 ] 。但在 2006 年版 NCCN CML 治疗指南 中已将其调整为二线用药[ 3 ] 。 2 　分子靶向治疗 211 　伊马替尼 ( Imatinib)人工合成的特异性酪氨酸 激酶抑制剂 (STI571 ,商品名 Gleevec) 是 22苯氨嘧啶 的衍生物 ,可抑制 P H 阳性白血病克隆的增殖和抗 凋亡作用 ,成为第一个成功治疗 P H 阳性 CML 的靶 向药物[4 ] ,新近的研究表明它能增强抗原提呈细胞 的抗原提呈功能 ,并解除 T 细胞对于肿瘤的免疫耐 受[ 5 ] 。伊马替尼能获得明显高的主要细胞学遗传学 反应和完全细胞遗传学反应因此研究人员提出伊马 替尼可作为 CML 早期的一线治疗药物。 212 　Dasatinib 在结构上与伊马替尼无关 ,它活化的 构型结合到 abl ,不但可抑制 abl 激酶 ,还可抑制 Scr 家族激酶。对除 T351 以外绝大多数突变型 bcr2abl 激酶都有抑制作用 ,抑制作用较伊马替尼大 300 倍 以上 ,同时也对伊马替尼耐药的慢粒和费城染色体 (p h + ) ALL 有很好的耐受力和较高的疗效。 213 　AMN2107 是一种氨基吡咯嘧啶类药物 ,结构 上为伊马替尼的衍生物 ,也是与无活性构象的 abl 激 酶区结合 ,但其功能却强于伊马替尼约 25 倍 ,和 Da2 satinib 一样都是第二代信号传导抑制剂。但与 Da2 satinib 不同的是 AMN107 不抑制 Scr 家族激酶。它 对大多数具有伊马替尼耐药突变的患者有效 ,但对 T315 突变无效。 3 　造血干细胞移植 311 　异基因造血干细胞移植 (Allo2HCT) 　唯一被 证明可以治愈 CML 的手段 ,大多数专家推荐 25 岁 以下患者不论临床表现如何均可以进行治疗 ,对于 25 岁以上者则应考虑其临床表现及是否存在高危因 素而作选择。这些高危因素包括患者的性别、年龄、 病程、供者来源 (相关或不相关) 、诊断至移植的时 间、移植前治疗、预处理等。诊断至移植的时间 不要超过 1～2 年 ,慢性期 (CP)移植的存活率比在加 速 ( A P) 或急变 (BP) 好 ,且复发率低。CP 期接受 HL A 匹配的同胞供体 Allo2HSCT 患者 5 年生存率 在 70 %以上。 312 　非清髓性造血干细胞移植 　目的在于拓宽老 年患者 Allo2SCT 的适应证 ,减少移植相关死亡率和 并发证 ,目前非清髓移植仅用于那些应用 STI571 治 疗失败的患者或是年龄过大或有严重疾病不能耐受 传统移植方法的患者。国内临床报道非清髓性造血 干细胞移植联合伊马替尼治疗 CML ,具有降低移植 前白血病细胞负荷 ,抑制残留白血病细胞增殖 ,促进 供者完全嵌合状态的转变 ,增强移植物抗白血病效 714 　浙江中医药大学学报 2008 年 5 月第 32 卷第 3 期 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 　 邓　姝 ,等 : 　中西医结合治疗慢性粒细胞白血病进展 应的作用 ,是一种有效的治疗方法[3 ] 。 313 　自体造血干细胞移植 　CML 患者骨髓中隐藏 着相当数量 p h - 正常造血克隆。特别是对确诊为 CML 的患者 ,早期进行动员和自体移植 ,这种干细 胞具有移植后重建造血功能。 4 　中医药治疗 411 　中药提取物 　(1) 三氧化二砷 (As2 O3 ) 　中药 砒霜主要成分三氧化二砷实验研究表明 ,As2 O3 能 部分下调 CML 单个核细胞的 bcr2abl 融合蛋白和 STA TR 蛋白 ,减弱甚至阻断了 BCR/ ABL 的信号传 递 ,使细胞恶化趋势延缓。国外也有研究表明 As2 O3 促使细胞调亡作用 ,它使细胞停滞在 G1 期及 G2/ M 期的检查点[4 ] ,另外还有报道 As2 O3 应用临 床与伊马替尼联用治疗 CML 急变期疗效显著[5 ] 。 (2)高三尖杉酯碱 ( H H T) 　是一种半合成的细胞毒 生物碱。是我国独创的抗白血病药物。近年来 ,欧 美国家将 H H T 用于慢性期 CML 的晚期患者。(3) 羟基喜树碱 ( HCP T) 　是从珙垌植物喜树种子中分 离提取的微量生物碱 ,其主要通过抑制 DNA 拓扑异 构酶 I ,干扰 DNA 复制 ,对 S 期细胞作用较 G1 期和 G2 期明显 ,对 G0 期细胞无作用 , HCP T 与其他抗癌 药物无交叉耐药[6 ] 。(4) 甲异靛 是我国合成的一种 靛玉红的甲基化衍生物。通过降低 STA T5 , Erk 蛋 白含量 ,部分阻止了 bcr2abl 恶性信号的传导 ,从而 抑制 K562 细胞增殖并诱导其凋亡。另外研究[7 ] 发 现甲异靛可以通过抑制 CML 白血病细胞分泌 V EGF (血管内皮生长因子)和抑制内皮细胞增殖 ,同 时促进其凋亡 ,并降低内皮细胞之间的黏附作用 ,打 断了白血病细胞和内皮细胞之间交互刺激链从而对 CML 治疗有效。 412 　中医药组方 　吴颂康[ 8 ] 将慢粒辨证分为以下 四型 : (1) 阴虚内热型 :宜用清骨散加味 ; (2) 热毒内 炽 :可用玉女煎加抗癌药施治 ; (3) 热伤营血型 :为慢 粒重证 ,方用犀角地黄汤加味 ; (4) 气阴两亏型 :用生 脉散加减施治。梁贻俊[9 ] 主张辨病辨证相结合 ,将 CML 分为以下几型 : (1) 慢性期 : ①毒邪侵髓 ,阴虚 火旺 :治疗以解毒为先 ,清热抗癌药并用 ; ②毒伏骨 髓 ,气阴暗耗 ,毒瘀互结 :治疗以扶正为主 ,解毒为 辅 ,酌加活血药物 ,但不可破血。(2) 加速期 :中医辨 证为毒热蒸腾 ,气阴俱伤 ,髓脉瘀滞 :治疗以清热为 主 ,解毒抗癌次之 ,重用滋阴药清血分伏热 ,以退蒸 解毒 ; (3) 急变期 : ①毒热炽盛 ,扰神动血 ,正气虚衰 : 治宜清热抗癌 ,解毒凉血 ,兼顾正气 ; ②阴虚阳衰 ,气 伤血亏 ,余毒未尽 :治宜补阴助阳 ,益气养血 ,祛余毒 和胃。王运津等[10 ] 将慢粒辨证为肝热血瘀型、热毒 炽盛型和正虚邪实型 ,慢性期多辨证为肝热血瘀型 , 治宜清肝化瘀为主 ;加速期和急变期多辩证为热毒 炽盛型和正虚邪实型 ,治以清肝化瘀 ,益气养阴 ,宜 清肝化瘀为主。刘宝文[11 ] 将阻变灵胶囊应用 60 例 CML 患者发现可有效降低白细胞数 ,3 年急变率明 显低于目前一般治疗方法 ,5 年生存率明显提高 ,有 明显的阻止和/ 或延缓慢粒急变之作用。 5 　展望 目前针对 BCR2ABL 酪氨酸激酶开发抑制剂是 CML 靶向治疗的重点[12 ] ,骨髓移植是治疗 CML 最 理想的方法 ,同时随着对 CML 信号传导途径的深入 研究 ,个体化治疗也将成为可能。而中医对本病各 家认识不一 ,但都不离虚、毒、瘀三个环节[12 ] 。今后 中医在辨病辨证的基础上 ,应针对个体 ,异法方宜 , 辨证施治。 参考文献 : [1 ] 　ODW YER M E. MAVRO MJ . DRN KERBJ . Recent ad2 vance in the t reatment of chronic myelogenous leukemia [J ] . Annb Rev Med ,2002 ,53 :3692381. [2 ] 　Wang H , Cheng F , Cuenca A ,et al. Imatinib mesylate (STI2571) enhance antigen2presenting cellfunction and overcomes tumor2induced CD4 + T2cell tolerance [ J ] . Blood ,2005 ,105 (3) :113521143. [3 ] 　刘利 ,刘强.非清髓单倍体造血干细胞移植联合格列卫治 疗慢性粒细胞白血病[J ].临床血液学杂志 ,2006 ,19 (1) :32 6. [4 ] 　Sahara N. Takeshita A. et al . phenylarsine oxide ( PAO) more intensely induces apoptosis in acute promyelocytic leukemia and As2 O3 by activating the mitochondrial pathway[J ] . Leuk Lymphoma ,2004 ,45 ,9872995. [5 ] 骆林胜. As2 O3 与 STI571 单用及联用对 K562cellBCR2ABL 磷酸化的影响[J ].白血病·淋巴瘤 ,2005 ,14(2) :76279. [6 ] 陈绍倩. 羟基喜树碱联合 HA 方案治疗慢性粒细胞白 血病加速期或急变期九例 [J ] . 白血病 ·淋巴瘤 ,2006 , 15 (6) :4572458. [7 ] 王一. 甲 ·靛对慢性粒细胞白血病抗血管新生作用的体 外研究[J ] .中华血液学杂志 ,2004 ,25 (2) :1212122. [8 ] 吴颂康. 慢性粒细胞白血病的辨证治疗[J ] . 浙江中医学 院学报 ,1998 ,22 (5) :16. [9 ] 侯丕华 ,梁贻俊. 对慢性粒细胞白血病的认识与治疗经 验[J ] . 北京中医 ,1999 , (2) :69271. [10 ] 王运津 ,吴正翔. 清肝化瘀法为主治疗慢性粒细胞白血 病 52 例[J ] . 辽宁中医杂志 ,2001 ,28 (10) :6012602. [11 ] 刘宝文.“阻变灵胶囊”为主阻止和/ 或延缓慢粒急变 60 例临床[J ].中国现代实用医学杂志 ,2004 ,3 (5) :53. [12 ] 谢志军. 范永升教授诊治统统性红斑狼疮经验 [J ] . 浙江 中医药大学学报 ,2007 ,31 (4) :396. (收稿日期　2007209214) 814 浙江中医药大学学报 2008 年 5 月第 32 卷第 3 期　 © 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net