抗肿瘤药物2_脱氧_5_氟尿苷合成研究

抗肿瘤药物 2′2脱氧 252氟尿苷合成研究 朱仁发 1 ,陈仕云 2 ,何 　勇 2 ,马 　静 1 (1合肥学院化学与材料系 ,合肥 230022; 2合肥辉佳化工科技有限公司 ,合肥 230051) 　　[摘要 ]　目的 :合成抗肿瘤药物 2′2脱氧 252氟尿苷。方法 :以 52氟尿嘧啶核苷为原料 ,经丙酰溴酰化溴代得 2′2 溴代 23′, 5′2O 2二丙酰基 252氟尿嘧啶核苷 ,然后氢化得产物 2′2脱氧 23′, 5′2O 2二丙酰基 252氟尿嘧啶核苷 ,最后经皂化 合成 2′2脱氧 252氟尿苷。结果 :以 52氟尿嘧啶核苷为起始原料经 3步反应合成了 2′2脱氧 252氟尿苷。结论 :本合成 方法工艺简便 ,原料易得 ,条件温和 ,总收率为 72. 0% ,适于工业制备。 [关键词 ]　2′2脱氧 252氟尿苷 ;抗肿瘤药 ;化学合成 [中图分类号 ] R979. 1　　[文献标识码 ] B　　[文章编号 ] 1003 - 3734 (2007) 23 - 1958 - 02 Syn thesis of the an ticancer drug 2pi2deoxy252fluorour id ine ZHU Ren2fa1 , CHEN Shi2yun2 , HE Yong2 ,MA J ing1 (1 D epartm en t of Chem ica l and M ateria ls Eng ineering, Hefei U niversity, Hefei 230022, Ch ina; 2 Hefei Hu ijia Chem ica l S ci & Tech Co. , L TD, Hefei 230051, Ch ina) [ Abstract] 　O bjective: To synthesize the anticancer drug 2pi2deoxy252fluorouridine. M ethods: Starting with 52fluorouridine, 2pi2bromo22pi2deoxy23, 5pi2di2O 2p rop ionyl2β2D 2ribosy252fluorouridine was ob2 tained by acylation and halogenation with p rop ionyl brom ide, subsequently affording 2pi2deoxy23, 5pi2di2O 2 p rop ionyl2β2D 2ribosy252fluorouridine via catalytic hydrogenolysis, finally yielding 2pi2deoxy252fluorouridine by deacetylation with ammonia in methanol. Results: The anticancer drug 2pi2deoxy252fluorouridine was synthesized by using 52fluorouridine as the starting material in 3 step s. Conclusion: In the new p rocess, the starting material is easily available, the reaction conditions are moderate and the operation is conven2 ient with a total yield of 72. 0%. This method is suitable for industrial p roduction. [ Key words] 　2pi2deoxy252fluorouridine; antitumor; chem ical synthesis 　　2′2脱氧 252氟尿苷 ( FUDR)是一种高选择、高效、 低毒的抗肿瘤药物 ,对无法进行手术切除的晚期消 化道癌 ,如肝癌、直肠癌、结肠癌、胃癌以及肺癌等 , 疗效显著。 目前 , 2′2脱氧 252氟尿苷合成工艺有多种 ,如 : 以尿苷酸二钠盐粗品为原料 ,经结晶纯化后 ,再经 脱磷、酰化、氟化、皂化等反应步骤合成 2′2脱氧 252 氟尿苷 [ 1 ] 。这些合成工艺具有共同的缺点为 :合 成路线长、产率低、反应条件苛刻、反应过程中有 毒物质产生量大、物质分离难度大 ,对于工业生产 而言 ,工序复杂和缺乏经济性。本研究以 52氟尿 嘧啶核苷为原料 ,与丙酰溴发生溴化反应 ,然后再 氢化、皂化 ,三步反应合成了 2′2脱氧 252氟尿苷。 合成路线见图 1。此合成路线工艺简便 ,反应条 件缓和 ,原料易得 ,成本低 ,总收率高 ,适合工业 生产。 图 1　2′2脱氧 252氟尿苷合成路线 实验部分 熔点用 RY 2型熔点仪测定 (上海华岩仪器设 备有限公司 ) ,温度未校正 ; IR测定用 N icolet 380智 能傅立叶红外光谱仪 (赛默飞世尔科技 ) ;核磁共振光 谱仪 ,NMR用 B ruker AC P300型核磁共振仪测 定 , TMS为内标 ;元素分析用 Perkin Elmer 2400型元 素分析仪测定 (珀金埃尔默仪器有限公司 ) ;薄层色谱 用硅胶 GF254为青岛海洋化工厂产品。52氟尿嘧啶核 苷购于江苏永达药业有限公司 ,其余试剂均为市售品。 —8591— 　Chinese Journal of New D rugs 2007, Vol. 16 No. 23 中国新药杂志 2007年第 16卷第 23期　 1　2′2溴代 23′, 5′2O 2二丙酰基 252氟尿嘧啶核苷 ( 3 ) 的合成 [ 2] 在 1 000 mL三口烧瓶中加入 52氟尿嘧啶核苷 52 g ( 0. 2 mol)和 400 mL无水乙腈 ,油浴使反应温 度控制在 70 ℃左右 ,并用恒压滴液漏斗滴加 150 mL丙酰溴和 100 mL乙腈的混合液 ,滴加过程中 , 温度维持在 80 ℃,加毕 ,再搅拌 60 m in, TLC检测 反应程度 (二氯甲烷 2甲醇 = 9∶1 )反应完毕 ;迅速 倒入冰水混合液中 ,剧烈搅拌 ,抽滤 ,干燥得白色固 体 ,用丙酮重结晶 ,得白色晶体产物 3,称重 78 g,产 率 89. 9% , mp 135～137 ℃。 2　2′2脱氧 23′, 5′2O 2二丙酰基 252氟尿嘧啶核苷 ( 4 ) 的合成 [ 3, 4] 在 1 000 mL 三口烧瓶中依次加入 78 g (0. 178 mol)白色晶体产物 3, 300 mL甲醇 , 100 mL乙酸 , 50 mL三乙胺 , 30 g乙酸钠 ;并加入 40 g镍作为催化剂 ; 抽出空气 ,再用氢气洗涤 2～3次。常温常压搅拌反 应至不再吸收氢气时停止搅拌 ,静置 30 m in,吸取上 清液 ,并用甲醇重复上述操作 ,合并甲醇液 ,减压回收 甲醇至有大量晶体出现 ,加入水、二氯甲烷于 50 ℃剧 烈搅拌 1 h,分出有机层 ,水层用二氯甲烷洗涤 2次 , 合并有机层 ,过量无水硫酸钠干燥 ,回收二氯甲烷得 到白色产物 4,称重 56 g,产率 87. 6% ,mp: 176～179 ℃。 3　2′2脱氧 252氟尿嘧啶核苷 ( 1)的合成 [ 5] 在 500 mL三口烧瓶中加入 56 g (0. 156 mol)白 色产物 4, 300 mL甲醇 ,通入氨气 ,室温条件下磁力 搅拌器搅拌反应 10 h后 , TLC检测反应程度 (二氯 甲烷 2丙酮 = 9∶1)反应完毕 ;减压回收有机溶剂 ,精 制得 1,称重 35. 4 g,收率 92% ,总收率 72%; mp 148～153 ℃;含量 : 99. 1% (HPLC) [ 6 ]。元素分析　理 论值 : C43191% , H 4150% , F7172% , N11138% ;实测 值 : C44121% , H 4140% , F7169% , N11143%。 IR (ν, cm - 1 ) : 3 227～3 365 (OH, NH ) , 2 864～2 956 (CH2 , CH ) , 1 71211 691 ( C = O ) , 1 670 ( 2C = C ) 1 482 ( 2NH ) , 1 463 ( 2CH2 ) , 1 201 ～1 231 ( 2C2O ) , 1 047 (C2F)。1 H2NMR (D2 O )δ: 7188 (1 H, C24) , 6135 (1 H, C21pi) , 4145 (1H, C24pi) , 4106 ( 2H, , C25pi) , 3189 (1H, C23pi) , 2133 ( 2H, C22pi)。13 C2NMR ( D2 O ) δ: 164126 ( C26) , 152133 ( C22 ) , 127121 ( C25 ) , 107109 (C24) , 81132 ( C24pi) , 76181 ( C21pi) , 64136 ( C22pi) , 61128 (C25pi) , 35101 (C22pi)。 讨 　　论 在合成化合物 3时温度对产品质量、颜色和收 率影响比较大 ,采取用有机溶剂稀释丙酰溴并用恒 压滴加的方法 ,使反应体系温度变化不大 ,使产品质 量和产量有所提高 ;而在催化氢化时 ,采用骨架镍为 催化剂 ,避免了使用价格昂贵钯炭体系作为催化剂 ; 在脱丙酰基时 ,首先考虑了甲醇钠和甲醇体系 ,由于 在制备甲醇钠时有一定的危险性 ,故采用直接通入 氨气的方法进行皂化 ,给后处理操作带来方便。本 方法合成目标化合物 1的总产率为 7210%。 [作者简介 ]　朱仁发 (1963 - ) ,男 ,教授 ,博士 ,主要从事医 药中间体的合成研究。联系电话 : 13515513735, E2mail: zrf@ hfuu. edu. cn。 [ 　参 　考 　文 　献 　 ] [ 1 ]　朱定辉 ,徐保中. 从尿苷酸生产 52氟 22′2脱氧尿嘧啶核苷方法 CN: 85104201 [ P ]. 1985 - 05 - 31. 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