·188· 中华老年心脑m管病杂志2010年2月第12卷第2期ChinJGeriatrHeartBrainVesselDis.Feb2010。Vol12。No.2
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与脑血管病的关系研究进展
吴波娜,刘文华,徐格林,刘新峰
关键词:睡眠呼吸暂停,阻塞性;卒中;高血压;动脉粥样硬化
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是以睡眠过程中反
复出现上气道塌陷、气流消失但呼吸运动仍然存在等症状。
其定义为口鼻呼吸气流停止均>10s,睡眠呼吸暂停低通气
指数(AHI)≥5次/h。OSAS表现为睡眠时打鼾伴呼吸暂
停、反复出现低氧及高碳酸血症、白天嗜睡、记忆力减退、晨
起口干、头痛、夜尿增多及个性改变等。最近匈牙利的研究
者调查了1.2万成年人,发现严重打鼾能增加高血压、心肌
梗死及脑卒中的风险。与不打鼾者比较.轻度的鼾声能增加
女性患高血压的风险⋯。OSAS能增加交通事故风险.影响
生活质量和情绪,然而更重要的是它与急性心脑血管事件、
高血压、动脉粥样硬化及心功能不全密切相关。这些共患疾
病最终导致患者致残和死亡。我们就与OSAS相关的脑m
管病的流行病学调查、关系及机制方面作一综述。
l OSAS与脑血管病流行病学调查
OSAS在人群中具有较高的发病率,国外报道成年男性
发病率为4%,女性发病率为2%,我国人群发病率为3.4%,
在脑卒中人群中高达60%。然而>85%有临床意义且需要
治疗的患者自身却未引起重视。目前能统计的OSAS患者
可能只是整个患病人群的冰山一角。将筛查范围从呼吸科
门诊人群扩大到有隐匿性OSAS的心血管疾病患者是解决
OSAS低诊断率的有效途径u“。随着年龄的增长,睡眠呼吸
暂停和白天嗜睡发病率逐渐升高。然而OSAS发病原因目
前尚未明确,可能与遗传、环境及吧胖等因素密切相关。肥
胖可能是其主要因素,40%的肥胖患者伴有OSAS。OSAS
患者中70%存在肥胖。肥胖不利于呼吸功能,可能促使上
呼吸道反复塌陷。肥胖除了降低肺功能外,同时也能增加发
生心脑血管事件的风险,这种交叉关系的存在很难独立的评
估OSAS在心脑血管病中所起的作用。虽然罹患OSAS人
群一般为成年男性及绝经后的妇女,且由此产生严重临床后
果,包括高血压、夜间遗尿症、生长发育迟缓、认知功能障碍
及多动症等,所以全社会必须高度重视这种疾病。
2 OSAS与脑血管病的关系
OSAS与脑血管病之间的因果关系尚存在争议,主要因
0SAs患者常伴有代谢综合征临床表现(至少伴有3项脑血
管病的高危因素:肥胖、高血压、低水平高密度脂蛋白、高甘
油三酯、胰岛素抵抗和糖耐量的损害),这些使得很难独立评
DOI:10.3969/j.issn.1009—0126.2010.02.032
作者单位:210002南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院
神经内科
通讯作者:刘新峰.E—mail:xfliu2@yahoo.com.cn
.综述.
估OSAS在脑血管病中所起的作用[3]。但越来越多的证据
支持OSAS是脑血管病的独立危险因素。Yaggi等n1调查
了年龄>50岁的1022例患者,其中697例(68%)伴有
OSAS。平均随访3.4年,通过未校正分析发现OSAS与脑
卒中之间存在明显相关性(HR=2.24.95%a:1.3~
3.86);经校正年龄、性别、种族、吸烟状况、饮酒状况、体重指
数(BMI)、糖尿病、高脂血症、心房颤动及高血压因素后,
OSAS与脑卒中之间的相关性仍差异有统计学意义(HR=
1.97,95%a:1.12~3.48)。因此他们指出OSAS能增加
脑卒中风险,并且这种风险独立于其他危险因素之外。最近
Valham等[51进一步证实。OSAS与脑血管病存在因果关系,
调查392例冠状动脉造影患者,其中77%患者行冠状动脉
旁路移植术或介入治疗,所有患者行睡眠监测发现54%冠
心病患者并发OSAS,随访lO年,结果显示,脑卒中发病率
为12%,心肌梗死为20%,各种原因导致死亡为20%;经校
正混杂因素,OSAS患者的脑卒中发病率是无OSAS患者的
3倍(校正危险比后为2.89,95%a:1.37~6.09);另外与
无OSAS比较,轻度OSAS(AHI为5~1S)及重度OSAS
(AHE>15)使脑卒中发病率分别增加2.4倍及3’.6倍。
3机制
在睡眠过程中,OSAS可导致严重间断性低通气、二氧
化碳潴留、脉搏血氧饱和度下降(有时甚至下降至60%),破
坏了正常结构自律性,造成血流动力学异常。从而引起一系
列生理病理变化,包括交感神经兴奋过度、炎性通路选择性
激活、内皮功能紊乱、代谢功能失调、血小板和凝血功能异
常。这些病理改变均与脑血管病发生密切相关。
3.1 交感神经过度兴奋 低氧、高碳酸血症和觉醒状态反
复刺激使交感神经过度兴奋,副交感神经抑制,交感与副交
感神经功能失衡,可使心肌异位兴奋点的阈值降低,同时使
交感神经紧张释放儿茶酚胺,血压升高.心脏后负荷增加及
心肌耗氧量增加,很容易引发心肌缺血和心律失常。许多文
献证实OSAS患者存在交感神经过度的兴奋。OSAS患者
尿中儿茶酚胺水平明显上升,但经过气管造口术治疗后,患
者儿茶酚胺水平下降。有研究报道,经鼻持续正压通气
(CPAP)能够降低儿茶酚胺和血压的水平,增强压力感受器
的敏感性.再次证实了OSAS患者存在交感神经兴奋㈨。
Mehra等⋯调查了228例重度OSAS患者和338例正常人
进行对照研究,发现OSAS患者心房颤动、阵发性室性心动
过速及复合性心室异搏较对照组常见,并且心房颤动发生率
为4.8%诣0.9%,阵发性室性心动过速发生率为5.3%协
万方数据
中华老年心脑血管病杂志2010年2月第12卷第2期ChinJ GeriatrHeartBrainVesselDis.Feb20lo,Voll2,No.2 ·189·
1.2%,复合性心室异搏为25.0%循14.5%;经校正年龄、性
别、BMI及既往心脏病史等因素后,与对照组比较,OSAS患
者发生心房颤动的危险比高4倍(OR一4.02,95%a:
1.03~5.74),阵发性室性心动过速高3倍(OR=3.40。
95%C/:1.03~11.20).复合性心室异位高2倍(隙一
1.74,95%c/:1.11~2.74);经校正潜在的混杂因素后
OSAS使患者的复杂性心律失常风险增加2~4倍。OSAS
患者交感神经过度激活引起高血压、心律失常等疾病,这些
因素均能增加脑血管病的发病率。
3.2选择性激活炎性通路炎症被认为动脉粥样硬化核心
发展机制,参与了动脉粥样硬化发生、发展及恶化过程。低
氧血症可能是促发炎性反应重要机制,OSAS反复低氧血症
激活了细胞NF-KB;在炎性反应中,NF-xB在炎性因子表达
中起核心作用,它可以促进TNT-a、白细胞介素(11。)6、IL-8
分泌的增加,而这些炎性因子又与动脉粥样硬化密切相
关哺]。动物模型和人体大量的文献证实在OSAS中存在炎
性反应。在大鼠模型实验中,反复阻塞性呼吸暂停能增加白
细胞与内皮细胞间的作用凹]。进一步研究发现,OSAS患者
体内不同的亚型白细胞被激活,导致大量细胞问黏附分子表
达,从而促进白细胞与内皮细胞黏附及细胞毒性,最终引起
内皮细胞的损伤[1⋯。此外,脑血管病炎性因子在OSAS患
者体内表达亦上调。C反应蛋白是肝脏在IL一6调控下分泌
的一种急性时相反应蛋白。前瞻性研究发现C反应蛋白和
II。一6与心脑血管事件显著相关。OSAS患者C反应蛋白和
IL-6较正常健康人群高,并且升高水平与OSAS严重程度密
切相关,经CPAP治疗后能够降低这些炎性因子水平,支持
OSAS通过炎性机制使该人群的脑血管病患病率增加[1“。
3.3内皮功能障碍 内皮细胞参与维持血管收缩和舒张。
内皮功能障碍是指内皮舒张功能障碍。有研究表明.血管内
皮功能障碍先于心脑血管病发生,并且能够促进动脉粥样硬
化。目前内皮功能障碍在OSAS患者及间断性低通气动物
模型中已被证实,为OSAS与脑血管病之间关系提供重要依
据。有研究证实OSAS患者的内皮舒张功能与对照组比较,
内皮功能障碍在无脑血管病的OSAS患者中亦存在,并且与
病情严重程度呈正相关。进一步研究发现,CPAP能逆转内
皮功能障碍t”]。以前认为OSAS选择性损害阻力血管的内
皮功能。对大血管内皮功能无损害。然而最新研究表明.
OSAS通过诱导大血管内皮细胞凋亡实现损害其内皮舒张
功能¨“。此外.内皮细胞不仅是血管平滑肌细胞的保护屏
障,而且是重要的内分泌器官和效应器官。NO是人体内皮
细胞合成的重要物质之一,能舒张血管,抑制血管平滑肌细
胞增殖。抑制血小板凝集及其释放活性物质,从而发挥抑制
血管痉挛及血栓形成作用。内皮素(ET)为内皮细胞分泌的
强大缩血管因子,可引起各种血管收缩。在病理情况下,内
皮功能失调.其保护性机制被破坏,NO和ET释放失衡,表
现NO水平下降和ET水平上升。NO/ET下降导致各种心
脑血管病发生。在OSAS患者中,发现NO水平下降.进一
步分析发现它与病情严重程度呈负相关,且通过CPAP治疗
后,NO低水平能得到逆转。OSAS患者增加的ET水平也
能被CPAP逆转。
3.4代谢功能失调很多研究已经发现OSAS是代谢综合
征一些成分(特别是胰岛素抵抗及血脂代谢异常)独立的危
险因素。有研究将61例男性OSAS患者和43例健康对照
组比较,结果显示,OSAS患者的肥胖程度及血压水平、胰岛
素抵抗程度与高密度脂蛋白下降幅度、高代谢综合征发病率
均较对照组高(87%磷35%)。经校正年龄、BMI、吸烟及饮
酒等因素.回归分析发现,OSAS是血脂异常、高血压、胰岛
素抵抗的独立危险因素,代谢综合征的发病率是对照组的
9.1倍(95%Cl:2.6~31.2)L“。这种相关性能够导致脑血
管病发病率增高。经校正混杂因素(如年龄、BMI、性别)后
研究表明,OSAS是胰岛素抵抗独立危险因素,进一步研究
发现,CPAP能够增加胰岛素受体的敏感性[1“”J。OSAS也
与糖尿病存在关联.瑞典一项研究调查了2668例男性.随
访10年,发现肥胖人群罹患糖尿病的风险是非肥胖者的5
倍,伴习惯性打鼾者罹患糖尿病风险增至7倍。此外OSAS
亦能导致血脂代谢紊乱。瘦索是脂肪细胞分泌的一种激素,
它可以通过调节食欲和能量代谢来控制体重,目前已证实它
是脑血管病的高危因素,OSAS患者通过CPAP能够降低瘦
素水平¨“。一些学者甚至认为OSAS应该作为代谢综合征
的临床表现,而不只是从局部引起上呼吸道的疾病[1“。
3.5血小板功能和凝血功能的改变OSAS增加脑血管病
发病率.可能还与血小板过度的激活及血液高凝状态有关。
在OSAS患者中.血小板功能损害已有报道。在体外实验中
发现OSAS能够导致血小板聚集;在活体研究中,OSAS患
者血小板激活程度较对照组高,并且CPAP可能降低血小板
激活程度t”]。然而目前尚没有证据表明.能通过CPAP调
节血小板功能来改善伴有OSAS的脑血管病患者的预后。
最近也有文献报道OSAS患者血液中D二聚体水平增高,
并且增高的水平与夜间低氧血症相关,其提示血液处于高凝
状态,增加脑血管病潜在风险【I⋯。OSAS患者还存在血液黏
稠度及纤维蛋白原升高.这些因素也能够增加脑血管病危
险。此外低氧血症能够使缺氧诱导因子产生,其促进红细胞
生成素分泌,导致红细胞增多.继发引起全血黏稠度增加。
OSAS患者也存在脑血管自身调节功能受损.并且与病情严
重程度密切相关L2⋯。
总之.osAs只是脑卒中潜在风险因素的冰山一角,我
们只有全面深入的了解脑卒中各种潜在危险因素,才能制订
全面的脑卒中防治策略。我们从多角度提示osAS与脑血
管病密切相关,为亚组人群脑卒中的防治提供了新的思路。
参考文献
[1]DunaiA.KeszeiAP,KoppMS.eta1.Cardiovasculardisease
andhealth—careutilizationinsnorers}apopulationsurvey.
Sleep,2008,3i:411-416.
[23SomersVK,WhiteDP.AminR,eta1.Sleepapneaandcardio—
vasculardisease:anAmericanHeartAssoeiation/American
CollegeofCardiologyFoundationScientificStatementfrom
theAmericanHeartAssociationCouncilforHighBloodPres—
sureResearchProfessionalEducationCommittee,CouncilOn
万方数据
·190· 中华老年心脑血管病杂志2010年2月第12卷第2期ChinJGeriatrHeartB赫nVesselDis,Feb20Io.Voll2.Ncx2
ClinicalCardiology,StrokeEounci!,andCouncilonCardiovas—
cularNursing.jAm
论文申请“绿色通道"发表的具体办法
《中华老年心脑血管病杂志》作为传播和交流有关老年心啮血管病的医学科技信息的主要载体,是医学科技工作的重要
组成部分。现代医学科技高速发展,杂志必须快速反映科技前沿发展水平,努力把杂志办成更具可读性、知识性、指导性、实
用性和时效性的“精品期刊”。为了简化论文从审查到正式发表的程序,缩短发表周期,使具有创新性内容的优秀学术论文得
到尽早、尽快优先发表,因此设立稿件的“绿色通道”。本刊编委会特提出以下有关
。
1.进入“绿色通道”的稿件应具备的条件:(1)稿件具有医学科技的发现、发明或创新内容;(2)国家“863”、“973”课题或自
然科学基金课题的相关稿件;(3)军队由总部下达的重大专题或课题研究项目l(4)中央保健局资助的研究课题;(5)国内外具
有重大影响的会议(论坛、研讨会、学科年会等)信息。
2.“绿色通道”稿件审校程序:(1)符合以上条件由作者直接申请或编辑部书面推荐{(2)一位副主编及另一位编委审稿并
提出同意与否意见;(3)主编审批,核准后发表;(4)编辑部对稿件进行审校加工、编排;(5)每一步程序限时为1~2天完成。
3.稿件数量及发表时间:(1)每期杂志发表的“绿色通道”稿件限制为一篇。特殊情况不得超过2篇;(2)“绿色通道”稿件应
尽早发表,在充分做好原定拟发稿作者工作的情况下,可撤换其他稿件优先刊登,力争在近一期杂志发表。若近一期杂志已
定版,无法调整时,可在下一期杂志发表。
中华老年心脑血管病杂志编辑部
万方数据