司他夫定的合成(2)

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(6) · ·403 收率47.7％，mp 186～198℃)。含量99.2％(HPLC 归一化法)。元素分析、IR、FAB-MS、1HNMR和 13CNMR确证结构。 参考文献： Sovak M. The need for improved contrast media. Ioxilan: updating design theory[J]. Invest Radiol, 1988, 23(Suppl 1): S79-S83. [1] Katzberg RW, Donahue LA, Morris TW, et al. Ioxilan, a third generation low osmolality nonionic contrast medium: systemic and renal hemodynamic effects[J]. Invest Radiol, 1990, 25(1): 46-51. Sovak M, Ranganathan R. Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media: WO, 8700757[P]. 1987-02-12. (CA 1997, 108: 82096n) Sovak M. Carboxamide non-ionic contrast media: US, 5698739[P]. 1997-12-16. (CA 1997, 128: 75200k) [2] [3] [4] 司他夫定(stavudine，1)，化学名为2',3'-二脱 氢-3'-脱氧胸苷，是美国Bristol-Myers Squibb公司研 发的核苷类HIV逆转录酶抑制剂，1994年首次在美 国上市，我国在2001年批准上市，临床主治HIV感 染[1,2]。 1的合成报道[3-7]较多，多以β -胸苷作为起始 司他夫定的合成 姜迅知，鞠 玻 (浙江中药与天然药物研究院，浙江杭州 310052) 摘要：以2'-溴-3',5'-二乙酰基胸苷为原料，经Zn/AcOH催化的消除反应、水解脱乙酰基制得抗病毒药司他夫定，总收率约 60％。 关键词：司他夫定；HIV逆转录酶抑制剂；合成 中图分类号：R978.7 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2007)06-0403-02 收稿日期：2007-04-05 作者简介：姜迅知(1959)，女，高级师，从事新药研发工作。 Tel：0571-87774782，013757174599 E-mail：jiangxz@conbagroup.com Synthesis of Stavudine JIANG Xun-zhi, JU Bo (Zhejiang Traditional Chinese Medicine and Natural Drug Research Institute, Hangzhou 310052) ABSTRACT: Stavudine, a HIV reverse transcriptase inhibitor, was synthesized from 2'-bromo-3',5'-diacetyl thymidine by elimination in the presence of Zn/AcOH followed by deacetylation with an overall yield of about 60％. Key Words: stavudine; HIV reverse transcriptase inhibitor; synthesis 原料，制得3',5'-环氧或2,3'-环氧中间产物后，经消 除反应得1[3-6]。本研究用制备β -胸苷的中间体2 ' - 溴-3' ,5 '-二乙酰基胸苷为原料，参考文献[7]，经消 除反应、脱乙酰基得1，并进行了工艺改进。制备 5'-乙酰基司他夫定(2)时，用优化用量的Zn/AcOH 催化体系，反应毕用三乙胺中和乙酸，收率67％ (文献[7]：Zn/Cu催化体系，收率53％)；最后用甲 醇钠脱乙酰基得1，收率90％。改进后的1总收率为 60.3％。 · · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(6) 404 实验部分 5'-乙酰基司他夫定(2) 2'-溴-3',5'-二乙酰基胸苷(25g，61.7mmol)和 乙醇(250ml)加至反应瓶中，10℃加入锌粉(10g， 154mmol)和乙酸(4g，67mmol)，搅拌30min，加 入三乙胺(5g，50mmol)。过滤，滤液减压蒸干， 剩余物中加入二氯甲烷(150ml)和水(100ml)，静置 分层。水层用二氯甲烷(100ml)提取，合并二氯甲 烷层，用水(50ml)洗涤，蒸除二氯甲烷，剩余物中 加水(100ml)，搅拌0.5h，过滤，滤饼经水洗、烘 干，得白色固体2(11g，67％)，mp 178～180℃(文 献[7]：收率53％，mp 179～181℃)。 司他夫定(1) 2(10g，37.6mmol)、甲醇(150ml)和甲醇钠 (0.3g，6mmol)于25℃搅拌3h，减压蒸干甲醇，剩 余物用丙酮重结晶，得无色晶体1(7.6g，90％)， mp 165～167℃(文献[7]：收率87％，mp 164～ 166℃)。[α]D20 –44°(c 0.6, H2O)](文献[6]：[α]D20 –45°(c 0.6, H2O)]。 陶佩珍. 抗艾滋病病毒药物研究进展[J]. 中国新药杂志, 2002, 11(11): 842-846. 王 宁, 杨甫德. 司他夫定治疗HIV感染的最新动态[J]. 国 外医药—合成药、生化药、制剂分册, 2000, (6): 10. M a n s u r i M M , S t a r r e t t J E J r, G h a z z o u l i I , e t a l . 1-(2,3-Dideoxy-β-D-glycero-pent-2-enofuranosyl)thymine. a highly potent and selective anti-HIV agent[J]. J Med Chem, 1989, 32(2): 461-465. Starrett JE Jr, Mansuri MM, Martin JC, et al. Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides: EP, 334368 [P]. 1989-09-27; US, 5130421[P]. 1992-07-14. (CA 1990, 112: 119355) 刘 君, 孙锡浩, 曲春荣, 等. 抗病毒药司他夫定的合成[J]. 中国医药工业杂志, 1997, 28(9): 391-392. 刘世领, 易 飞, 陈 艳, 等. 司他夫定的合成[J]. 中国医药 工业杂志, 2006, 37(8): 510-512. M a n s u r i M M , S t a r r e t t J E J r , Wo s J A , e t a l . Preparation of 1-(2,3-dideoxy-β-D-glycero-pent-2- enofuranosyl)thymine(d4T) and 2',3'-dideoxyadenosine (ddA): general methods for the synthesis of 2',3'-olefinic and 2',3'-dideoxy nucleoside analogs active against HIV[J]. J Org Chem, 1989, 54(20): 4780-4785. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] 《中国医药工业杂志》原编委张鹏翮先生逝世 上海医药工业研究院原合成室副主任、本刊首届编委会委员张鹏翮先生因病不幸于2007年4月18日 逝世，终年91岁。 图1 1的合成路线 N N BrOAc AcO CH3 O O Zn/AcOH NaOMe/MeOH N N AcO CH3 O O N N OH CH3 O O 2 1 O O O 参考文献：