药物合成综述

和选用安全、经济、简便的方法合成药物的一门科学；是药物研究和开发中的重要组成部分。 2.1开发新药 新药和新药开发企业在医药产业中具有极其重要的地位。药物品种多、更新快，在发达国家，新药销售占药物总销售的80％左右。随着社会经济的进步和生活水平的提高，人们对康复保健也不断提出新的和更高的要求，这就要求制药技术不断进步，不断生产出品种更多、疗效更好的新药，以满足需求。药物一般是由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得(称为全合成)；或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得(称为半合成)。在新药创制中，首先是通过筛选，发现先导化合物(1eadcompound)。具有一定生理活性、可作为结构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物)，然后合成一系列目标化合物，进而优选出最佳的有效化合物；其次是对被认为有开发前景的有效化合物进行深入的药效学、毒理学、药代动力学等药理学研究以及药物剂型、生物利用度等药剂学研究。 2 .2改进生产工艺 生产工艺的改进是针对已投产的药物，主要是指产量大、应用面广的品种，对这些类型的药物生产要研究开发出更先进的新技术路线和生产工艺，主要集中在产品收率、三废治理和经济效益方面。 2.3合成方法的评价 在生产上，合成一种药品一般要考虑原料的来源、成本、产物的产率、中间体的稳定性、分离的难易、设备条件、安全性及环境保护等因素。其中反应步数和反应总收率是评价合成方法优劣的最主要和最直接。 (一)转化率 对某一组分来说，如A组分，反应物所消耗掉的物料量与投入反应的物料量之比称为该组分A的转化率，一般以百分比例来示： A的转化率=反应消耗A组分的量/投入反应A组分的量*100% (二)收率 某主要产物实际收得的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分比例表示： 收率=产物实际得量/按某一主要原料计算的理论产量*100% 或 收率=产物收得量折算成原料量/原料投入量*100% 收率一般要说明是按哪一种主要原料计算的。 (三)选择性 各种主、副产物中，主产物所占比例或百分率何用选择性表示，则有： 选择性=主反应生成量折算成原料量/原料投入量*100% 或 收率=转化率*选择性 (四)总收率 总收率是各步收率的乘积。此外，反应的排列方式也直接影响产物的总收率，通常采用现行法和收敛法。线性法是由原料经连续的几步反应获得产物的方法，又称连续法。收敛法或汇聚法是指原料经两个或两个以上的反应平行进行，分别获得的产物再进行进一步反应的方法，又称为平行法。一般说来，在反应步数相同的情况下，收敛法的总收率高于线性法。 3药物合成技术的特点 (一)反应条件温和、操作简便、收率高 反应条件温和是指在常温、常压、中性介质中就可以完成反应。既可以节约能源，又能简化设备和操作程序。收率高才具有经济效益和竞争能力。 (二)具有较高的选择性 在药物合成中常遇到这样的情况：需要在反应物特定的位置上发生特定的转化以达到合成目标分子的目的。这时，首先要考虑采取选择性反应，选择性反应包括化学、区域与立体选择性。 1． 化学选择性 化学选择性是一种区别基团的反应选择性，也就是指反应试剂对不同官能团或处于不化学环境的相同官能团的选择性反应。例如，两种不同的还原剂四氢铝锂和硼氢化钠分别与7-氯5-羰基辛酸乙酯反应，由于前者反应活性高，它可把醛、酮、羧酸均还原为醇，而后者反应活性低一些，它只对醛、酮还原。又如，间-羟甲基苯酚中，两个羟基的氧化活性不同，选择合适的氧化剂，可以选择性氧化伯醇为醛，而酚羟基不受影响。 2． 区域选择性 区域选择性是指试剂对作用物(也可称为底物)分子中两种不同部位的进攻，从而生成不同的产物。如羰基化合物的两个d一位，不对称环氧乙烷衍生物两侧位置上的选择反应以及d，B不饱和体系的1，2一和1，4一加成反应等。例如在乙酰乙酸乙酯(3)分子中，羰基有两个d一位碳原子，其中一个o：碳原子上连有吸电子基(如酯基)，使该a一位亚甲基活化，在碱的作用下发生指定的反应，从而达到区域选择的目的。 3.立体选择性 立体选择性指的是在给定条件下，产物为唯一的立体异构体或某种立体异构为主。在立体反应中，往往产生两种以上的异构体，而不同的异构体具有不同的药理活性，所以如何控制产物的立体构型是药物合成中需要重点考虑的问题，因此要采取特殊的方法和试剂，尽量提高单一立体异构产物的比例。 (三)导向基的应用广泛 在药物合成中，为了将某一结构单元引入药物分子的特定位置，除了利用药物分子不同官能团的活性差异进行选择性反应外，对一些无法进行直接引入的官能团，常常在反应前连接某种控制基团来促使选择性反应进行，待反应结束后再将它除去。这种预先引入的控制基团叫做“导向基”，它的主要作用是用来引导反应按需要有选择性的进行。导向基包括活化基、钝化基、阻断剂、保护基等。 1．活化导向基由于导向基的引入，使分子的某一部位变得比其他部位更容易发生反应，即此时导向基所起作用是活化和定向导向双重作用。 2．钝化导向基与活化导向基相反，钝化导向基起钝化官能团的作用，使反应停留在某一阶段。例如对溴苯胺的合成，由于氨基是强的邻、对位定位基，如果用苯胺直接溴代，将会有邻、对位的多溴代产物生成，因此需要降低反应物的活性，同时不能改变其定位规律。如果把氨基(一NH)转变成乙酰氨基(一NHCOCH)再进行溴代，由于一NHCOCH是比一NH：活性低的邻、对位定位基，此时溴代产物主要是对溴乙酰苯胺，然后水解除去乙酰基即得对溴苯胺，合成反应如下： 3．阻断基阻断基的引入可以使反应物分子中某一可能优先反应的活性部位被封闭，目的是让分子中其他活性低的部位发生反应并能顺利引入所需基团，达到目的后再除去阻断基。 例如，邻硝基苯胺的合成，氨基是强的邻、对位定位基，要想获得邻位取代的硝基苯胺需要将对位封闭起来，当完成邻位硝化后再除去阻断基。 4药物合成技术发展趋势 (一)药物合成实现绿色化生产 药物合成在研究新的合成方法，提高原子利用率，选择反应专一性强、收率高、“三废”排放少、污染低的合成路线，实现原料、化学反应、催化剂与溶剂的绿色化是化学制药工业的发展方向，而且已经取得了一定的进展。 (二)微生物转化应用于药物合成中 微生物转化应用于药物合成，使得许多难以用化学方法合成的药物得以顺利进行。如固相酶(或固定化菌体细胞)新技术的兴起，使有生命现象的酶像化学合成反应一样完全由人来驾驭，使整个过程实现连续化和自动化。 (三)半合成药物技术得到广泛的应用 以天然产物中提取或通过微生物发酵提取的化合物为母体，经化学改造制得新药，可以治疗疑难病症，提高原有疗效，扩大抗菌谱，减少毒副作用或弥补其他不足等优点．如紫杉醇、抗生素、维生素等药物的生产。 (四)不对称合成、区域控制和立体选择性控制等技术制备手性药物 据统计，临床常用药物1850种药物，有1045种药物具有手性。高纯度的手性药物具有副作用小，使用计量低，疗效高等特点，使得其研究和开发成为当今药物发展的重要战略方向之一。中国新颁布的新药审批办法中把通过拆分、合成的方法首次得到的某些药物中的光学异构体及其制剂当作二类新药审批，加大了对研究、开发手性药物的重视。 (五)药物合成技术与生物技术相结合实现仿生合成 模拟天然产物的生物合成过程，在温和、无污染的条件下合成了许多具有良好生理活性的天然产物，如甾体激素、萜类、抗生素、氨基酸等。 【参考文献】 1．闻韧．药物合成反应．第2版．北京：化学工业出版社，2003 2．朱宝泉．药物合成手册(上、下)．北京：化学工业出版社，2003 3．李丽娟．药物合成技术与方法．北京：化学工业出版社，2005 4．孙昌俊．药物合成反应理论与实践．北京：化学工业出版社，2007 5．陶杰主．化学制药技术．北京：化学工业出版社，2005 6．陈文华．制药技术．北京：化学工业出版社，2003 7．许志忠．化学制药工艺学．北京：中国医药科技出版社，1998 8．牛彦辉．药物合成反应．北京：人民卫生出版社，2003 9．朱淬砺．药物合成反应．北京：化学工业出版社，1982 10．惠春．药物化学实验．北京：中国医药科技出版社，2006 11．马祥志．有机化学实验．北京：中国医药科技出版社，2006 12．吕以仙．有机化学．第6版．北京：人民卫生出版社，2004 13．沈新安．药物合成技术．南京：河海大学出版社，2006293