准分子激光屈光性角膜切削术中应用丝裂霉素C预防角膜上皮下雾状混浊形成的meta分析

第 32卷 第 4期 2006年 7月 吉 林 大 学 学 报 (医 学 版 ) Journal of Jilin University(Medicine Edition) Vo1．32 No．4 Ju1．2006 683 [文章编号] 1671-587 X(2006)04—0683—04 准分子激光屈光性角膜切削术中应用丝裂霉素 C 预防角膜上皮下雾状混浊形成的 meta分析 吴 荒 ，王春勇“，王 宜 ，宋 跃 ，郑雅娟 (1．吉林大学第二医院眼科，吉林 长春 130041； 2．吉林大学公共卫生学院流行病学教研室，吉林 长春 130021) [摘 要] 目的：探讨在准分子激光屈光性角膜切削术 (PRK)中应用丝裂霉素 C对抑制角膜上皮下雾状混浊 (haze)形成的效果。方法：检索 Medline、OVID医学期刊全文数据库、中国学术期刊全文库、万方数据资源系 统收录的 1995年 4月一2005年 4月 1O年发的关于丝裂霉素 C与 PRK相关的对照研究，并辅以手工检索。 结果 ：共纳入2项随机对照试验，异质性 Q检验无统计学差异 ( 一O．17，dr=1，P一0．68)。2项研究的 OR值 分别为 0．17 E95 C1 0．O5～0．533、0．10 E95 cI o．Ol～o．853；合并 OR值为 0．14 E95 C1 0．05～0．403， 与对照组比较差异有显著性 (Z一3．75，P一0．000 2)。结论：PRK术中局部应用 0．02 丝裂霉素 C可以明显减 少高度近视眼术后的 haze形成。 [关键词] 丝裂霉素／治疗作用；角膜切除术，光折射，准分子激光／方法；角膜上皮下雾状混浊；综合分析 [中图分类号] R779．63 [文献标识码] B Meta--analysis of prophylactic use of mitomycin。·C to inhibit haze formation after photorefractive keratectomy WU Huang ，WANG Chun-yong“ ，WANG Yi ，SONG Yue ，ZHENG Ya-juan (1．Department of Ophthalmology，Second Hospital，Jilin University，Changchun 130041， China； 2．Department of Epidemiology，School of Public Health，Jilin University，Changchun 130021，China) Abstract：Objective To evaluate the prophylactic use of mitomycin-C to inhibit haze formation after photorefractive keratectomy (PRK)． Methods Both a computer-aided search of Medline，OVID，CNKI，W anfang data and an intensive search by hand were conducted tO identify all randomized controlled trials assessing the effect of intraoperative using mitomycin-C during PRK． Results Two studies were finally included． The Q test of homogeneity showed no difference between them ( 一 O．17，dr= 1，P=0．68)． The OR value of the studies were 0．17[95 cI o．05一o．533 and 0．10 E95 C1 0．01—0．853，respectively；the pooled OR was 0．14[95 cI o．O5一O．403，significant difference was found between experimental group and control group(Z一3．75，P一 0．000 2)．Conclusion Topical intraoperative application of 0．02％ mitomycin—C can reduce haze formation in patients with highly near—sightedness after PRK． Key words： mitomycin／therapeutic use； keratectomy， photorefractive， excimer laser／methods； haze； meta- analysis 准 分 子 激 光 屈 光 性 角 膜 切 削 术 (photorefractive keratectomy，PRK)曾是治疗屈 [收稿日期] 2005—08—23 [基金项目] 国家自然科学基金资助课 (30571993)；长春市科技局资助课题 (03—1188527) [作者简介] 吴 荒 (1973一)，男，吉林省长春市人，主治医师，在读医学博士，主要从事眼视光学临床研究及眼底病 基础研究。 * 通讯作者 (Tel：0431—5619451；E-mail：chunyong@jlu．edu．cn) 维普资讯 http://www.cqvip.com 684 吉林大学学报 (医学版) 第 32卷 第 4期 2006年 7月 光不正的常用方法，尤其对于中低度近视，其安全 性、有效性在诸多研究中得到证实。但由于其术后 早期不适感明显，视力恢复较慢，并可能出现角膜 上皮下雾状混浊 (haze) (在矫治高度近视时发生 率更高)，逐 渐被准分子激光原 位角膜磨镶术 (LASIK)所取代。随着研究的不断深入，LASIK 手术的一些缺陷也暴露出来。对于一些特殊病例， 眼科医生又重新考虑应用 PRK。目前急需解决的 问题是如何抑制 PRK术后 haze的形成。丝裂霉素 C是一类抗生素类抗肿瘤药物，有明显的抑制细胞 增殖的作用，在眼科 中已成功应用于抗青光眼手 术、翼状胬肉切除手术。在 PRK术中应用 0．02 丝裂霉素 C抑制 haze形成的研究开展时间较短。 本文作者采用 meta分析方法，对设计合理、采用 临床随机对照试验 的文献进行 总结，进而探讨 PRK术中应用丝裂霉素 C对预防 haze形成的临床 效果 。 1 资料与方法 1．1 文献检索 检索 1995年 4月一2005年 4月 10年间的文献。检索外文语言为英文及中文，检 索外文数据库为 Medline、OVID医学期刊全文数 据 库，检 索 词 为 “PRK” 或 “photorefractive keratectomy”和 “Mitomycin C”；检索中文数据 库为中国学术期刊全文库、万方数据资源系统，检 索词为 “PRK”或 “准分子激光”和 “丝裂霉素 C”。将查阅文献及手工检索作为补充，并参阅有 关学者提供的相关资料。 1．2 纳入 ①研究类型为临床随机对照试验 (randomized controlled trial，RCT)。②随访时间 不小于6个月。③haze评价标准一致，描述清晰。 haze的判定标准均按 Fantes的分级[1]：0级指完 全透明的角膜；0．5级指极轻微的混浊，需用裂隙 灯仔细检查才能发现；1级指轻微的混浊，不影响 观察虹膜的细微结构；2级指轻度混浊，影响观察 虹膜的细微结构；3级指中度混浊，影响观察虹膜 和晶状体的结构，4级指重度混浊，切削区角膜基 质不透明。 1．3 资料提取与评价 由两名作者分别按文献纳 入标准进行资料的提取，摘录内容包括：①病例基 本资料；②试验设计细节；③术前及随访 6个月时 的屈光状态；④haze的详细描述。提取 haze资料 时将 1级以下的病例判为阴性，将≥1级的病例判 为阳性。 1．4 统 计 方 法 应 用 Meta分 析 软 件 包 REVMAN4．2进行数据整理和分析。以 OR值作 为每个研究结果的研究效应测定指标。对各试验研 究间行异质性检验，若各研究结果之间无显著异质 性采用固定效应模型合并效应量，否则使用随机效 应模型。 2 结 果 2．1 检索结果 符合纳入标准的共有 2项随机对 照试验。按照 Jadad量表的质量评价标准，2项临 床研究的质量评分均为 4分。Carones等口]的研究 对象为 60人 60眼，试验组、对照组各 30眼，平 均年龄 31．8岁 (24～55岁)。试验盲法设计在手 术时采用单盲法，随访时采用双盲法。Gambato 等[3 的研究对象为 36人 72眼，随机选择 1眼为试 验眼，另一眼为对照眼，结果左眼 13只、右眼 23只接受 了丝 裂霉 素 C治疗。患者平 均 年龄 34．2岁 (23~54岁)。试验盲法设计在手术、随访 中均采用双盲法。2篇文献患者基本资料见表 1。 Tab．1 The basic data of the selected articles 2．2 Meta分析结果 异质性 Q检验无统计学差 异 ( 一0．17，dr=1，P一0．68)，故采用固定效 应模 型。Carones的 OR值为 0．17，95 CI为 [0．05～ 0．53]，Gambato 的 OR 值 为 0．10， 95 CI为 [0．01～0．85]。2项研究的合并效应即 合并 OR值为 0．14[0．05～0．40]，与对照组相比 维普资讯 http://www.cqvip.com 吴 荒，等 ． 准分子激光屈光性角膜切削术中应用丝裂霉素 C预防⋯⋯ 685 存在明显的统计学差异 (Z：3．75，P=0．0002)， 见图 1。 Studv Treatment Control OR (fixed) Weight OR (fixed) or sub—category (n／N) (n／N) 95 CI ( ／ ) 95 CI Carones F，2002 12／30 4／30 ———--．一 64·93 0·17 [O．05，0．53] 一 ， ⋯ ^ - 一 ^ ^ ，^ ^ - 35．07 0．10 [O．01，0．85] unu1u丑Lu ’ u ■，uu 口，ou — Total(95 CI) 66 66 ·——--． 100．00 0．41[0．05，0．O4] 3 讨 论 Favours treatm ent Favours control Fig．1 The result of meta—analysis PRK在治疗中低度近视、散光和远视方面有 较高的安全性和有效性，但也有一些缺点，如术后 视力恢复较慢、术后早期疼痛等。haze则是 PRK 术后一种较棘手的并发症，尤其对于高度近视患 者，术后出现的可能性更大，影响患者的视觉质 量。LASIK具有一些传统 PRK手术无法比拟的优 势，如视力恢复快、术后痛苦小、极少发生 haze、 矫正屈光不正范围广等特点，该术式出现后就逐渐 取代 PRK，成为当今手术矫正屈光不正的主流。 但随着全球 LASIK手术量的增大，随访时间的延 长，视光学检测手段的进步，LASIK的不足也 逐 渐显现出来。该手术受角膜厚度的限制，对于近视 度数高而角膜较薄的患者难以成功应用。在这些病 例中，LASIK可能会降低角膜结构的稳定性，导 致角膜组织膨胀并引起相应的并发症，如不规则散 光、最佳矫正视力下降、甚至医源性圆锥角膜 ]。 高度近视患者 LASIK术后的视觉质量也有所下 降。与 LASIK相比，PRK的安全性更高，迄今尚 未有 PRK导致角膜组织不稳定的报道。如果能找 到确切抑制 PRK术后 haze发生的方法，对于高度 近视患者从远期安全性及视觉质量方面考虑，也许 是更理想的选择。 haze的形成机制尚未完全清楚。目前认为角 膜的透明依赖于胶原纤维大小一致的直径及规则的 排列。haze的形成可能与 PRK术后角膜创口的愈 合过程有关Es]。有研究显示 PRK术后 2～3周，基 质深层的角膜细胞增殖并向中层及浅层移行，产生 空泡、巨大的黏多糖丝、无定形物质和新合成的胶 原，这些角膜细胞产生的胶原与正常基质组织相比 缺乏规律性排列，导致角膜透明度下降 ]。研究人 员尝试采用多种方法防止 haze形成，如应用维生 素 A、维生素 E、胶原酶抑制剂、氨基酸、羊膜组 织、辅酶 Q等，但均缺乏足够的证据。目前最常 用的预防 haze形成的方法是局部应用糖皮质激素， 其机制是抑制了胶原的合成。但长期应用激素可能 引起高眼压症、青光眼和白内障；而且尚无临床对 照研究证实激素对 haze有防治作用。 最近研究显示，局部应用抗增殖药物可以防止 haze的形成并可治疗已形成的 hazeE?,8~。最常应用 的药物是丝裂霉素 C[7 ]，它是一种烷化剂，能破 坏 DNA的结构和功能，并抑制 RNA的合成，尤 其是对合成前期和合成期最敏感，能阻止成纤维细 胞增殖及胶原物质产生，防止瘢痕形成。丝裂霉素 C目前已成功应用于一些眼科手术中，如抗青光眼 手术、翼状胬肉切除术、泪道探通术等。在屈光手 术中应用这类药物的机制是抑制角膜细胞增殖并相 应抑制了角膜细胞产生可引起瘢痕形成的物质 ]。 通过动物实验和临床试验，在 PRK术中或术后应 用丝裂霉素 C对抑制 haze形成有效，通过一段时 间的观察，证实其安全性良好 ]。 目前关于丝裂霉素 C在 PRK中的临床研究包 括治疗 PRK术后已形成的haze[8]、LASIK术中发 生角膜瓣并发症后与PRK的联合应用口“n]。也有 一 些关于 PRK术中应用丝裂霉素 C预防haze形成 的非对照研究[1引。本文作者利用检索出的 2篇随 机对照试验进行 meta分析[2。]，2篇文献的研究对 象都是一6．0D以上的高度近视患者。PRK术中丝 裂霉素 C的用法一致，即用平衡盐溶液将丝裂霉 素 C稀释到 0．2 g·L (0．02 )，浸透 直径 7．O～8．o mm的海绵。常规激光切削后，立即将此 海绵置于切削过的角膜基质，留置 2 min，然后用 平衡盐液彻底冲洗角膜表面及结膜囊，清除残留的 维普资讯 http://www.cqvip.com 686 吉林大学学报 (医学版) 第 32卷 第 4期 2006年 7月 丝裂霉素 C。Carones的随访时间为 1、3及 6个 月；Gambato的随访时间为 6、12、24及 36个 月。 本文作者研究的是术后 6个月时的 haze形成情况。 通过异质性检验 2篇文献中所提取的资料间无统计 学差异，采用固定效应模型。 本研究结果表明，PRK术 中局部创 口应 用 0．02 的丝裂霉素 c对抑制 haze的形成确实有效。 作为一种抗增殖药物，丝裂霉素 C应用于角 膜的安全性仍需进一步证实。尽管 Carones在术后 6个月和Gamhato在术后3年的随访中均未发现相 关并发症发生 ]，但数年之后能否发生退行性变 还不得而知 。 本研究结果表明，局部应用 0．02 0A丝裂霉素 C可以明显减少高度近视眼 PRK术后 haze的形 成。丝裂霉素 C的成功使用，可以让人们重新评 价 PRK手术的适用范围，为屈光手术医生和高度 屈光不正患者提供更大的选择空间。 [参考文献] I-1] Fantes FE，Hanna KD，Waring GO Ⅲ，et a1．Wound healing after excimer laser keratomileusis ( photorefractive keratectomy) in monkeys[J]．Arch Ophthalmol，1990， 108： 665-675． [2] Carones F，Vigo L，Scandola E，et a1．Evaluation of the prophylactic use of mitomycin-C to inhibit haze formation after photorefractive keratectomy[J]．J Cataract Refract Surg， 2002， 28： 2088-2095． [3] Gambato C，Ghirlando A，Moretto E，et a1．Mitomycin C modulation of corneal wound healing after photorefractive keratectomy in highly myopic eyes[J]． Ophthalmology， 2005， 112： 208—218． r4] Walker MB，Wilson SE．Incidence and prevention of epithelial growth within the interface after laser in situ keratomileusis I-J-I．Cornea，2000，19：170—173． [5] Boote C，Dennis S，Newton RH，et a1．Collagen fibrils appear more closely packed in the prepupillary cornea：optical and hiomeehanieal implications[J]．Invest Ophthalmol Vis Sci， 2003， 44： 2941—2948． [6] Xu H，Liu S，Xia X，et a1．Mitomyein C reduces haze formation in rabbits after excimer 1aser ph0torefractive keratectomy I-J-I．J Refract Surg，2001，17：342—349． [7] Majmudar PA，Forstot SL，Dennis RF，et a1． Topical mitomycin C for subepithelial fibrosis after refractive corneal surgery I-J-I．Ophthalmology，2000，107：89—94． [8] Vigo L，Scandola E，Carones F．Scraping and mitomycin C to treat haze and regression after photorefractive keratectomy for myopia I-J-I．J Refract Surg，2003，19：449—454． [9] Sadeghi HM，Seitz B，Hayashi S，et a1．In vitro effects of mitomycin-C on human keratocytes[J]．J Refract Surg， 1998， 14： 534—540． [1O] Muller LT，Candal EM，Epstein RJ，et a1．Transepithe1ia1 phototherapeutic keratectomy／photorefractive keratectomy with adjunctive mitomycin—C for complicated LASIK flaps I-J-I． J Cataract Refract Surg，2005，31： 291—296． [11] Solomon R，Donnenfeld ED，Perry HD．Photorefractive keratectomy with mitomycin C for the management of a LASIK flap complication following a penetrating keratoplasty I-J-I．Cornea，2004，23：403—405． D 23 Hashemi H，Taheri SM，Fotouhi A，et a1．Evaluation of the prophylactic use of mitomycin—C to inhibit haze formation after photorefractive keratectomy in high myopia： a prospective clinical study I-J-I．BMC Ophthalmol，2004，4：12． 3 讨 论 本研究显示男性大腿细长比女性更多见，女性小腿细长比男性更多见，而两种指数分型中较粗短与粗短型都只占小部 分，这与人们生活水平的普遍提高，学生身高增长迅速有关，同时也与现在流行减肥，学生自觉控制饮食及有意识锻炼消 耗过多的皮下脂肪有关，故在身高增长的In]时，腿围并不相应增加，使学生中下肢较细长和中等多见 身高是人体美的一 个重要决定因素，美容增高术成为现n：美容外科的一个重要内容。根据男 、女下肢的分型，男性以大腿细长多见，女性小 腿细长多见。本文作者认为，原本就属于细长型则不适合再增长，否则不但不会产生美感，还将产生不和谐感。而对较粗 短的小腿或大腿部分可适当增长，这样才能产生和谐的美感。 因此行增高手术前 ，应先做下肢测量，根据其分型特点而定。 (邮编 ：吉林 白城 137000) 维普资讯 http://www.cqvip.com