收稿日期 :2009206213
糖尿病周围神经病变研究进展
刘硒碲 综述 夏 宁 审校
(广西医科大学第一附属医院 南宁 530021)
关键词 糖尿病周围神经病变 ;研究进展 ;治疗
中图分类号 :R58711 文献标志码 :A 文章编号 :10052930X(2010) 0220317203
糖尿病周围神经病变 (Diabeitc Peripheral neuropathy ,
DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一。无论 1 型或 2 型
糖尿病 ,糖尿病神经病变的发生率均很高 ,男女发病率相近 ,
血糖控制情况与神经病变有相关性 ,据调查有 10 %~50 %的
糖尿病病人发生 DPN ,且随糖尿病病程的延长 ,其发病率呈
明显上升趋势 [1 ] 。糖尿病周围神经病变可累及感觉神经、运
动神经及植物神经 ,产生运动及感觉障碍。临床
现为肢体
远端及躯干部分麻木、疼痛、异样感 ,呈袜子样或手套样 ,甚
至肌肉萎缩。目前在非外伤性截肢的原因 ,50 %~75 %是由
于糖尿病神经病变造成的 ,糖尿病患者一旦发生神经病变 ,
生命质量将受到严重损害 ,5~10 年内死亡率可达 25 %~
50 % ,有症状的糖尿病自主神经病变出现后 5~8 年内死亡
率为 29 %~ 44 % ,对患者健康状况和生活质量有较大影
响 [2~4 ] 。其中以感觉障碍为主的糖尿病多发性周围神经病是
糖尿病神经系统损害中最常见的一种形式 [5 ] 。其病理改变
主要为神经远端变性、神经纤维丧失、阶段性脱髓鞘和髓鞘
再生 ,故该病被认为是一种远端轴突病。目前该病的发病机
制尚不完全清楚 ,大量研究认为其病因主要是长期严重的高
血糖导致的代谢障碍、微循环异常和自身免疫紊乱 [6 ] 。因
而 ,在临床上尚无疗效确切的治疗方法 ,必须综合治疗。严
格控制血糖仍是目前治疗糖尿病神经病变的基础措施 ,也可
在一定程度上减少其发生率 [7 ] ,但一些患者严格控制血糖并
不能使神经功能完全改善 ,在一定时间内血糖的控制并不一
定必然带来临床症状的好转。本文将对近年 DPN 的发病机
制及诊疗进展作一介绍。
1 糖尿病周围神经病变的机制学说
111 缺血及缺氧性因素 :尽管这一学说的提出已近一个世
纪 ,近来的研究仍支持其为 DPN 的主要致病因素 [8 ] 。一般
认为长期高血糖导致血脂代谢紊乱 ,血管内膜增生 ,毛细血
管基底膜增厚 ,血管与内皮细胞肿胀 ,糖蛋白沉积 ,管壁狭
窄 ,微循环障碍 ,引起神经组织缺血缺氧 ,后者可引起氧化应
激增强 ,自由基生成过多 ,最终使终末糖基化产物 (A GEs) 形
成过多 ,而 A GEs 过多又可进一步加重氧化应激 ,形成恶性
循环 ,导致糖尿病神经病变 [9 ] 。
112 多元醇通路 :高血糖时活性氧 ( ROS) 抑制了糖酵解的
关键酶即 32磷酸甘油醛脱氢酶 ( GA PD H) 的活性 ,导致 62磷
酸葡萄糖的累积 ,从而激活多元醇通路。多元醇通路激活
后 ,醛糖还原酶活性增高 ,葡萄糖在醛还原酶作用下转化为
山梨醇和果糖增多 ,由于神经组织内无果糖激酶 ,造成山梨
醇和果糖在神经组织内大量沉积 ,使得山梨醇生成增加 ,导
致山梨醇的堆积 ,继而引起许多病变 : ①山梨醇在细胞内大
量积聚 ,造成神经组织对肌醇摄取减少 ,最终使 Na + 2K+ 2
2A TP 酶的活性下降 ,使神经细胞生理功能降低 ,传导速度减
慢 ; ②山梨醇的细胞渗透性差 ,亲水性强 ,可致细胞水肿变
性 ,造成神经细胞内环境及代谢平衡的破坏 ; ③多元醇途径
的过度活化还会消耗胞质里的还原型尼克酰胺腺嘌呤二核
苷酸磷酸 (NADP H)以及还原型谷胱甘肽 ( GSH) ,使得细胞
易受自由基的损伤。
113 A GE 途径 :葡萄糖、果糖和半乳糖首先与蛋白质、脂质
或核酸的游离氨基反应生成可逆的早期糖基化产物 ———
schiff 碱 ,接着形成了较稳定 amadori 产物 ,进一步反应后就
形成了不可逆的糖基化代谢终产物。高血糖时增多的 ROS
抑制了 GA PD H 的活性 ,导致磷酸丙糖的积累 ,过多的磷酸
丙糖可以转化为 A GE 的前体甲基乙二醛 ,从而使得 A GE 生
成增加。A GE 对细胞的毒性作用是通过与其特异性受体即
糖基化终末产物受体 ( RA GE) 的结合来实现的。A GE 和
RA GE 结合后 ,引发了一连串的信号转导级联反应 ,激活了
下游通路 ,影响细胞黏附和细胞间反应并改变蛋白转运及功
能 [10 ] 。
A GE 聚积于营养神经的血管壁 ,使管壁增厚 ,管腔狭窄 ,
导致神经的缺血缺氧性损害。免疫组织化学及电镜研究均
表明 ,A GE 在糖尿病患者外周神经的胞内及胞外的含量均明
显增加。A GE 的聚积与糖尿病神经病变的发展过程密切联
系。很多含有 A GE的食物都可以促进神经病变的发展 [11 ] 。
在神经细胞株 ,抗氧化剂可以抑制 A GE 的毒性作用 [12 ] 。
A GE抑制剂能增加糖尿病鼠周围神经的血供 ,增强神经动作
电位的振幅 ,改善神经传导速度 ,从而阻止神经病变的进展。
114 氧化应激 :大量研究证明 ,DM 患者体内的氧化应激增
强 ,神经内膜氧化应激产生的 ROS 对神经组织有直接毒性
作用 [13 ] ,氧化应激可以引起蛋白质生物学活性降低 ,并导致
细胞能量代谢、信号转导的异常 ,最终导致细胞死亡。在细
胞培养、动物实验和抗氧化剂的临床应用中 ,都可证实高血
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广 西 医 科 大 学 学 报
J OURNAL OF GUAN GXI MEDICAL UN IV ERSIT Y 2010 Apr ; 27 (2)
糖引起的氧化应激在糖尿病神经病变的发生和发展中起着
极其重要的作用。
115 蛋白激酶 C ( P KC) 的激活 : P KC 是处于细胞内诸多信
号通路中心 ,具有重要生理功能的一类丝/ 苏氨酸蛋白激酶。
高糖时 ROS 增多抑制了 GA PD H 的活性 ,从而导致了磷酸
二羟丙酮 (D HA P)向二酯酰甘油 (DA G) 的转化增加 ,进而激
活 P KC 途径。P KC 通路的激活可影响一系列血管功能 ,包
括血管舒缩反应、血管通透性、内皮细胞生长增殖、新生血管
形成以及血液流变学等。这些生物效应均参与了糖尿病神
经病变的发病过程。研究发现 ,促氧化剂可以激发 P KC 的
活性 ,抗氧化剂则抑制其活性。P KC 活化后会激活丝裂原活
化蛋白激酶 (MA P K) ,从而磷酸化转录因子 ,继而改变基因
表达。动物试验发现 ,抑制 P KC 可以使糖尿病大鼠的血流
量和神经传导恢复正常 [14 ] 。
116 自由基形成过多 :近来的研究显示 ,自由基特别是氧自
由基增加可引起糖尿病患者的神经组织损害。高糖条件下
自由基生成增加 ,而超氧化歧化酶生成减少 ,导致机体抗氧
化酶屏障作用减弱。过量生成的自由基可直接损伤神经组
织的蛋白质、核酸、脂质干扰线粒体呼吸链 ,造成神经结构和
功能损害。
117 其他 :目前除以上学说 [15 ,16 ] ,还有肉毒碱代谢异常 ;氮
氧化合物耗竭 ;己糖胺通路、核因子 (NF)2κB 的激活、胰岛素
样生长因子21 ( IGF21)的缺乏、胰岛素抵抗作用 ( IR)等相关学
说。
2 糖尿病周围神经病变的主要检测方法
211 肌电图和神经传导速度测定 :是诊断周围神经病变最
常用的手段 [17 ] , 目前应用较多的为神经传导功能检查
(NCS) 。NCS 可以评估周围神经传递电信号的能力 ,如果神
经的髓鞘、朗飞结、轴索出现病理改变 ,NCS 就会出现异常 ,
其测量结果可以反映糖尿病周围神经病变是否存在及其分
布和严重性 ,但 NCS 只能反映有髓鞘的大神经纤维的功能
状态 ,对鉴别小神经纤维病变及脱髓鞘的神经纤维病变不敏
感。
212 自主神经病变检查 :细小纤维神经病变可在糖尿病早
期发生 ,既无客观神经损害体征亦无神经损害症状。糖尿病
及早检测自主神经的病变 ,如欧米诺 neuropad。使用欧米诺
进行临床评估 ,发现相当一部分使用目前的检测工具显示足
部正常的患者中 ,都有自主神经异常。临床症状和体征只是
对疾病有一个初步的印象 ,DPN 的筛查方法是为了方便临床
门诊工作 ,对于 DPN 的确切诊断还必须依靠一些客观的神
经功能检查 ,如神经传导功能、定量感觉、神经活检、电生理
学、角膜共聚焦显微镜、磁共振成像等检查。
213 定量感觉测定 : ①不同频率电刺激测定法 ; ②定量温度
觉测定法 ,研究表明 ,痛觉也可受温度感受器的高敏刺激 ,尤
其是对热敏感的温度感受器 ;这种激活能够达到热2痛振动阈
值。
214 其他 :如 10 g 尼龙丝、128 Hz 音叉检查、足底压力测定
等。
3 目前 DPN 的治疗措施
由于 DPN 的发病机制尚未完全阐明 ,所以目前 DPN 的
治疗临床上尚缺乏特异性方法 ,良好的血糖控制仍然是治疗
基础 ,尚需对其采取综合性防治。
311 非药物治疗 :主要是体育锻炼和一些可对足底采取积
极的减压措施如全接触石膏、治疗鞋、发泡垫、专用预防性短
袜等。其次为心理疗法 :训练患者认识和感知对战胜疼痛反
应的重要性 ,传授患者控制生理过程的技巧 ,如肌肉的紧张
与放松等。
312 药物治疗
31211 纠正代谢紊乱 :醛糖还原酶抑制剂是目前比较理想
的药物 ,可提高患者神经传导速度 ,改善感觉和运动神经功
能 ,同时改善麻木、自发性疼痛等症状 [18~20 ] ,主要药物有托
瑞司他、依帕司他、AS23201 和菲达瑞斯。
31212 改善微循环 :血管活性药物 ,临床可联合应用抗血小
板药物 (如双嘧达莫、阿司匹林等) 和扩血管药物 (如血管紧
张素转换酶抑制剂或血管紧张素 Ⅱ受体拮抗药、钙离子拮抗
剂等) 。并可选用银杏叶、血栓通之类活血药配合治疗。前
列腺素 E 可扩张血管、减低血液黏稠度、抗血小板聚集 ,对
DPN 有确切的疗效。
31213 改善神经营养 :维生素 B 族类药物。如甲基维生素
B12 (弥可保)参与核酸、蛋白质和脂质的代谢 ,在合成轴突的
结构蛋白中起重要作用 ,也参与修复损伤的神经纤维 ,增加
神经传导速度。
31214 改善氧化应激 :抗氧化剂可改善神经缺氧 ,改善微循
环尤其改善神经传导 ,从而减轻神经功能损害。硫辛酸是强
效抗氧化剂 ,可激活丙酮酸脱氢酶 ,使磷酸肌酸/ 肌醇和
A TP/ ADP 之比恢复正常 ,清除自由基 ,再生抗氧化物质 ,是
最近治疗 DPN 的热门药物。
313 中医治疗 :中医中药是我国优秀的文化瑰宝。数千年
的实践 ,在防病治病中 ,起到了不可磨灭的贡献。中医治疗
DPN 辩证多在“痹症”、“痿症”范畴。有中医疗法、中药复方、
中药专方、中药提取物治疗、针灸治疗、中药外洗等。中医辩
证治疗改善病人症状效果确切 ,与西药结合效果有叠加作
用 ,能进一步提高治疗疗效。
314 其他 :许多动物实验和细胞实验研究成果已初步为
DPN 的治疗提供了靶点 ,但应用到患者身上尚存在很多争
议 ,有待进一步的研究 ,比如有肌醇、氨基胍、血管内皮生长
因子、蛋白激酶 C 抑制剂、巴曲酶、胰岛素样生长因子、C 肽
等。此外 ,在缓解 DPN 疼痛方面有一定作用的药物有安非
拉酮、拉莫三嗪、丙戊酸钠、金刚烷胺、牛磺酸等。疼痛严重
者可选用卡马西平、普鲁卡因、阿米替林、赛庚啶甚至阿片类
止痛剂如曲马多等 ,必要时可施行外周神经减压术。
综上所述 ,目前 DPN 的发病机制及检测方法尚无定论 ,
在良好的血糖控制基础上对其采取综合性防治仍是目前治
疗糖尿病神经病变的基本措施。因此尚需进行进一步的基
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础和临床研究来为 DPN 的诊断和治疗提供良好的
。
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