急性肾功能衰竭动物模型的研究进展

［作者单位］ 哈尔滨医科大学第一临床医学院，!"###! 急性肾功能衰竭动物模型的研究进展 李春艳， 成小松（综述）； 郑 敏（审校） ［中图分类号］ $ %&’(" ［文献标识码］ ) ［文章编号］ !##’ * !&+&（’##’）#, * #+&+ * #’ 急性肾功能衰竭（)$-）是以肾功能在数小时到几天之内 急剧变化，导致肾脏排出氮质代谢废物的能力及维持体内水、 电解质稳定功能丧失为特征的急性肾脏病变。在过去的数十 年间，国内外许多学者都曾应用动物模型对 )$-的病因、发病 机制及病理生理等方面进行了研究。尤其是近年来在应用动 物模型研究方面更取得了许多进展。本文将就 )$-模型的类 型及其与临床病程的相似性作一综述。 ! )$-模型的种类 目前使用的 )$-模型种类很多，从机制上可分为缺血性 )$-和中毒性 )$-两类模型［!］。制备缺血性 )$-模型方法 包括：一侧肾缺血 .再灌注加对侧肾切除法、部分结扎腹主动 脉法、注射甘油法、去甲肾上腺素滴注法、油酸法等。制备中 毒性 )$-模型方法包括：顺铂、氨基糖苷类抗生素、阿霉素氯 化汞、蛇毒、氟化钠等方法。应用动物有猪、犬、兔、大白鼠、 小白鼠等，其中大白鼠使用率较高。目前在小鼠上也成功地 建立了 )$-模型［’］。 " 缺血性 )$-模型 "#! 一侧肾缺血 .再灌注加对侧肾切除模型 应用肾缺血 . 再灌注法复制成功 )$-动物模型，验证了氧自由基对肾组织 的损害作用。操作方法：将大鼠或兔麻醉后行右肾切除，左侧 肾动脉用无损伤血管夹阻断 %# /01，观察再灌流前、再灌流后 !" /01，’+ 2肾组织中超氧化物歧化酶（345）和丙二醛（65)） 含量的变化［7］。另外，张维平［+］又对用无创伤动脉夹阻断双 肾动脉 %# /01后，松夹恢复肾灌流致 )$-模型进行了肾脏病 理改变的电镜观察。结果表明：肾缺血 .再灌注能导致肾组织 中 345含量下降，65)含量显著增高。随再灌流时间的持 续，二者含量的变化更明显。致病机制：肾缺血时线粒体功能 障碍，)8 不能利用，依次降解产生大量次黄嘌呤。缺氧条件 下，次黄嘌呤不能代谢为嘌呤而大量堆积，另外，缺血时肾黄 嘌呤脱氢酶会迅速转变为黄嘌呤氧化酶，一旦血液再灌流，在 有氧情况下，黄嘌呤氧化酶便会将堆积的次黄嘌呤代谢为嘌 呤，再进一步生成尿酸。在此过程中，会产生大量超氧阴离 子，超氧阴离子再进一步生成羟自由基（49·）和 9’4’，这些自 由基会通过膜的脂质过氧化对肾组织造成损害，即对生物膜 （如细胞膜）中含有大量不饱和脂肪酸进行降解，产生有细胞 毒性的脂质过氧化物，导致细胞坏死和脏器功能减退。脂质 过氧化物最终会裂解成包括 65)在内的许多终末产物［"］。 用此方法建立的 )$-模型主要用于探讨 )$-发病机制及氧 自由基清除剂对 )$-的防治作用［%，:］。 "#" 部分结扎腹主动脉模型 由于临床上 )$-多继发于肾 脏的持续低灌注，而传统的肾动脉夹闭致 )$-与持续低灌注 致 )$-在发病机制上存在差异。为了更符合临床实际情况， 叶志斌等［,］采用部分结扎腹主动脉法建立了类似人体低灌 注型 )$-模型。操作方法：大鼠麻醉后，右股动脉内插入 ;< * "#导管监测血压。切除右肾，分离、暴露肠系膜上动脉及 左肾动脉，在其间的腹主动脉下穿一缝线，将两线端合拢并 沿同一方向旋转使其逐渐压迫腹主动脉，直到由股动脉插管 测得血压 ’=: > 7=7 ?;@，使肾脏处于低灌注 ! 2，解除压迫，缝 合腹壁。结果表明：实验大鼠术后 ’+、+,、:’ 2血肌酐均显著 高于正常值。肾脏肿大。光镜下见肾小管上皮细胞弥漫肿 胀，有少量小灶性坏死、管型，肾间质明显水肿。低灌注模型 与肾动脉夹闭模型相比，前者在研究还原型谷胱甘肽对 )$- 肾脏的保护作用［&］具有更重要的意义。 "#$ 血红蛋白尿模型 血红蛋白尿 )$-模型与临床严重组 织创伤所致 )$-极为相似，是挤压性肾功能衰竭的动脉模型 之一。操作方法：大鼠禁水 !% 2后，以 "#A甘油 !## /B . ?C 体重分别在两侧后肢肌肉注射［!#］。为了便于多次采血，也 可使用家兔；用 "#A甘油生理盐水按 !" /B . ?C体重进行双 后肢大腿皮下注射。一般在 ’ 2后出现血红蛋白尿，’+ 2即 有尿素氮升高，少尿或无尿。致病机制：注射甘油后会造成 肌肉溶解和溶血，释放大量血红蛋白和肌红蛋白，由于肾小 管不能重吸收而形成管型堵塞肾小管，引起肾小管和间质损 伤。此外，肌红蛋白、血红蛋白都可分解为高铁血红素，对肾 小管产生直接毒性作用［’］。本模型可用于人创伤性 )$-发 病机制的研究及对中药防治效果的评价［!!］。 "#% 去甲肾上腺素模型 去甲肾上腺素致 )$-与肾动脉缺 血 .再灌注致 )$-病机制基本一致［!%］。操作方法：犬麻醉后 手术分离一侧输尿管，插入套管收集尿液。从肾动脉按每分 钟 #(:"!C . ?C体重滴注去甲肾上腺素，连续滴注 +# /01。结 果表明：用药后肾血流量急剧下降，同侧输尿管尿量减少。 该模型病程稳定，成功率高，能连续采血检测。 "#& 油酸模型 利用油酸建立的 )$-模型是以严重的肾微 循环障碍为特点，合并间质、实质的损伤。可用于模拟人类 起源于肾微循环障碍的缺血性 )$-［!’］。操作方法：将大鼠随 机分为 "组：生理盐水对照组，油酸 D、DD、DDD、DE组；分别在大 鼠左肾动脉注射生理盐水 #(+" /B，油酸 #("、#(!、#(!’"、#(!" /B . ?C。结果表明：注射油酸后，肾小球及肾小管周围毛细血 管内皮细胞肿胀、坏死，肾小管坏死，FGH升高。另外，肾组 织结构的损害程度随油酸剂量的加大而加重。该模型有助 于更全面地认识 )$-发病机制。 $ 中毒性 ’()模型 $#! 顺铂模型 顺铂（I;）在临床应用中存在一定的毒性， 其发生率超过 ’#A［!7］。因此，人们常使用顺铂建立 )$-模 型。操作方法：由大鼠尾静脉注射顺铂 % /C . ?C（’ /C . /B蒸 馏水）或将顺铂 !# /C . ?C溶于 ! /B生理盐水中单次腹腔注 射。结果表明：用药后大鼠 3JK、FGH显著升高，肾脏髓质外 侧大部分肾小管坏死［!"］。该模型被用于评价 B *精氨酸、甘 ·+&+· I201 L IK0M I@KN 6NO，)PC ’##’，EQR ’’，HQ(, 万方数据 氨酸、心钠素联合多巴胺［!"］对 #$%的防治效果。 !"# 阿霉素模型 阿霉素（#&$）是一种含醌式结构的抗肿 瘤药物。它诱导的 #$%模型的发病机制与氧自由基、脂质过 氧化损伤有关。操作方法：大鼠静脉一次注射 #&$ ’ () * +)。 结果表明：该模型于实验第 ,天产生大量蛋白尿，第 !"天蛋 白尿更明显，同时出现大量腹水，低蛋白血症，高胆固醇血 症，肾小管和肾小球发生病理改变。致病机制：#&$在体内 药物代谢酶的作用下，形成半醌自由基，半醌自由基与氧化 反应生成超氧阴离子和羟自由基，二者可通过膜的脂质过氧 化作用，对肾脏造成损伤。 !"! 氯化汞模型 利用汞剂诱导#$%模型是比较经典的方法。 操作方法：将 -)./0新鲜制成 1203溶液，以045 (6·+)7!·87!）给 家兔双后肢肌肉注射，连续 0 8。本方法也可采用大鼠和小 鼠作为模型动物。结果表明：注射 -)./0后第 0天，肾血流量 下降，9:;、<=>急剧升高。第 ?天出现明显的肾组织病理改 变及临床表现。主要致病机制：汞离子经肾小球滤过后，被 肾小管重吸收，与肾小管上皮细胞内的硫氢基（<-）和二硫基 结合，导致细胞变性坏死，部分脱落于管腔堵塞肾小管，使原 尿通过受阻，坏死的肾小管通透性增加，原尿渗出，并返回肾 血管，产生少尿、无尿［!’］。 !"$ 氨基糖苷类抗生素模型 庆大霉素（@A）和卡那霉素都 属于氨基糖苷类抗生素（#@），二者诱导 #$%的机制基本相 同，主要是由于 #&被肾小管重吸收后，在肾小管上皮细胞溶 酶体内蓄积，达到一定剂量会抑制肾皮质细胞溶酶体内的磷 脂酶 #和 .，导致磷脂酰肌醇在溶酶体内蓄积，使得溶酶体 肿胀、破裂、释放各种蛋白水解酶，造成其他亚细胞膜损害及 肾小管坏死。卡那霉素造模方法：实验前大鼠禁水 0" B后， 肌注卡那霉素 011 () * +)体重。0" B后采血测 9:;、<=>。以 9:;C ’11 () * 6，<=> C !5 () * 6作为模型建立成功标志。该 模型建立于每天肌注庆大霉素 !11 () * +)体重，连续 , 8。结 果表明：大鼠 9:;、<=>及尿 ;7乙酰 7!7 &氨基葡萄糖苷酶 含量随给药时间的延长而逐渐增高。尿蛋白含量增多，近曲 小管上皮细胞损伤也随之加重［!,］。本模型可用于益母草、 冬虫夏草等中药对氨基糖苷类抗生素致 #$%的防治。 !"% 蛇毒模型 蝰蛇咬后引发 #$%的病例时有报道。由于 缺乏可复制的动物模型而阻碍了对蛇毒肾脏损伤机制的研 究。9D>8(EFF［!G］采用大鼠静脉内注射巴西具窍蝮蛇毒液 14" () * +)体重诱导出类似于人类蛇咬致 #$%所观察到的肾脏 功能上和形态上的改变。致病机制：肾小管内沉集和血管内 溶血相关的局部缺血是导致肾小球滤过率降低的最主要致 病因素。 !"& 氟化钠模型 :HD8E［!I］将过量的氟化钠（!?5 () * +) 体 重）给予大鼠一次性口服后观察氟化钠诱导的急性肾中毒情 况，随时间的延长，尿量、尿中氟化物、7"7谷胱甘肽 7 < 7转 移酶（E/JBE 7 @ $6，OPHBN> KQ，KNHB R6，!" #$ 2 $NHJSFHN TS HMF)/N EF8 8MUM8N8 8SHNH SV M(ETN (S8N/ SV BN(S/PTM= D>N(M= HPF8>S(N2 Q #( S/，011!，0（,）：!"5G 7 !"’,4 ［0］李文歌，陈香美，廖洪军，等 4 小鼠急性肾功能衰竭模型的建立 4 中华实验外科杂志，!II’，!?（?）：!GG 7 !GI4 ［?］汪永清，廖履坦，孙亚平 4 肾缺血再灌注过程脂质过氧化损伤及 还原型胱甘肽的防治 4 中华肾脏病杂志，!II’，!0（0）：,0 7 ,54 ［"］张维平，潘淑琴，刘英，等 4 急性肾功能衰竭动物模型的电镜观 察 4白求恩医科大学学报，!II’，00（5）：515 7 51,4 ［5］郭啸华，杨俊伟 4 细胞的极性与缺血性肾功能衰竭 4 肾脏病与透 析肾移植杂志，0111，I（0）：!’, 7 !,14 ［’］傅鹏，崔若兰，袁伟杰，等 4 缺血性急性肾衰大鼠肾组织细胞周期 调节蛋白表达的变化 4 肾脏病与透析肾移植杂志，011!，!1（0）： !!G 7 !004 ［,］MH 9#2 AN=BEFMH(H SV =N//D/E> MFXD>P MF MH=BN(M= E=DTN >NFE/ VEM/D>N2 S/，!IIG，!G（5）："I14 ［G］叶志斌，徐元钊，廖履坦，等 4 低灌注性急性肾功能衰竭动物模型 的建立 4 中华实验外科杂志，!II,，!"（!）：5, 7 5G4 ［I］叶志斌，廖履坦 4 外源性还原型谷胱甘肽对低灌注所致急性肾功 能衰竭的影响 4 肾脏病与透析肾移植杂志，!II’，5（0）：0! 7 004 ［!1］黄晓玲，高云华 4 急性肾衰时血肌酐、尿素氮与肾血流参数变化 关系的实验研究 4 中国超声医学杂志，0111，!’（G）：?G 7 "04 ［!!］9SS> O，9SYN+ O，9/EYM=N+ O2 ZF=>NEHN8 /NUN/H SV =M>=D/ETMF) E8UEF=N8 )/P=ETMSF EF8 J>S8D=TH MF E (S8N/ SV E=DTN >NFE/ MFHDVVM=MNF=P MF >ETH2 .EH 6N+ .NH+，011!，!"1（!0）：?,5 7 ?G14 ［!0］吴广礼，田牛 4 一种新的急性肾功能衰竭动物模型 4 中华实验 外科杂志，!II1，,（"）：!G1 7 !G04 ［!?］陈小波，廖履坦 4 6 7精氨酸、甘氨酸对顺铂所致大鼠急性肾功能 衰竭的保护作用 4 肾脏病与透析肾移植杂志，!II,，’（0）：!5? 7 !5"4 ［!"］陈孝文，杨华彬，麦伟民，等 4 心钠素联合多巴胺治疗大鼠实验 性急性肾功能衰竭的研究 4 中华内科杂志，!II5，?"（I）：’1I 7 ’!!4 ［!5］6M [，9S\(N> .Q，]ETNH A<2 ^VVN=T SV E>)MFMFN SF =MHJ/ETMF 7 MF8D=N8 E=DTN >NFE/ VEM/D>N MF TBN >ET 2 9MS=BN(JBSE>(E=S/，!II"，",（!0）：00IG 7 0?1"4 ［!’］邓虹珠，金伟军，廖锡麟 4 急性肾功能衰竭病理模型的

设计

领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计

和方 法 4 中国中药杂志，!IIG，0?（!）："G 7 504 ［!,］夏晓红，石纪才，薛玉凤，等 4 益母草对庆大霉素致大鼠急性肾 功能衰竭的防治 4 中国病理生理杂志，!II,，!?（0）：!G? 7 !G’4 ［!G］9D>8(EFF ^#，_S>SFM+ R，O>E8S ^9，!" #$ 2 NFE/ VEM/D>N：EF NWJN>M(NFTE/ (S8N/ 2 #( Q K>SJ AN8 -P)，!II?， "G（!）：G0 7 GG4 ［!I］:HD8E a，aSFS a，KMSTN K，!" #$ 2 :>MFE>P ‘MS(E>+N>H (SFMTS>MF) VS> NWJN>M(NFTE/ V/DS>M8N FNJB>STSWM=MTP2 #>=B KSWM=S/，!IIG，,0（0）：!1" 7 !1I4 ［收稿：0110 7 1" 7 !0］［本文编辑：胡丽辉］ ·5I"·中国急救医学 0110年 G月第 00卷第 G期 万方数据 急性肾功能衰竭动物模型的研究进展 作者： 李春艳， 成小松， 郑敏 作者单位： 哈尔滨医科大学第一临床医学院,150001 刊名： 中国急救医学 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF CRITICAL CARE MEDICINE 年，卷(期)： 2002,22(8) 被引用次数： 10次 参考文献(19条) 1.Usuda K;Kono K;Tiote T Urinary biomarkers monitoring for experimental fluoride nephrotoxicity[外文 期刊] 1998(02) 2.叶志斌;廖履坦 外源性还原型谷胱甘肽对低灌注所致急性肾功能衰竭的影响 1996(02) 3.叶志斌;徐元钊;廖履坦 低灌注性急性肾功能衰竭动物模型的建立 1997(01) 4.Sutton TA;Molitoris BA Mechanisms of cellular injury in ischemic acute renal failure[外文期刊] 1998(05) 5.傅鹏;崔若兰;袁伟杰 缺血性急性肾衰大鼠肾组织细胞周期调节蛋白表达的变化[期刊

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]-肾脏病与透析肾移植 杂志 2001(02) 6.郭啸华;杨俊伟 细胞的极性与缺血性肾功能衰竭[期刊论文]-肾脏病与透析肾移植杂志 2000(02) 7.张维平;潘淑琴;刘英 急性肾功能衰竭动物模型的电镜观察 1996(05) 8.汪永清;廖履坦;孙亚平 肾缺血再灌流过程脂质过氧化损伤及还原型谷胱甘肽的防治[期刊论文]-中华肾脏病杂志 1996(02) 9.李文歌;陈香美;廖洪军 小鼠急性肾功能衰竭模型的建立 1996(03) 10.Burdmann EA;Woronik V;Prado EB Snake bite-induced acute renal failure:an experimental model 1993(01) 11.夏晓红;石纪才;薛玉凤 益母草对庆大霉素致大鼠急性肾功能衰竭的防治[期刊论文]-中国病理生理杂志 1997(02) 12.邓虹珠;金伟军;廖锡麟 急性肾功能衰竭病理模型的设计和方法 1998(01) 13.Li Q;Bowmer CJ;Yates MS Effect of arginine on cisplatin-induced acute renal failure in the rat 1994(12) 14.陈孝文;杨华彬;麦伟民 心钠素联合多巴胺治疗大鼠实验性急性肾功能衰竭的研究 1995(09) 15.陈小波;廖履坦 L-精氨酸、甘氨酸对顺铂所致大鼠急性肾功能衰竭的保护作用 1997(02) 16.吴广礼;田牛 一种新的急性肾功能衰竭动物模型 1990(04) 17.Boor P;Bozek P;Blazicek P Increased levels of circulating advanced glycation and products in a model of acute renal insufficiency in rats 2001 18.黄晓玲;高云华 急性肾衰时血肌酐、尿素氮与肾血流参数变化关系的实验研究[期刊论文]-中国超声医学杂志 2000(08) 19.Siegler RL;Pysher TJ;Tesh VL Response to single and divided doses of Shiga toxin-1 in a primate model of hemolytic uremic syndrome[外文期刊] 2001(07) 引证文献(10条) 1.余晓东.廖波.邓显忠.姜果.朱平宇.鲁栋梁.唐铁龙.杨雪松.陈双全.程树林 一种新型实用的大鼠肾缺血再灌注损 伤模型的建立[期刊论文]-重庆医学 2011(13) 2.孙世珺.菅宏蕴.黄淑芬.王明杰 肾舒胶囊对阿霉素肾病大鼠系膜的影响[期刊论文]-中国现代医药杂志 2008(7) 3.王健.康春松.李虹.徐琨.李嵘娟 实时灰阶超声造影研究兔急性肾衰竭的血流灌注[期刊论文]-中华超声影像学杂 志 2008(2) 4.赵宗江.张新雪.梁凯峰.仇琪.刘昆 三七总皂苷对阿霉素肾病大鼠肾组织转化生长因子-β1表达的影响[期刊论文 ]-中国中西医结合肾病杂志 2008(4) 5.吴建国.张丹.吴新胜.吴建新.周强 小鼠急性缺血-再灌注肾损伤模型的建立及体会[期刊论文]-医学信息（手术 学分册） 2007(12) 6.赵宗江.仇琪.杨美娟 海昆肾喜对阿霉素肾病大鼠肾组织结缔组织生长因子蛋白及其mRNA表达的影响[期刊论文]- 中国中西医结合肾病杂志 2006(12) 7.赵宗江.刘昆.仇琪.梁凯峰.杨美娟.张新雪 海昆肾喜防治阿霉素肾病大鼠作用的实验研究[期刊论文]-世界科学 技术-中医药现代化 2006(6) 8.赵宗江.刘昆.仇琪.梁凯峰.杨美娟.张新雪 复方鳖甲软肝方防治阿霉素肾病模型大鼠作用机制的实验研究[期刊 论文]-山东中医药大学学报 2006(6) 9.栾韶东.孙连杰.何永成.万启军.徐艺.许慧丽 缺血性急性肾功能衰竭动物模型的建立[期刊论文]-深圳中西医结 合杂志 2005(4) 10.李广宇.周南.王利民.黄有林.吴陈喾.刘华锋 小鼠急性缺血-再灌注肾损伤模型的建立及体会[期刊论文]-岭南 现代临床外科 2005(4) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgjjyx200208049.aspx