类风湿关节炎的诊治和预后

#综述与讲座# 类风湿关节炎的诊治和预后 唐福林 作者单位: 100730北京协和医院 [中图分类号]R593. 22 [文献标识码]A [文章编号] 100129057( 2004) 0320148204 [关键词] 类风湿关节炎/诊断; 类风湿关节炎/治疗; 类风湿关节炎/预后 类风湿关节炎(RA)是一种慢性、自身免疫性、炎 症性关节炎。美国患病率为 0. 5% ~ 1% [1], 女性是男 性的两倍。我国 RA 的患病率为 0. 34% ~ 0. 36%, 以 中年女性多见, 我院风湿科年门诊量约 50%。 RA常现为对称性多关节炎,可侵犯多个大小关 节,并伴有晨僵、乏力、体重减轻及全身多系统受累。 随着病情的进展, RA患者逐渐丧失劳动力, 出现关节 功能障碍。与同龄人比较, RA患者平均寿命缩短 5~ 10年。减少 RA的致残在于早期诊断和早期治疗。目 前国际上通用的 1987 年美国风湿病学会(ACR)制定 的分类不能作为 RA的早期诊断。至今, 国内许 多医师仍片面地认为类风湿因子(RF)阳性就是患了 RA,殊不知 RF 阳性也可见于感染性疾病(如肝炎、结 核、细菌性心内膜炎等)、其他结缔组织病(如系统性红 斑狼疮、干燥综合征和混合性结缔组织病)等。必须知 道, 5%左右的正常老年人 RF 可阳性。RF检测必须要 做滴度,不能仅凭RF阳性做出 RA的诊断。 类风湿关节炎的诊断 1. RA 的自身抗体:自从 1964年证实抗核周因子 (APF)对 RA有极高的诊断特异性,并可在疾病早期出 现后,又陆续发现抗角蛋白抗体(AKA)、抗 Sa抗体、抗 RA33抗体以及抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)都对 RA的诊断具有高度特异性, 且可在疾病早期出现。 2000年,国外将合成的瓜氨酸环肽(CCP)作为抗原用 酶联免疫吸附法( ELISA)检测,发现其对 RA具有很好 的敏感性和特异性, 可视之为 RA 新的血清标志物[2]。 至此,人们对RA的特异性自身抗体有了更多、更新的 认识。 我院对 237例RA、256例非RA检测后发现,APF、 AKA、抗 Sa 和 RA33 对 RA 的诊断敏感性分别为 48. 7%、44. 1%、36. 7%和 24. 8%;诊断特异性分别为 91. 4%、90. 2%、90. 6%和 89. 8% [3] , 而 RF 对早期 RA 的 诊断敏感性虽然高于四种新的抗体( 44. 5%) , 但其特 异性( 72. 3%)明显低于这四种新抗体。我院抗CCP抗 体对 RA的诊断敏感性和特异性分别为 46. 6%和 96. 6% [4] ;抗 APF 对 RA 的诊断敏感性和特异性分别为 36. 3%和 94. 4% [5]。上述抗体的检测可以彼此互补印 证,可弥补 RF 对 RA诊断特异性差的缺陷。目前国内 有些医院已建立了这些自身抗体的常规检测。 2. RA的影像学检查: ACR诊断的标准中, X线检 查(如双手相)并不能作为 RA的早期诊断指标。 (1)CT检查:由于电子计算机显像(CT)能了解骨 质特别是骨皮质的完整性,对关节面的骨质破坏、骨质 硬化、关节间隙狭窄等较 X 线更为理想, 因此, 近年来 已用于早期RA 的诊断。高分辨 CT(HRCT)能提高 CT 影像的空间分辨率, 有助于显示病变的微细结构。 (2)核磁共振显像(MRI)具有无创伤性、可获得任 意断面图像等优点, 因此越来越广泛地被应用于 RA 的早期诊断。由于滑膜炎的严重程度与骨侵蚀的发生 密切相关,而MRI可对 RA 关节滑膜炎的程度进行量 化,故可发现早期RA的滑膜炎及骨的侵蚀性改变,从 而可更加精确的对 RA进行评估并决定合适的治疗方 案。另外, MRI 可通过测定滑膜的量来观察治疗反应 及应用半定量方法测定骨侵蚀的量, 故又可用于治疗 效果的评估。MRI的最大局限性是对骨皮质的侵蚀破 坏、骨膜反应、钙化或骨化不良不如 X线平片和 CT敏 感。 (3)超声仪(US)近来被喻为/ 风湿病学家额外的 手指 ( rheumatologist. s extended finger)0。US可检出关 节渗液、肌腱、韧带和骨骼肌病变, 且能区分出滑膜肥 厚和渗出。用US检测RA患者掌指关节, 发现 80%患 者由于滑膜增厚和(或)渗出关节容积增宽, 在有症状 的手 80%可发现骨侵蚀。Wakefield [ 6]等通过对 100名 RA患者(包括 40名早期患者)的掌指关节进行超声和 X线检测发现, 在疾病的早期阶段, 超声检查比X线检 测发现的骨侵蚀多 6. 5倍,检出的骨侵蚀患者数也高 7. 5倍。在疾病的晚期阶段,这两种差别分别为3. 4倍 和2. 7倍。 #148# 临床内科杂志 2004年 3 月第 21 卷第 3期 J Clin InternMed, March 2004, Vol, 21, No. 3 类风湿关节炎的治疗 RA治疗需要有能阻止炎症反应、遏制滑膜增生、 防止关节侵蚀的药物。由于增生与炎症反应密切相 关,因此抑制免疫反应的药物有可能影响整个病程。 在过去十年中 RA的治疗经历了一场革命,表现在药 物种类的增多和治疗策略的转变。目前的治疗策略是 在疾病的早期立即采取有效的治疗控制疾病活动, 抑 制免疫反应,减少功能损害,防止骨和软骨的不可逆改 变。这种新的治疗策略取代了以往渐进式的金字塔治 疗模式。 治疗 RA 的常用药物有非甾类抗炎药(NSAIDs)、 糖皮质激素和缓解病情的抗风湿药(DMARDs)三类。 1. NSAIDs: NSAIDs 治疗 RA 的机制是抗炎和止痛 作用。NSAIDs适用于怀疑 RA或病情轻的病例。部分 患者仅用NSAIDs即可充分控制症状。近年来已肯定, 选择性环氧化酶22(COX22)抑制剂与同时抑制 COX21 和COX22的传统 NSAIDs(如吲哚美辛、布洛芬等)比 较,选择性 COX22的胃肠道毒性较小[7]。 2. 糖皮质激素:糖皮质激素虽然有许多潜在的副 作用,但可以缓解多数患者的症状, 并可配合 DMARDs 使用。随机双盲对照试验表明, 小剂量口服激素如泼 尼松 [ 10 mg/ d,或等效的其他激素可以减少 RA关节 损害的发生[8]。小剂量的糖皮质激素用在疾病的早 期, 以快速控制疾病的活动; 或在疾病的晚期, DMARDs疗效欠佳或因毒性反应、多种药物无效时使 用,以缓解症状。除了全身用药外,糖皮质激素还可以 关节腔内注射, 特别适用于那些单个关节肿胀的患者。 3. DMARDs:DMARDs的使用是 RA治疗史上的里 程碑。最新研究表明(DMARDs 治疗一般不少于 6个 月)疾病的早期使用比晚期使用效果好。其疾病改善 标准依据 ACR的疗效标准:疾病全面改善 20%为有 效。即患者疼痛、肿胀关节数目减少至少 20%, 其他 5 个标准(包括患者全面的评估, 医生的全面,患者 疼痛的评估,功能障碍的评分,血液中急性期反应物的 水平)中的 3个改善 20%以上[9]。 常用的 DMARDs 及其常用剂量如下: 甲氨蝶呤 (MTX)12. 5~ 25 mg/w,口服、静脉或肌注;柳氮磺吡啶 (SASP) 2~ 3 g/ d, 分次服;环孢素每天( Cs) 2. 5~ 5 mg/ kg,分次服;硫唑嘌呤每天(AZA) 2~ 3 mg/ kg, 口服;苹 果酸金钠 50mg/ w起量, 逐渐加量至50 mg 4次/周,或 口服制剂(瑞得) 3 mg, 2~ 3次/天;青霉胺 500~ 1 000 mg/ d, 口服;羟氯喹(HAQ)200~ 400 mg/天, 口服;米诺 四环素 100 mg,每天两次口服;来氟米特( LEF) 10~ 20 mg/ d, 口服。 其中,抑制叶酸合成的MTX最常用于中重度 RA 患者的早期治疗。每周一次的MTX, ACR20可达 50~ 60%。MTX可延缓关节损害[10]。MTX主要的副作用 是肝纤维化和肝硬化。定期检查肝功能, 根据肝功能 结果调整MTX用量, 可减少肝毒性的发生。最近中华 医学会风湿病学分会制定的/ RA诊治指南0中明确提 出: /一旦 RA诊断成立,推荐首选MTX0。 来氟米特是近年来用于治疗 RA 新的 DMARD。 研究显示,来氟米特可改善关节功能和生活质量, 减缓 关节损害进程。来氟米特半衰期长, 一旦发生毒性反 应,采用消胆胺可加速其从体内的排出[ 11, 12]。 一般来说, 其他 DMARDs如柳氮磺吡啶、注射金和 羟氯喹没有MTX的作用久。这些药物可在临床某些 情况或与其他药物联合时使用。例如, 柳氮磺吡啶常 用于控制轻中度疾病的活动, 与MTX 一样可缓解症 状、减慢关节损害。环孢素、硫唑嘌呤、注射金和青霉 胺都已证实有效, 但因毒性反应和风险/效益比,限制 了其应用。羟氯喹和米诺四环素虽然对关节损害的疗 效不肯定,主要用于轻型患者的治疗。 近年来新的生物制剂如抗 TNF2A阻滞剂( Etaner2 cept和 Infliximab)通过抑制关节炎症中重要的细胞因 子TNF2A而发挥作用。Etanercept 是一种通过遗传工 程制作的二聚体融合蛋白, 由 TNF2A受体和 IgG1、Fc 段组成。Infliximab 是一种鼠/人嵌合的抗 TNF2A的单 克隆抗体。Etanercept 25mg 每周 2 次皮下注射可使 ACR20疗效达 59%, 而安慰剂仅为 11% [13]。另一项 最新研究表明 SEtanercept治疗早期 RA效果优于MTX [ 14]。Infliximab3mg/ kg,每 8周 1次,静注。Infliximab和 MTX联合治疗 RA疗效显著。在一项为期 54周的研 究中,在服用相同剂量MTX的同时, 给予 4种不同剂 量的 Infliximab, 可获得 42% ~ 59%的 ACR20 疗效率, 显著高于安慰剂加MTX 组的 17% [15]。在这项研究 中, Infliximab显著延缓了患者关节损害的发展。Inflix2 imab可引起输液反应, 发生率< 5%。Etanercept 可以 导致注射局部的反应,通常较轻。 TNF在机体防御中起重要作用,因此它的阻滞剂 是引起感染的可能危险因素。近来临床实践发现, 有 应用 Etanercept 和 Infliximab 引起严重感染的相关报 道。Infliximab的应用与结核病的发生有关,几乎所有 的病例都发生在最初几个月的治疗中, 提示潜伏结核 再次活动复发。这些药物的其他副作用包括条件性感 染以及类似于多发性硬化的神经系统改变。TNF2A阻 滞剂的远期疗效和安全性还有待进一步研究。 类风湿关节炎的联合治疗 临床应用发现, 单一的 DMARD 效果常不完全。 #149#临床内科杂志 2004年 3 月第 21卷第 3 期 J Clin Intern Med, March 2004, Vol, 21, No. 3 为改善临床预后已设计了多种检测 DMARD联合治疗 疗效的试验。采用 2种或 3种 DMARD联合治疗的试 验表明联合治疗比单用MTX效果好。这种逐步加用 DMARDs控制病情的方法正普遍应用于临床。常用的 联合有MTX加柳氮磺吡啶和羟氯喹;MTX加柳氮 磺吡啶; MTX加来氟米特; MTX加 Etanercept(或 Inflix2 imab) ; MTX加环孢素等。有材料表明,MTX加柳氮磺 吡啶和羟氯喹, 治疗效果较单一用药临床疗效好[16]。 但也有研究表明, SASP 加MTX 的临床疗效和减缓影 像学证实的关节损害与单用 SASP 或MTX组相似[17]。 MTX加来氟米特和MTX加 Infliximab 其临床效果和延 缓关节损害的进展均优于单用MTX [15, 18]。 关于干细胞移植:我院首次在国内对 1例病程 6 年,病情反复、且多种药物不能控制病情的难治性 RA 患者进行 CD34 +细胞分选的自体外周血干细胞移植。 首先以环磷酰胺 2 g/ m 2(体表面积)和粒细胞刺激因 子(G2CSF)每天 5 Lg/ kg为动员方案。分次采集、分选 (Clini MACS细胞分选仪)共获得 CD34 + 细胞 3. 54 @ 10 9/ kg,置于- 80 e 冰箱冻存备用。移植前的预处理 方案为: 环磷酰胺 200 mg/ kg、抗胸腺免疫球蛋白 (ATG)90 mg/ kg分 3天静脉给药, 同时予甲基泼尼松 龙 200 mg/ d静脉滴注。回输前将冻存的干细胞于 37 e 水浴箱内快速复温, 10~ 30分钟内回输完毕。对移 植后造血重建的观察发现:预处理后第 5天血白细胞 降为 0, 移植后第 10天升至 0. 5 @10 9/L, 应用 G2CSF (300 ug/ d)的时间在第 6天。移植后 3周骨髓涂片提 示为正常骨髓象。对移植前后淋巴细胞表型变化的研 究发现:移植前患者 T、B、NK细胞计数基本正常, T4、 T8计数及比例正常, T4 细胞第二受体表达稍有减少, 即移植前患者免疫功能基本正常。移植后 6个月淋巴 细胞总数及各亚群均减少, T4/ T8比例倒置,纯真T4细 胞减少,即细胞及体液免疫功能均低下。移植后 12个 月与移植后 6月相比差异无显著意义, T细胞总数有 所恢复, 但 T4/T8 仍明显倒置, 纯真T4 细胞仍显著减 少。移植后随访 12 个月, 患者关节肿痛完全消失, 能 正常工作, 生活质量明显改善, 血沉、C2反应蛋白均降 至正常,类风湿因子转阴;免疫重建过程仍正在进行之 中[19]。 因此,对常规治疗无效的难治性、复发性 RA患者 自体外周血造血干细胞移植是可供选择的有效方案, 该疗法能达到疾病缓解、改善生活质量,具有可行性。 预防感染, 尤其病毒(CMV)感染是自体外周血造血干 细胞移植成功的重要环节。 RA的预后 只有早期积极、合理治疗才能改善 RA 患者的预 后和生活质量, 从而减少残疾和病死率。因此, 影响 RA预后的最主要因素是早期诊断。除此之外,下列因 素使 RA的预后不佳[ 2, 20]。女性患者的关节破坏度更 为严重,身体残疾也更为显著, 而且, 绝经后妇女患者 比绝经前患者存在更为严重的残疾, 青年女性预后不 佳;关节症状慢性起病者及起病时受累关节数多或以 后积累涉及关节数大于 20个者预后差;首发关节病变 位于膝、肘、跖趾、踝及趾间关节者病情较重;起病 2年 内发生骨侵蚀者和起病 1年内有关节功能障碍者预后 差;有类风湿结节,尤其数目多和有关节外表现者预后 差;有明显周身症状者(乏力、发热、贫血、消瘦)预后 差;持续高滴度 RF 阳性(尤其是 IgARF)和持续血沉增 快, CRP 高,血嗜酸性粒细胞增高者预后差;治疗前病 程已有 5年者预后差;早期激素治疗(短期)症状不能 获得完全缓解或泼尼松不能减至每日 10 mg以下者预 后差。 参 考 文 献 [ 1] Alarcon G. 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(收稿日期:2003210208) (本文编辑:李庆宪) #短篇报道# Laurence2Moon2Biedl综合征并甲状腺功能减退一例 张静 胡蜀红 [中图分类号]R58 [文献标识码]D [文章编号] 100129057(2004)0320151201 [关键词] Laurence Moon Biedl综合征; 甲状腺功能减退 患者, 女性, 44 岁, 出生时即有多趾并趾畸形, 自幼年起体 形肥胖, 有夜盲症, 视物模糊, 智力水平较同龄儿童差, 1966 年 患者 5 岁时行两侧第 6 小脚趾切除术, 1984 年经眼底检查诊断 为视网膜色素变性, 1993 年起视物模糊症状加重,读、读报困 难, 1995 年视力明显下降,仅有光感, 此次因/ 发作性胸痛 5 年, 加重伴双下肢浮肿 10 月0入院治疗。既往于 1987 年诊断甲状 腺功能减退症,口服甲状腺素片治疗, 2002 年发现血压升高, 最 高为 160~ 170/ 100 mm Hg 。月经初潮 13 岁,行经 7 天,周期 28 天,量少。28岁结婚, 离异, 未生育。家族中无遗传病史 , 父母 非近亲结婚。 体检: Bp 170/ 110mmHg,身高 145 cm,体重 87. 4 kg, BMI 41. 6 kg/ m 2, 脸上宽下窄,四肢粗短,双肺呼吸音清, 心率 88 次/分, 律齐,主动脉瓣第 2 听诊区可闻及 3级吹风样收缩期杂音,无传 导,腹部脂肪厚, 双下肢凹陷性水肿。实验室检查:血、尿常规 正常, TG 2. 38 mmol/ L, TC 5. 23 mmol/ L; FSH 6. 54 mIU/ml, LH 2 4. 49 mIU/ml,催乳素 37. 33 ng/ ml,雌二醇 58. 85 pg/ ml, 孕酮2. 91 ng/ ml, 睾酮 276 ng/ L; FT3 7. 2 pg/ ml, FrT4 10. 3 ng/ L, TSH 3. 71 LIU/ ml;糖耐量检查:空腹 2. 2 mmol/ L, 60分钟 10. 7 mmol/ L, 120 分钟9. 8 mmol/ L, 180 分钟 4. 0 mmol/ L;胰岛素释放实验:空腹 17. 8 mIU/ L, 60分钟 297. 9 mIU/ L, 120 分钟 341. 3 mIU/ L, 180 分 钟 58. 72 mIU/ L; C肽:空腹 6. 1 Lg/ L, 60 分钟 20 Lg/ L, 120 分钟 20 Lg/ L, 180 分钟 19. 4 Lg/ L; 24 小时尿 17 羟类固醇、17 酮类固 醇正常; 皮质醇检查:晨 8 时为 292. 6 Lg/ L, 下午 4 时为 157. 3 Lg/ L,口服地塞米松 0. 75 mg 3 次/日, 服 2 天, 复查皮质醇:晨 8 时为 12. 7 Lg/ L;染色体检查无异常(核型 46XX)。动态心电图 示窦性心率,监测中未见 ST2T 异常改变及心率失常。胸部 X线 示左心室增大表现。心脏彩超示左心室肥厚。B 超示胆囊肿 大,双肾、输尿管、膀胱、肝、脾、胰、子宫及附件无异常。冠脉造 影无异常。眼底检查示双视网膜变性, 视神经萎缩(部分) , 白 内障。妇科检查: 阴道口狭窄, 勉容两指。最后诊断: ( 1) Lau2 rence2Moon2Biedl综合征(不完全型) ; ( 2)高血压 3 级; ( 3)甲状腺 功能减退症; ( 4)高脂血症; ( 5)白内障。人院后予以格华止 0. 5 3次/日,优甲乐 100 Lg 、50 Lg早晚口服及降脂、降压、营养神经 (VitB1、VitB12)等治疗措施,患者胸痛、浮肿症状改善出院。 讨 论 Laurence2Moon2Biedl综合征又称性幼稚色素性视网膜炎多 指畸形综合征, 为一罕见的先天性家族性疾病, 常染色体隐性 遗传病, 可能为下丘脑先天性功能缺陷所制。其临床特征为肥 胖、智能低下、性器官发育不全、视网膜色素变性、多指(趾) 或 并指(趾)畸形, 同时尚可伴有其它先天性异常。实验室检查: 血浆 FSH、LH 和性激素水平下降 ,少数病人有糖尿病和肾小球 功能受损、胰岛素抵抗。根据症状和体征临床分为五型: ( 1)完 全型:存在上述 5个基本临床表现; ( 2)不完全型:缺少 1~ 2 个 基本临床表现; ( 3)顿挫型 (中断)型 :仅有 1~ 2 个基本临床表 现; ( 4)非(不)典型型:缺少视网膜色素变性, 代之其它眼部异 常; ( 5)扩大进展型:除 5 个基本临床表现外还伴随其它先天性 异常或遗传性疾病。该患者具有肥胖、视网膜色素变性、多趾 并趾畸形 3 个基本临床表现, 检查方面血浆 FSH 、LH2、雌二醇 和睾酮水平正常, 孕酮水平稍低, 有胰岛素抵抗, 属不完全型。 进行地塞米松抑制实验可排除皮质醇增多症, 而染色体检查可 排除两性畸形。本病除对症治疗外, 目前尚无特殊的治疗措 施。 (收稿日期:2003206210) (本文编辑:李宇奇) 作者单位: 430030武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院 (张 静,进修医师) #151#临床内科杂志 2004年 3 月第 21卷第 3 期 J Clin Intern Med, March 2004, Vol, 21, No. 3