胆汁的分泌、排泄和调节及胆汁淤积发生机制

570 J Clini Hepatol，June 201 1，Vo1．27，No．6 胆汁的分泌、排泄和调节及胆汁淤积发生机制 陆伦根 (上海交通大学附属第一人 民医院消化科，上海 200080) 摘要：胆汁的形成、分泌和排泄机制十分复杂，肝细胞和胆管细胞都具有摄取和分泌胆汁成分的功能，这主要依靠肝细胞 和胆管细胞膜上的转运蛋白，其在肝脏的病理和生理过程中占有重要的地位。胆汁淤积可以由肝细胞内胆汁形成的功能性缺陷 所致，也可由于小胆管或胆管内胆汁分泌或流动的障碍所致。本文就胆汁分泌、排泄和调节及胆汁淤积发生机制等方面进行了 论述。 关键词：胆汁；胆汁排泄；胆汁淤积 中图分类号：R575 文献标识码：A 文章编号：1001-5256(2011)06．0570-03 M echanism of bile secretion，excretion，regulation and cholestasis LULun-gen．(DepartmentofGastroenterology,ShanghaiFirstPeople'sHospital,ShanghaiJiaotong Univers Shanghai200080,China) Abstract：Formation，secretion and excretion of bile acids are complex process．Both hepatoc~es and cholangiocytes might ingest and secrete the composition of bile acids，mainly depending on their membrane transporters which play an important role in its pathological and physiological processes．Cholestasis can result from either a functional defect in bile form ation at the 1evel of the hepatocytes or from impairm ent in bile secretion and flow at the bile duct 1eve1．In this Paper,mechanism ofbile secretion，excretion，regulation and cholestasis was reviewed． Key words：bile；bile excretion；cholestasis 1 胆汁的分泌和排泄 胆汁对于肠消化和脂质的吸收是非常必需的，它是 一 种很重要的分泌物。而且，胆汁是清除体内毒素、致 癌物质、药物及其代谢产物(外源生物体)的重要途径。 胆汁也是内分泌物质和代谢产物(内生物)如胆固醇、胆 红素和激素等的主要分泌途径。胆汁最先由肝实质细 胞分泌到排列成网状的毛细胆管或肝实质细胞之间的肝 毛细胆管中。 “毛细胆管胆汁”占人日常胆汁总量的 75％，但部分胆汁在通过毛细胆管和小胆管分泌过程中 可被重吸收并重新分泌入胆管中 。毛细胆管／小胆管 胆汁的量在不同物种中不相同，且对肠激素的刺激反应 也不相同，其范围从小鼠的5％到人的25％～40％。除 了像小鼠没有胆囊的动物外，胆汁在胆囊中可进一步被 浓缩，可达原先浓度的l0倍以上。胆汁的成分很复杂， 除了水分和Na 、 、C1一、Ca 、HCO卜等无机成分外， 其有机成分有胆汁酸、胆色素、胆固醇、脂肪酸、卵磷 脂和黏蛋白，此外，胆汁中还含少量重金属离子，如 Cu2 、 Zn 、Mn2+ 、 A1 等 。 胆汁的分泌是一个渗透过程。此过程中有机物质分 泌到毛细胆管是一个主动过程，伴随着被动流入的水、 电解质和某些非电解质如糖等，这些物质可相互穿过 收稿日期：201 0—1 2-1 0 作者简介：陆伦根(1 965一)，男，主任医师，教授，博士生导师 主要从事肝脏疾病的基础和临床研究。 半渗透性的紧密连接。胆汁酸盐、磷脂和胆固醇这些 胆汁中主要的有机溶质在胆汁中常形成混合胶束，从 血液到胆汁中的胆汁酸盐分泌载体是形成胆汁流的主 要力量(胆汁酸盐依赖性胆流)。人的胆汁酸盐总量为 50～60~tmol／kg，平均3～4 g。在禁食期间，大多数 胆汁酸盐储存在胆囊中。毛细胆管分泌的还原型谷胱 甘肽和重碳酸盐是组成胆汁酸盐依赖性胆流的重要成 分。然而，重碳酸盐的分泌主要在胆管上皮细胞(胆管 细胞)，激素和神经肽类药物如糜蛋白酶、血管活性肠 肽、胃泌素释放肽等能刺激重碳酸盐的分泌口 】。 许多胆道有机成分如胆汁酸盐、胆固醇和磷脂在小肠 大部分被重吸收，并通过门静脉进入肝重新循环。人的胆 汁酸盐每日循环5～8次，总量有20～4Og。尽管／bH．~对胆 汁酸盐有很好的重吸收作用，但有0．5 g胆汁酸盐通过粪便 排泄，因此机体每天必须重新合成新的胆汁酸盐来补充， 通常其占分泌到胆汁的胆汁酸盐总量的3％～5％。 在经过胆管细胞和门脉周围胆管毛细胆管丛时，胆 汁酸盐可能经历来自胆道的 “肝胆汁分流”。胆汁酸盐 的重吸收可能有助于保存部分胆汁酸盐和再生肝胆胆汁 流。尽管这种途径在正常的生理情况下作用比较微小， 但在胆管上皮细胞增生及胆汁淤积时，胆汁酸盐的 “肝 胆汁分流”可能成为重要的旁路。然而在调控胆管丛的 分泌和增殖的细胞信号过程中，胆汁酸盐被胆管细胞和 胆囊上皮细胞重吸收可能发挥着重要的作用。 临床肝胆病杂志 2011年第27i~．第6期 胆汁酸盐通过在基侧窦膜高亲和力、低米氏常数的转 运多肽被肝脏从门脉血管有效地清除。没有被肝首关清除 的胆汁酸盐通过肾小球滤过排到尿中，在肾的近端小管刷 状缘被一些转运体重吸收。在出生前后，大多数胎儿肝转 运系统还没完全发育和表达。因而，胎儿完全通过胎盘和 母亲的肝脏来清除胆汁。这种胎盘一母婴肝连接是保护婴 儿机体免受潜在有害物质伤害的重要途径。 2 胆汁分泌的调节 胆汁的形成、分泌和排泄机制十分复杂，胆汁分泌 是一个需要耗能的主动排泌过程。目前有许多问题尚未 阐明。近些年来，克隆技术研究已阐明了大多数肝脏和 肝外组织分泌和排泄胆汁酸盐以及其他胆汁成分肝胆转 运系统的分子特征。胆汁的形成不仅依靠这些转运系统 适当的功能，还需要囊泡的运动，毛细胆管和小胆管的 收缩，使小胆管封闭的紧密连接和细胞极性以及完整的 细胞骨架。此外，此过程中存在着复杂的信号传导机制 参与胆汁的分泌和排泄。肝细胞和胆管细胞都具有摄取 和分泌胆汁成分的功能，这主要依靠肝细胞和胆管细胞 膜上某些蛋白质分子，如肝细胞膜上的牛磺胆酸共转运 肽(NTCP)、有机阴离子转运蛋白 口多药耐药相关蛋 白一3(MRP3)，毛细胆管膜上的多药耐药相关蛋~(MDR1、 MDR3、MRP2)、毛细胆管胆汁酸盐输出泵(BSEP)、家族 型肝内胆汁淤积-I(FIC1)和氯一碳酸氢盐阴离子异构体交 换子-2(AE2)，及胆管细胞膜上的回肠钠依赖性胆汁酸 盐转运体(ISBT)~U囊性纤维化跨膜调控子(CFTR)等，此 外，小肠和结肠以及肾脏也存在转运蛋白质(~IIOATP3、 ISBT、MRP2、MRP3)参与胆汁的转运，而当胆汁淤积 发生时肝细胞分子转运系统会发生活性的变化。胆汁分 泌形成的胆汁流可分为肝细胞水平和胆管水平两部分， 各自通过相应的转运体完成胆汁分泌，形成胆汁流 。 胆汁分泌调节及其机制是近年研究较集中的领域， 其中体液调节是最主要的机制。肝细胞的分泌活动受交 感神经支配，不同的受体支配不同的肝胆功能，从而产 生不同的效应，一些研究显示交感神经活动是肝脏生成 胆汁的主要控制因素。在体液因素中第二信使cAMP、 蛋白激酶C(PKC)、胞内ca 、一氧化氮、。cGMP等也参 与胆汁的分泌和调节。最后，胆酸和胆管系统对胆汁分 泌也有重要的影响。 3 胆汁淤积发生机制 胆汁淤积(cholestasjs)是由多种原因所致的胆汁分泌 或排泄障碍，导致胆汁不能正常流入十二指肠，从而反 流入血液循环中。胆汁淤积可以由肝细胞内胆汁形成的 功能性缺陷所致(肝细胞性胆汁淤积)，也可由小胆管或 571 胆管内胆汁分泌或流动的障碍所致(胆管性胆汁淤积)。 此外膜流动性降低，细胞骨架和囊泡运输的损伤，紧密 连接的缺陷和细胞内信号传导途径的损伤等均可导致胆 汁淤积。尽管近年来此领域有不少进展，但许多问题仍 未阐 。其发生主要与下列因素有关：(1)肝窦基侧 膜和毛细胆管膜的改变：肝胞质膜脂质成分的改变可影 响膜的流动陛，伴随在膜内镶嵌的转运蛋白和酶如钠依赖 牛磺胆酸共转运体(~rrcP)、多耐药相关蛋(~2(MRP2)、有 机阴离子转运多肽(OATP2)和胆盐输出泵(BSEP)等活性下 降，而MRP1~IJMRP3活性增加，使胆汁酸和某些阴离子 排泄和胆汁流量显著减少，但也有些如多药耐药基因产物 (MDR1)无变化。雌激素可增加肝脏低密度脂蛋白受体的表 达，导致细胞膜胆固醇的比例升高，使基侧膜的流动陛、 Na+／Ka 酶活力和Na ／ 交换减低，抑制肝细胞对胆汁 酸的摄取。(2)肝细胞骨架的改变：细胞骨架的改变包括 微管系统和肌动蛋白微丝网络的损伤，角蛋白中间丝的增 加。微管的损伤可导致胆汁分泌障碍，微丝的功能失调 影响毛细胆管蛋白收缩和使细胞旁间隙的通透性增加， 形成淤胆。鬼必酸、细胞松弛素B使肌动蛋白微丝发生 不可逆的聚合，使胆汁排泄障碍。熊去氧胆酸(UDCA)可 部分恢复胆汁淤积时囊泡出泡作用的缺陷。(3)胆汁分泌 调节异常：胞内钙水平增加，使胆汁排泄障碍，造成胆 汁淤积。PKC的激活和细胞内cAMP抑制可调节胆汁形成 的许多步骤如转运蛋白活性，囊泡运输和紧密连接的通 透性，使胆流减少，导致胆汁淤积。(4)紧密连接损伤： 紧密连接完整性破坏，形成连接漏洞，使细胞旁的通透 性增加，导致胆汁反流入血液。细菌毒素和脂多糖可导 致肝脏紧密连接蛋白如紧密连接素l和咬合素等分布和表 达受损，从而引起紧密连接漏洞。(5)毛细胆管和肝内胆 管的阻塞：囊性纤维化时胆汁浓稠，胆汁在毛细胆管和 肝内小胆管沉积，引起胆流不畅。肝内胆管的免疫性损 伤，可造成肝内胆管阻塞，3~PBC、PSC、肝移植排异反 应、GⅧ 口药物(氯丙嗪、三环类挠脯 瞒 等)。 胆汁淤积可由肝细胞内胆汁形成的功能性缺陷所致 (肝细胞性胆汁淤积)，临床上常见为败血症、毒血症所 致的胆汁淤积、病毒性肝炎胆汁淤积、酒精或非酒精性 脂肪性肝炎、药物或胃肠外营养所致胆汁淤积、遗传性 疾病如良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)、进行性家族性 肝内胆汁淤积(PFIC)、ABCB4缺乏、妊娠期肝内胆汁淤 积和其他全身或血管疾病引起的胆汁淤积；也可由肝内 小胆管或胆管内胆汁分泌或流动障碍所致(胆管细胞性胆 汁淤积)，其在临床可表现为PBC、PSC及合并AIH重叠 综合征、lgG4~关性胆管炎、特发性成人肝内胆管缺失 (下转第580页) 580 [7] Longhi MS，Ma Y．Meili-Vergani G，et a1．Adaptive jmmunjty in autoimmune hepatitis[J]．Dig Dis，201 0，28(1)：63-69． [8] Ishak KG Pathologic features of chronic hepatitis．A review and update[J]．Am J Clinical Patho1，2000，113(1)：40—55． f91 fwai M，Jo M．fshii M，et a1．Comparison of clinicaI features and Iivet histo1ogy in acute and ch ronic autoimmune hepatitis[J]．Hepatol Res，2008，38(8)：784-789． f101 Lefkowitch JH．Chronic hepatitis in Scheuer。s Liver biopsy interpretation[M]．8th．USA：Elesvier．2010：133—161． f1 11 Zen Y，Notsumat K，Tanaka N，el aI．Hepatic centrilobular zonal necrosis with positive antinuclear antibody：a unique subtype or early disease of autoimmune hepatitis?[J]．Hum Pathol，2007，38(1 1)：1669—1675 f12] Misdraji J，Thiim M，Graeme—Cook FM，et aI．Autoimmune hepatitis with Centrilobular necrosis[J]．Am J Surg Pathol， 2004，28(4)：471-478． [13] Odze RD，Goidblum JR．Surgical pathology of the GI tract， liver，biliary tract and pancreas 2nd[M]．Philadelphia，PA： Saunders Elesvier．2009：1 035—1 043 【14] Bu rt AD，P0rtmann BC，Ferrell LD．McsWeen。s Pathology of the liver 5th[M]．Philadelphia，PA：Churchill livingstone Elsevir，2007：493—51 5． 【15] Umemu ra T，Zen Y，Hamano H，et a1．Immunoglobin G4一 hepatopathy：association of immunglobin G4一bearing Plasma cells in Iive r with autoimmune panc reatitis『J1． Hepatology，2007，46(2)：463-47 1． 【16] Chung H．Watanabe T，Kudo M，et a1．Identification and characferizatiOn of IgG4一associated autoimmune hepatitis[J]．Liver lnt，2O10，3O(2)：222—231 [20] 【22] [23] J Clini Hepatol。June 201 1，Vo1．27，No．6 Umemura T，Zen Y，Hamano H，et al ClinicaI significance of immunoglobulin G4一associated autoimmune hepatitis[J]J Gastroenterol，201 1，46(Suppl 1)：48—55． MieIi—Ve rgani G．Ve rgani D De novo autoimm une hepatitis[J]．J Hepatol，2004，40(1)：3-7． Kerkar N，HadzieN，Davies ET，et a1．De—novo autoimmune hepatitis after live r cranspIantafion(J] Lancet．1 998， 351(9100)：409—413 Berardis，Lodato F，Gramenzi A，et al High incidence of allograft dysfunction i liver transplanted patients treated with pegylated——interferon alpha——2b and ribavifin for hepatitis C recu rrence：possible de novo autoimmune hepatitis[J]．Gut， 2007，56(2)：237—242． Zhang Y，Wang B，Wang T．De novo autoimmune hepatitis with centrilobular nec rosis following liver transpiantion for primary biliary ci rrhosis：a case report[J]Transplant Proc， 2010，42(9)：3854—3857． Fiel MI，Agarwal K，Stanca C，et a1．Posttransplant plasma cel1 hepatitis(de novo autoimmune hepatitis)is a variant of rejection and may lead to a negative outcome in patients with hepatitis C virus[J]，Liver Transpl，2008，1 4(6)：861～871 Demetris AJ．Sebagh M．Plasma celI hepatitis jn Jjver allografts：variant of rejection or autoimmune hepatitis?[J] Liver Transpl，2008，14(6)：750—755． (本文编辑：朱 晶) (上接第571页) 症、管壁发育异常(胆汁性错构瘤、卡罗利综合征)、囊 性纤维化、药物性胆管病、移植物抗宿主病和其他继发 性硬化性胆管炎[8 】。此外，临床上胆总管结石、胆总管 ／Oddi括约肌狭窄、胆管闭锁及胆管肿瘤等各种胆系疾 病以及胰腺疾病均可引起肝外胆汁淤积。胆汁淤积引起 的临床表现为碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶升高、高胆红 素血症、高结合胆红素血症、高胆固醇血症、黄色瘤、 胆汁酸盐升高等，而在肝外可表现出瘙痒、疲倦、由脂 肪吸收不良所致脂肪泻、脂溶性维生素吸收不良、胆固 醇吸收不良和骨质疏松等。各种病因导致的胆汁淤积(病 毒、酒精、药物、免疫)均会导致有毒物质在肝脏潴留， 而这些引起肝细胞膜和细胞超微结构的改变，从而使细 胞代谢受损，出现细胞变性、坏死，最终导致肝功能受 损，肝纤维化甚至硬化结局。 【参考文献】 [1] Hofmann AF．Bile acids：trying to understand their chemistry and biology with the hope of helping patients[J]．Hepatology，2009， 49(5)：1403—1 418． Monte MJ，Marin JJ，Antelo A，et a1．Bile acids：chemistry． physiology，and pathophysiology[J]World J Gastroenterol，2009， 15(7)：804-816． Esteller A．Physiology of bile secretion[J]World J Gastroenterol， 2O08．14(37)：5641—5649 Hofmann AF The enterohepatic circulation of bile acids in mammafs：form and functions[J1．Front Biosci，2009，14： 2584—2598 Stapelbroek JM，van Erpecum KJ，klomp LW，et al，Houwen RH Liver disease associated with canalicular transpo~defects：current and future therapies[J]J Hepatol，2010，52(2)：258—271 Maillette de Buy Wennige r L，Beue rs U．Bile salts and cholestasis[J]．Dig Liver Dis，2010，42(6)：409—418． Dawson PA，Lan T，Rao A．Bile acid transporters[J]J Lipid Res， 2009，50(12)：2340—2357． Kosters A．Karpen SJ．The role of inflammation in cholestasis：clinicaI and basic aspects[J]．Semin Liver Dis，2010，3O(2)：186—1 94． Paumgartner G．Biliary physiology and disease：reflections of a physician—scientis{【J】．Hep~ology，2010，51(4)：1095—1 106． (本文编辑：王 莹)