抑郁症神经基础研究

null抑郁症的神经生物学: 精神与躯体的关联 浙医二院 李惠春 抑郁症的神经生物学: 精神与躯体的关联 浙医二院 李惠春 内容 内容抑郁症 错综复杂的病情，兼有情感症状和躯体症状1 慢性、持续、进展性病程1,2 伴有大脑皮质的功能和结构改变2,3 神经营养因子可能是介导这些改变的关键因素4 抗抑郁药治疗可能恢复原有的生理特性5 临床痊愈是治疗的首要目标6,7 1APA. DSM-IV-TR; 2000:352,356. 2Maletic V (2005), Prim Psychiatry 12(suppl 10):7-9; 3Apkarian AV et al. (2004), J Neurosci 24(46):10410-10415; 4Castrén et al. (2006), Curr Opin Pharmacol 6:1-4; 5Duric V, McCarson KE (2005), Neuroscience 133(3):999-1006; 6Keller MB et al. (1992), Arch Gen Psychiatry 49(10):809-816; 7American Psychiatric Association (APA) (2000), Am J Psychiatry 157(4 suppl):1-45多重核心症状和关联症状多重核心症状和关联症状情感症状 罪恶感 自杀意念 缺乏兴趣 悲伤躯体症状 缺乏精力 注意力降低 食欲改变 睡眠改变 精神运动技能改变关联症状 郁闷 强迫性穷思竭虑 易激惹 对躯体健康过度担忧 疼痛 易哭 焦虑或恐惧APA. DSM-IV-TR; 2000:352,356. 抑郁症患者的相关疼痛症状的患病率有多高?抑郁症患者的相关疼痛症状的患病率有多高?14项有关抑郁症患者疼痛症状的专项研究中的平均患病率数据Bair MJ, et al. Arch Intern Med. 2003;163:2433-2445.抑郁症不伴疼痛症状 35%抑郁症伴疼痛症状 65%精神科与通科的科室差别对患病率没有影响 抑郁患者有一些研究同时探寻了抑郁症与下列疼痛症状: 头痛 背痛 颈痛 肢端/关节痛 胸痛 骨盆痛 腹痛 全身痛亚太地区疼痛症状的发生率亚太地区疼痛症状的发生率虽然中国病人PPS的发生率高, 但仍低于其它亚洲国家/地区 疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度正常人群，完全没有抑郁 边缘抑郁 轻度抑郁 中度抑郁 重度抑郁 难治性抑郁Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530 疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关可能阻碍临床痊愈的因素对复发有预测作用痊愈 急性和持续性应激源1, 2 抑郁发作的严重程度和病程1, 2 既往治疗无效史2 焦虑1 躯体症状3 人格障碍2 物质滥用4 内科疾病4复发 既往发作的严重程度、次数和病程5 症状控制不充分 (亚综合征症状)5 共患焦虑症 和物质滥用5 躯体症状6 应激事件7 应对策略不足7可能阻碍临床痊愈的因素对复发有预测作用1Parker G et al. (2000), Aust N Z J Psychiatry 34(1):56-64; 2Rush AJ et al. (2006), Neuropsychopharmacology 31(9):1841-1853; 3Fava M (2003), J Clin Psychiatry 64(suppl 7):24-28; 4Keller MB (2005), J Clin Psychiatry 66(suppl 8):5-12; 5Keller MB (1999), J Clin Psychiatry 60(suppl 17):41-48; 6Ohayon MM (2004), J Clin Psychiatry 65(suppl 12):5-9; 7Bockting CL et al. (2006), J Clin Psychiatry 67(5):747-755躯体症状是妨碍获得临床治愈的 主要障碍之一躯体症状是妨碍获得临床治愈的 主要障碍之一 抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状 注：用HAM-D17第13项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状 Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180抑郁症的残留症状和发作次数可能影响病程抑郁症的残留症状和发作次数可能影响病程任一抑郁发作首次前瞻性复燃前的稳定周数0.60.80.40.21.00生存率分布函数050100150200250300350400450500无症状康复, 1-3 次发作 (N=121) 224.0无症状康复, 3次以上发作 (N=34) 79.0残留SSD 康复, 1-3 次发作 (N=57) 34.0残留 SSD 康复, 3次以上发作 (N=25) 28.0中位病稳 周数SSD=抑郁症的亚综合征症状; 生存率分布函数=在给定的时间间隔中生存（病稳无复燃）的累计病例比例.Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50(2-3):97-108. null抗抑郁药治疗对躯体症状和情感症状并不等效基线1个月3个月6个月9个月ARTIST＝SSRI治疗随机试验改善治疗效应指数情感症状躯体症状自我感觉良好非躯体性抑郁症状非疼痛性躯体症状疼痛性躯体症状抑郁症和疼痛相关的神经生物学基础抑郁症和疼痛相关的神经生物学基础微观到宏观的效应遗传易患性应激损伤神经精神症状 情感 认知 行为 躯体 全身表现Sheline YI, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(9):651. ; Raison CL, et al. Trends Immunol. 2006;27(1):24. ; Gatt JM, et al. J Integr Neurosci. 2007;6(1):75. ; Carlson PJ, et al. NeuroRx. 2006;3(1):22. ; Drevets WC. Curr Opin Neurobiol. 2001;11(2):240. Blackburn-Munro G, Blackburn-Munro RE. J Neuroendocrinol. 2001;13(12):1009.; APA. DSM-IV-TR. 2000:352.微观到宏观的效应抑郁症患者的DLPFC 和dACC活性减弱抑郁症患者的DLPFC 和dACC活性减弱与对照者相比，静息时抑郁症患者活性增强(红色) 和减弱(蓝色)的脑区. 活性增强: LOPFC, VMPFC, 杏仁核, 丘脑, 尾状核 活性减弱: DLPFC, 岛叶, 前膝部 和 dACC, 颞上回.Fitzgerald PB, et al. Hum Brain Mapp. [Epub ahead of print]MArmstrong User: DLPFC = 背外侧前额叶皮质 LOPFC = 外侧眶前额叶皮质 vMPFC = 腹内侧前额叶皮质 Sup. Temp. gyr =颞上回 LOPFC=外侧眶前额叶皮质. VMPFC=腹内侧前额叶皮质. Sup.Temp.gyr.=颞上回. meta-analysis of 9 studies抑郁症患者的灰质体积少于健康对照者抑郁症患者的灰质体积少于健康对照者 3年前瞻性研究，比较38例患者和30例健康对照者 海马、杏仁核、ACC和背内侧PFC的灰质密度显著降低 阈值设定于p<0.001Frodl et al.2008, Arch Gen Psychiatry, 65(10): 1156-11651名抑郁症患者PFC中的胶质细胞改变1名抑郁症患者PFC中的胶质细胞改变1. Rajkowska G, et al. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6:219-233. 2. Rajkowska G, et al. Biol Psychiatry. 1999;45:1085-1098. 3. Ongür D, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13290-13295. 4. Si X, et al. Neuropsychopharmacol. 2004;29:2088-2096.胶质细胞密度和数量的降低是抑郁症最突出的细胞病理学表征1-4PFC中的胶质细胞免疫反应性1对照者 (27 岁)抑郁症 (32 岁)Images courtesy of Bentham Science Publishers 22脑源性神经营养因子(BDNF)的作用脑源性神经营养因子(BDNF)的作用BDNF和另外一些神经营养因子参与细胞健康或生长及凋亡(死亡)，其作用依赖于其活性 诸如BDNF的神经营养因子对神经系统的生长和功能1以及学习能力和记忆力2可能至关重要 BDNF在脑中的神经元和胶质细胞中均有表达3 单胺类神经元，包括5羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)以及GABA和谷氨酸神经元 单胺类可能参与调控BDNF的合成和释放 神经营养因子的下调可导致抑郁1,2 、焦虑4 和疼痛5 治疗抑郁症可恢复BDNF功能1,2,6,71. Castren E, et al. Curr Opin Pharmacol. 2006;6:1-4. 2. Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 2006;59:1116-1127. 4. Chen B, et al. Science. 2006;314:140-143. 5. Duric V, et al. Neuroscience. 2005;133:999-1006.3. Charney DS, et al.Science STKE. 2004;225 re5:1-10. 6. Ivy AS, et al. Pharmacol Biochem Behav. 2003;75:81-88. 7. Gervasoni N, et al. Neuropsychobiology. 2005;51:234-238.抑郁症的反复发作及自杀企图可能与BDNF浓度较低有关抑郁症的反复发作及自杀企图可能与BDNF浓度较低有关77例抑郁症患者和95例正常对照者检测血浆BDNF浓度.Lee BH. J Affect Disord. 2007;101(1-3):239.100016002000100NC首次发作 BDNF (pg/mL)180014001200800600400200反复发作100016002000100NC无自杀企图BDNF (pg/mL)180014001200800600400200有自杀企图有或无自杀企图的抑郁症患者*P<.001*P<.001NC=正常对照者.***首次发作或反复发作的抑郁症患者疼痛患者可能有灰质萎缩疼痛患者可能有灰质萎缩Apkarian AV, et al. J Neurosci. 2004;24(46):10410-10415.慢性背痛(CBP)患者的全脑灰质减少5-11%，相当于正常衰老10-20年 1.3 cm3 loss of gray matter for every year of chronic pain 各26例A. 红色区域DLPFC表示CBP患者灰质密度低于对照组的复合脑区B. 丘脑灰质密度最低时，右前丘脑的一个切面Images copyright 2006 by the Society for Neuroscience. 可能与抑郁症和疼痛均有关系的部分关键脑区可能与抑郁症和疼痛均有关系的部分关键脑区前扣带回皮质前额叶皮质海马杏仁核岛叶皮质抑郁和疼痛的各类影响可干扰脑内的联络抑郁和疼痛的各类影响可干扰脑内的联络下丘脑认知/执行皮质 背外侧PFC 背侧 ACC情绪/内脏 皮质 腹侧ACC 腹内侧 PFC边缘系统 海马 杏仁核 伏膈核整合皮质 外侧眶PFC 嘴侧PFC 内侧 PFC抑郁症Maletic V, et al. Int J Clin Pract. 2007;61(12) :2030-2040.疼痛在大鼠中，应激和疼痛可降低BDNF浓度 在大鼠中，应激和疼痛可降低BDNF浓度 02468BDNF 浓度 (Pg BDNF mRNA/ng -actin mRNA)对照组急性应激 (45 分钟)慢性应激 (10 天)**福尔马林 (急性)应激02468对照组2:45 h24 h**6 h*10天 CFA (慢性)*疼痛海马BDNF合成的改变CFA=完全弗氏佐剂 *与对照组相比 P<.05 *与对照组相比 P<.05 Duric V, et al. Neuroscience. 2005;133:999-1006.n=12n=12n=12n=12n=12n=7n=7n=12抗抑郁药治疗在神经生理特性恢复过程中的作用抗抑郁药治疗在神经生理特性恢复过程中的作用抗抑郁药治疗后，大脑活动恢复正常抗抑郁药治疗后，大脑活动恢复正常抑郁症患者经抗抑郁药治疗后，与基线相比活性增强 (红色) 和减弱的脑区(蓝色) . 活性增强: DLPFC, dACC, 后扣带回 活性减弱: sgACC, VMPFC, 杏仁核, 海马, 岛叶Fitzgerald PB, et al. Hum Brain Mapp. [Epub ahead of print].DLPFC=背外侧前额叶皮质. VMPFC=腹内侧前额叶皮质. ACC=前扣带回皮质. meta-analysis of 9 studiesnull突触发生神经可塑性神经发生细胞存活Adapted from: Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. 2008. PKA = 蛋白激酶 A CaMK = 钙调蛋白激酶 CREB = cAMP应答元素结合蛋白 BDNF = 脑源性神经营养因子Copyright permission granted by Neuroscience Education Institute BDNF27CREB抗抑郁药可调控错综复杂、相互关联的信号传导瀑布效应在啮齿类中，单胺类可调节经培养的星形胶质细胞内BDNF的合成在啮齿类中，单胺类可调节经培养的星形胶质细胞内BDNF的合成1mM1mM1mM†培养后的星形胶质细胞与单胺神经递质一起孵化4小时Juric DM, et al. Brain Research. 2006;1108:54-62.去甲肾上腺素 (NA)可提升皮质和小脑星形胶质细胞内的BDNF浓度4倍或更高; 5羟色胺 (5-HT) 和多巴胺(DA)可提升约2倍星形胶质细胞对神经递质的应答†NANA5HT5HTDADA治疗的目标是临床痊愈治疗的目标是临床痊愈抑郁症未痊愈者的灰质体积缩小甚于痊愈者抑郁症未痊愈者的灰质体积缩小甚于痊愈者Frodl et al.2008, Arch Gen Psychiatry, 65(10): 1156-11653年前瞻性研究，比较38例患者和30例健康对照者 抑郁症未痊愈者，下列部位的灰质密度减低显著大于痊愈者: 海马, ACC 背内侧PFC和DLPFC 阈值设定于p<0.01 改善抑郁症的疼痛症状可增加痊愈机会改善抑郁症的疼痛症状可增加痊愈机会Fava M, et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(4):521-530.痊愈 = HAM-D17 总分 7 采用视觉模拟量表(VAS) 疼痛总分评估躯体疼痛症状获得痊愈的患者百分比 (9-周研究)36%*18%躯体疼痛症状改善 50% 躯体疼痛症状改善 50% *P<.001 2项研究汇总n=77n=49100结论结论最先采用最有效的治疗至关重要，因为临床痊愈未能达成可导致更频繁的复燃和将来的多次治疗失效 成功的治疗可改善功能改变，由此预防持久的结构改变 临床痊愈可伴随神经内分泌和免疫功能的正常化 有效的治疗可优化神经营养支持、恢复神经保护收益、神经可塑性和神经发生 所有抑郁症状的临床痊愈、包括相关的疼痛和全身后果是治疗的终极目标 谢谢！谢谢！