慢性淋巴细胞白血病2011年NCCN诊疗指南解读
墁性淋巴细胞白血病2011年NCCN诊疗指南解读
范磊徐卫李建勇
【关键词】 白血病,淋巴细胞,慢性; 医师治疗模式;指南
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)
是一种以单克隆、成熟小淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴组织
不断蓄积为特征.并产生相应l临床症状的一种慢性B淋巴细胞
增殖性疾病。美国国家综合癌症网络(NCCN)每年都会对CLL
的诊疗规范至少进行一次更新,2010年11月29日发布了
2011年第l版非霍奇金淋巴瘤诊疗指南,现对其中的CLL部
分进行解读。
1诊断
CLL和sLL...
墁性淋巴细胞白血病2011年NCCN诊疗指南解读
范磊徐卫李建勇
【关键词】 白血病,淋巴细胞,慢性; 医师治疗模式;指南
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)
是一种以单克隆、成熟小淋巴细胞在外周血、骨髓和淋巴组织
不断蓄积为特征.并产生相应l临床症状的一种慢性B淋巴细胞
增殖性疾病。美国国家综合癌症网络(NCCN)每年都会对CLL
的诊疗规范至少进行一次更新,2010年11月29日发布了
2011年第l版非霍奇金淋巴瘤诊疗指南,现对其中的CLL部
分进行解读。
1诊断
CLL和sLL均为起源于单克隆、成熟小淋巴细胞的淋巴系
统恶性疾病,两者的区别在于CLL临床多为外周血和骨髓异
常淋巴细胞浸润的白血病样
现;而sLL多为淋巴结、器官肿
大的淋巴瘤样表现。cLL仅为B细胞疾病,以前所谓的T-CLL
目前归为T细胞幼淋细胞白血病(PLL)。
1.1诊断标准
CLL诊断的最低要求是持续性(3个月)的外周血B淋巴
细胞≥5×109/L(如外周血B细胞<5×109/L同时伴有骨
髓浸润所致血细胞减少或疾病相关症状者也诊断为CLL)。并
且B细胞的克隆性需要经过流式细胞术确认。外周血涂片特
征性的形态学为成熟小淋巴细胞,可能混有大而不典型的细
胞、分裂细胞或最多不超过55%的幼淋细胞。如果外周血幼淋
细胞在淋巴细胞中的比例≥55%,则诊断为PLL。对于外周血
存在克隆性B细胞,但B细胞数<5×109/L,同时不伴有淋巴
结肿大(<1.5cm)和器官肿大、血细胞减少和其他疾病相关
症状的患者,诊断为单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)。
sLL的诊断需符合:(I)淋巴结肿大和(或)脾脏大;(2)无
骨髓浸润所致血细胞减少;(3)外周血B淋巴细胞<5×
109/L;(4)典型的免疫表型(同cLL)。同时尽可能组织病理
学证实。
1.2免疫表型
CLL的典型免疫表型:CD;、CDfi、CD+岔、CD(o、CD;9、CD酱、
BI一和cyclinDI。;部分患者免疫表型不典型(sl一、CD臂或
CD‘伊).同时由于部分套细胞淋巴瘤(MCL)可能cD刍等,所
以对所有患者特别是免疫表型不典型者。需要进行eyclinDI
的免疫组织化学染色和(或)利用荧光原位杂交(FISH)检
测t(11;14)与McL相鉴别。
1.3推荐预后相关指标
NCCN推荐对初诊CLL利用细胞遗传学技术(常规核型
DOI:10.3760/ema.j.issn.1009-9921.2011.02.025
作者单位:210029南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院
血液科
通信作者:李建勇.Email:lijianyonglm@medmail.oDm.cn
·12l·
·指南解读·
分析或FISH)检测t(11;14)、t(1Iq;v)、+12、del(1lq)、del(13q)、del
(17p)等染色体异常。大约80%的CLL患者存在染色体异常,这
些异常对于CLL的诊断、鉴别诊断、治疗
的选择和预后具
有重要意义。单纯del(13q)的cLL患者预后较好.染色体正常
和+12预后中等,而伴del(1lq)或del(17p)的患者预后差.特别
是del(17p)患者预后最差。CLL疾病发展过程中可能获得新的
遗传学异常,对于疾病进展、复发、耐药的患者在开始新的治疗
前应再次进行细胞遗传学评估。
初诊CIJJ患者进行免疫球蛋白可变区基因(IgVH)突变
状态检测和利用流式细胞术或免疫组织化学检测CD。和
ZAP70的表达。IgVH突变状态(以2%突变为判定标准)是主
要的预后指标,不具有IgVH突变的患者预后明显差于突变患
者,VH3.21基因是独立于IgVH突变状态的不良预后标记。而
CD葛(>30%)和ZAP70(>20%)高表达亦是CLL预后的不
良因素,但由于ZAP70检测尚未标准化,因此除了临床试验,
不推荐常规检测。
1.4其他相关检查
初诊cLL患者必须进行以下检查项目:(1)体格检查:特
别是淋巴结区域(包括咽淋巴环)和肝脾的大小;(2)体能状
态;(3)B症状:盗汗(透湿性出汗)、非感染性发热(连续3d
体温超过38℃)、体质量减轻(6个月内体质量减轻lo%);
(4)血常规检测,包括白细胞计数、白细胞分类和血小板计数
等;(5)血清生化检测,包括乳酸脱氢酶等;(6)预期使用抗
CD∞单抗的患者检测HBV;(7)如拟采用蒽环类或蒽醌类药
物治疗的患者,多孔动脉造影术(MUGA)扫描或超声心动图
检测;(8)育龄女性化疗前妊娠试验。特殊情况下检测项目:免
疫球蛋白定量;网织红细胞计数和直接Coombs试验;治疗前胸
部/腹部/盆腔CT(特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且
提示可能存在巨块型淋巴结);Br微球蛋白;尿酸;治疗前单
侧的骨髓活检(±涂片);生育和精子库相关问题的讨论等。
CLL不推荐PET.CT常规检查,但对于怀疑存在Richter转化的
患者可以行PET.CT以指导淋巴结活组织检查部位。
2治疗
2.1 治疗指征
与急性白血病不同.并不是所有确诊CLL的患者都必须
立刻进行治疗.大约l/3初诊CLL患者经过规范的临床评估
后并不需要积极治疗.采用“观察与等待”策略。治疗指征:
(1)符合并愿意参加临床试验(尤其对于预期使用传统治疗
无法治愈的CLL患者.推荐一线参加临床试验);(2)严蕈的
疾病相关症状:严重疲乏、夜间盗汗、体质基减轻和非感染性发
万方数据
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热;(3)终末器官功能受损;(4)进行性巨块型病变(脾脏肋
缘下>6P.m,淋巴结>10cm);(5)淋巴细胞倍增时间≤6个
月;(6)进行性贫血;(7)进行性血小板减少;(8)需要指出的
是以往NCCN指南均强调单纯的淋巴细胞绝对计数(ALc)并
不是cLL治疗的指征,但是201l版指南对此作出了新的说
明,如果患者ALC>(200—300)×109/L或者存在白细胞
淤滞相关症状,即使不存在其他治疗指征也可考虑治疗。弥漫
大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化等Richter转化患者必须尽快
治疗。
2.2分层治疗
具有治疗指征的患者首先需要根据FISH结果分层。
(1)无del(17p)或del(1lq)的患者推荐进行传统化疗±免
疫治疗,其中≥70岁或存在严重伴随疾病【疾病累积评分
(CIRS)>6分1的患者大多数推荐单药或小剂茸化疗为主的治
疗方案,具体为苯丁酸氮芥±泼尼松;苯达莫司汀+利妥昔单
抗(BR);cP(环磷酰胺+泼尼松)方案±利妥昔单抗;阿仑单
抗;利妥昔单抗以及氟达拉滨4-利妥昔单抗以及克拉屈滨等;
对于年龄<70岁或者虽然≥70岁但是没有严重伴随疾病
(CIRS<6分)的患者推荐使用免疫化学联合治疗,主要方案
为FCR(氟达拘滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)、FR、PCR(喷司
他汀+环磷酰胺+利妥昔单抗),2011版指南对于此类患者已
经不再推荐使用单药方案。对于部分虚弱并有严重伴随疾病不
能耐受嘌呤类似物的患者推荐只用苯丁酸氮芥±泼尼松、单药
利妥昔单抗或激素冲击疗法。对于复发或者难治患者,如果患
者初始治疗持续缓解>3年,推荐使用原方案继续治疗;缓解
期<2年的患者根据年龄可以尝试FCR、PCR、大剂量甲泼尼
龙(HDMP)、Ofatumumab、CHOP、HyperCVAD、剂量调节的
EPOCH或OFAR等方案治疗。
(2)lO%一15%的cLL患者存在del(17p)(阳性标准有待
进一步研究,但一般认为<10%无预后价值),此类患者对目
前所有治疗疗效不满意,因此首先推荐参加临床试验,NCCN
推荐FCR、FR、HDMP、阿仑单抗±利妥昔单抗或苯达莫司汀±
利妥昔单抗等方案,对于获得CR/PR的患者如果具有HLA
完全匹配的供者且身体适宜.推荐进行包括减低预处理强度在
内的异基因造血干细胞移植;而对于复发难治的dei(17p)患者
可以考虑CHOP、CFAR、HyperCVAD、OFAR、Ofatumumab、阿仑
单抗±利妥昔单抗、大剂量地塞米松或苯达莫司汀等方案。
(3)201l版NCCN特别将伴del(1lq)患者的治疗单独列
出.12%一18%的患者存在del(ilq),del(1lq)患者对于烷化荆
较为敏感,因此临床推荐使用含有烷化剂的联合化疗方案。≥
70岁或存在严重伴随疾病的<70岁的患者推荐苯丁酸氮芥±
泼尼松、BR、CP±利妥昔单抗、减低剂量的FCR、阿仑单抗或利
妥昔单抗;<70岁或≥70岁但无严重伴随疾病的患者推荐化
学免疫治疗:FCR、BR或PCR;对于获得PR的患者如果具有
HLA完全匹配的供者且身体适宜,推荐进行包括减低预处理
强度在内的异基因造血干细胞移植。复发难治dd(1lq)患者:
持续缓解>3年。治疗同一线方案;持续缓解<2年患者的治疗
方案基本同无del(17p)或del(1lq)的复发难治患者。
对于经过病理学检查确诊存在向弥漫大B细胞/霍奇金
淋巴瘤转化的cLL患者,大多数预后很差,中位生存期不超过
1年,治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案(201l版NCCN
推荐治疗方案在弥漫大B细胞淋巴瘤方案的基础上添加了
R.Hyper-CVAD方案),并且如果存在HLA完全匹配供者,推
荐考虑包括减低预处理强度在内的异基因造血干细胞移植。
2.3支持治疗
由于CLL患者大多数发病年龄较大,存在体液免疫缺陷
并且治疗方案大多含有免疫抑制剂(糖皮质激素、嘌呤类似
物、阿仑单抗以及利妥昔单抗等),因此CLL患者存在较大的
各种病原体(细菌、病毒、真菌)感染风险,对于机体免疫球蛋
白偏低的患者建议输注丙种球蛋白至IgG谷值维持在5.09/L
左右以提高机体非特异性免疫力;对于使用嘌呤类似物或阿仑
单抗治疗的CLL患者由于感染风险很高,必须密切监测各种
病毒指标,特别对于使用阿仑单抗的CLL患者由于存在较高
CMV感染的风险,故推荐至少每2~3周PCR检测CMV病毒
负荷,必要时予以更昔洛韦口服或者静脉预防性治疗,其他预
防措施包括推荐使用阿昔洛韦或类似物预防疱疹病毒、磺胺类
药物预防卡氏肺囊虫感染;推荐cLL患者每年接种流感疫苗
(利妥昔单抗使用后9个月内,由于B细胞没有恢复,接种效
果不佳),每5年接种肺炎球菌疫苗,避免所有活疫苗的接种;
推荐所有输注的血制品进行辐照以防止输血相关的移植物抗
宿主病(GVHD)的发生;如果发生自身免疫性溶血性贫血、自
身免疫性血小板减少症(ITP)等自身免疫性血细胞减少症,推
荐使用糖皮质激素、利妥昔单抗、静脉丙种球蛋白、环孢素A、
脾切除等治疗,111P患者还推荐艾曲波帕薄膜衣片(eltrombopag)
和罗米司亭(romiplostim)治疗。
2.4疗效评价
2011年NCCN对于CLL的疗效评价体系较原来没有明显
改变,仍然是根据临床症状(B症状)和体征(淋巴结和肝脾
大)以及常规实验室检测指标(血细胞计数和骨髓形态学)来
评判治疗的效果。目前NCCN仍然没有引入利用流式细胞术或
定量PCR方法检测是否存在克隆性B细胞【微小残留病
(MRD)1来判断疾病是否属于完全缓解。但是已有部分文献报
道显示经过治疗后MRD阴性(流式细胞术检测克隆性B细
胞)的CLL患者生存期优于MRD阳性的患者。
3小结和展望
由于国民生活水平和人均寿命的提高,我国cLL的发病
率呈现增高态势。由于该病在我国发病率较低,许多医生对此
病认识不足,导致临床上对于相当一部分患者的误诊、不规范
甚至过度治疗。2011年NCCN关于CLL的诊疗指南为我国
CLL诊断和治疗提供了良好的参考依据.我们应该在认真研读
NCCN指南的前提下,结合CLL领域近年来基础和临床的最新
发展动态.精确诊断疾病并为每个患者制定基于指南的个体化
治疗方案,真正做到对于CLL的规范化诊断和个体化治疗。
(收稿日期:2011-01.10)
(本文编辑:陈磊校对:陈磊)
万方数据
慢性淋巴细胞白血病2011年NCCN诊疗指南解读
作者: 范磊, 徐卫, 李建勇
作者单位: 江苏省人民医院血液科,南京医科大学第一附属医院,210029
刊名: 白血病·淋巴瘤
英文刊名: JOURNAL OF LEUKEMIA & LYMPHOMA
年,卷(期): 2011,20(2)
本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_bxblbl201102025.aspx
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