钙离子拮抗剂临床应用研究进展

钙离子拮抗剂临床应用研究进展 周 　辉 　余 　红①3 　韩淑英 ①3 (华北煤炭医学院临床医学系 05级 , ①基础部药理学教研室 　河北唐山 　063000) 　　[关键词 ]　钙离子拮抗剂　心血管　神经系统 　　[中图分类号 ]　R 969　[文献标识码 ]　A 　　[文章编号 ]　1008 - 6633 (2009) 02 - 175 - 03 　　钙离子拮抗剂又名钙内流阻断剂 ( calcium entry blockers)、 钙通道阻断剂 ( calcium channel blockers, CCB s)及慢通道抑制 剂。自 20世纪 70年代初由 Flecken - stein提出钙拮抗剂以来 , 其在机制和应用方面获得了巨大发展。钙离子拮抗剂的研制不 只应用于最先的心血管疾病 ,其范围已扩展到多方面 ,如多药耐 药逆转作用、抑制抗坏血酸蓄积作用、抑制中枢神经系统炎症反 应、延缓神经元的死亡等。现将近几年国内外的有关文献做一 概括 ,以增进对钙离子拮抗的深入理解。 1　心血管系统 1. 1　慢性心功能不全 　N型通道阻断剂 [ 1 ]主要是通过抑制神 经传导而减慢心率 ; T型通道阻滞可能对改善心功能不全有一 定的效果。故长期给予长效钙拮抗剂 ,可延缓心功能不全的进 展 ,对老年人慢性心功能不全患者的心脏收缩功能、舒张功能均 有明显的改善作用 ,可延长患者的再入院时间和减少病死率。 1. 2　心房颤动 　CCB s[ 2, 3 ]通过阻断钙内流 ,降低心肌细胞内的 钙浓度 ,从而降低窦房结起搏细胞的自律性 ,使心率减慢 ,抑制 房室传导 ,增加心输出量。地尔硫卓有弱负性肌力和负传导作 用 ,故可用于成人非术后房颤 ;维拉帕米或地尔硫卓对控制休息 和运动时的心室率均有效 ,而且不降低患者的运动耐量。 1. 3　左室肥厚 (LVH ) 　长效硝苯地平 [ 4～6 ]能有效地逆转高血 压左心室肥厚 ,使 IV sT、PwT、LVM I等指标明显改善。其机制可 能为 ,阻止钙离子流入血管平滑肌细胞内 ,扩张冠状动脉 ,改善 心肌氧供 ,改善心脏高负荷及缺血缺氧 ;持续阻断心肌细胞钙离 子内流 ,阻滞血管紧张素 I作用 ,逆转左室肥厚 ;也可能与其增 加钠盐排泄抵消了肾上腺素能活性有关。 1. 4　高血压 　维拉帕米、地尔硫卓及二氢吡啶类等 ,除抑制血 管平滑肌外 ,同时影响心肌收缩及自律性和传导性 ,从而应用于 原发性高血压 [ 7 ] ;高血压急症则可应用心痛定 [ 8 ]舌下给药阻滞 Ca2 +内流与释放 ,从而抑制平滑肌的电机械兴奋收缩偶联 ,或静 脉应用尼卡地平 [ 9 ] ,为治疗重度高血压提供了一条非肠道给药 的新有效途径。汤泰秦等 [ 10 ]人研究发现 ,拉西地平可使肺血管 平滑肌细胞肥大、增生明显被阻抑。机制可能在于作用于电压 依赖性钙通道 ,使 Ca2 +排空后就不能及时地再灌满 ,其再次作 用于专一受体时就不会有 Ca2 +释放细胞浆内 ,平滑肌就不能再 收缩 ,从而间接阻断缺氧性肺血管收缩。 2　神经系统 2. 1　高糖对缺氧神经细胞损伤 　陈晓红 [ 11 ]体外研究发现 ,盐 酸氟桂利嗪可以选择性扩张脑血管 ,改善微循环 ,对缺血性脑损 伤有保护作用。故一定浓度盐酸氟桂利嗪 (10 mol/L )在高糖对 缺氧神经细胞损伤过程中 ,对神经元起到保护作用 ,且有随盐酸 　　3 指导教师。 氟桂利嗪浓度升高 ,保护作用越明显的趋势。 2. 2　老年期痴呆 2. 2. 1　阿尔茨海默病 (AD )。研究报道 ,钙离子拮抗剂能阻断 下丘脑神经元电压依赖性 L一型钙通道活性 ,以及去极化引起 的神经元胞体内游离钙升高 [ 12 ] ,还可以改善学习和记忆功能 , 延缓认知功能下降过程 ,如尼莫地平、氟桂嗪、维拉帕米等 [ 13 ]。 2. 2. 2　血管性痴呆 (VD )。尼莫地平 [ 14 ]不仅具有选择性扩张 脑血管作用 ,而且还具有很强的改善记忆作用 ,其精神作用主要 现为兴奋。故尼莫地平是目前治疗 VD的有效药物。 2. 2. 3　其他原因引起的痴呆。如帕金森病 ( PD )、中毒脑外伤 等。费娜等 [ 15 ]人应用 L型 CCB s尼莫地平对 PD大鼠进行干预 , 实验提示钙离子拮抗剂对 PD存在一定的神经保护作用 ,对 PD 的预防有一定的临床价值。 2. 3　癫痫 　CCB s能阻止新的致痫灶形成 ,抑制癫痫性活动 ,使 癫痫发作减少、减轻。又能通过扩张血管改善脑供血 ,减轻神经 元的损害。如西比灵 [ 16 ]与其他抗癫痫药合用 ,是治疗癫痫的良 药。 3　颅脑疾病 3. 1　颅脑损伤 　尼卡地平可有效地阻滞 Ca2 +内流 ,防止或解 除由 Ca2 +所继发的血管痉挛 [ 17 ] ,较好地控制颅脑损伤后脑水肿 引起的颅高压症状及脑组织继发性损伤 ,有效缓解脑缺血、缺氧 继发性病理改变 ,更能减轻神经细胞 Ca2 +超载所致继发性脑损 害 ,保护脑功能 ,促进病情恢复 ,改善预后 [ 18 ]。 3. 2　网膜下腔出血 　常规早期应用尼莫地平 ,对预防 DCVS和 减轻 DCVS后缺血神经元损害具有重要作用 [ 19 ]。 3. 3　脑内血肿 　武钟研究表明 [ 20 ] ,缓慢滴注尼莫通可减轻细 胞内 Ca2 +超载 ,减少细胞毒性损害 ,保护脑细胞 ;有效解除脑血 管痉挛 ,能选择性扩张脑微小血管 ,增进脑血流灌注量、改善血 肿区域血流循环 ,加快血肿吸收速度。提高脑组织血氧浓度 ,保 护对缺氧特别敏感脑细胞功能 ,加快脑损伤患者意识恢复。 3. 4　缺血性脑病 　西比灵 [ 21 ]抑制血管病理性收缩 ,对于脑梗 死患者超早期使用可阻断或减轻各类神经病理过程的发生和发 展。持续使用患者再发脑卒中发生率明显降低 ;氟桂利嗪 [ 22 ]能 透过血脑屏障进入中枢阻止缺血病理状态发展 ,改善脑血液循 环功能 ,保护脑组织功能 ,防止脑抑制 ,从而改善偏头痛早期缺 血区域的局部脑血流 ;西比灵 [ 23 ]在不影响脑血管张力情况下 , 抑制脑血管收缩 ,有效改善脑部血液氧气供应 ,从而减轻因缺血 缺氧所造成的器质性脑功能损伤。故应用于治疗椎基底动脉供 血不足所致眩晕。 4　消化系统 4. 1　食管疾病 　餐前舌下含服硝苯地平 [ 24 ]可使细胞内 Ca2 +浓 度降低 ,食管下端括约肌张力随之松弛 ,改善食管痉挛 ,减少食 物通过的阻力 ,因而被用来治疗贲门失弛缓症。 4. 2　胃肠疾病 4. 2. 1　消化性溃疡。CCB s通过钙离子拮抗作用阻断组织胺的 释放 ,降低迷走神经的兴奋性 ,使胃酸分泌减少 ;同时快速缓解 ·571·　　华北煤炭医学院学报 　2009年 3月第 11卷第 2期 　J North China CoalMedical University 2009 March, 11 (2) 胃肠平滑肌痉挛 ,扩张血管 ,使溃疡周围血流改善 ,提高局部免 疫功能 ,加快溃疡早期愈合。 4. 2. 2　胃肠痉挛性疼痛。硝苯地平含服能抑制胃蠕动 ,松弛幽 门括约肌 ,能解除胃肠痉挛性疼痛。故临床上用硝苯地平解除 胃肠痉挛性疾病以及作胃镜检查术前准备等。 4. 2. 3　胃黏膜损伤 　硝苯地平可阻滞胃黏膜壁细胞的钙通道 , 从而导致壁细胞 Ca2 +浓度降低 ,达到抑制胃酸分泌 ,减轻胃黏 膜损伤作用。可用于治疗因饮酒后致急性胃黏膜损伤患者。 4. 2. 4　贲门失弛缓症。硝苯地平 [ 25 ]使食管下括约肌松弛 ,食 管压力下降 ,使食物在食管中顺利通过。 4. 2. 5　肠易激综合征。据李志华报道 [ 25 ] ,大量谷维素加硝苯 地平治疗肠易激综合征 ( IBS) ,总有效率高 ;匹维溴胺治疗腹泻 型 IBS有效 ,机制可能是抑制了肥大细胞的脱粒活化。 4. 2. 6　腹泻。应用钙拮抗剂后 ,肠道游离钙减少 ,从而促进回 肠、结肠的水钠吸收 ,并抑制结肠黏膜排便反射和胃肠道平滑肌 痉挛 ,降低胃肠腔内压力 ,减慢蠕动。 4. 3　肝、胆、胰疾病 4. 3. 1　门静脉高压症。维拉帕米、硝苯地平 [ 24, 26 ]可使门静脉平 滑肌松弛 ,降低门静脉压力 ;作用于肾素 - 血管紧张素系统 ,阻 止肾素、醛固酮的分泌以及利尿排钠 ,有助于肝肾功能的改善。 可应用于治疗肝硬化门静脉高压。 4. 3. 2　肝纤维化。硝苯啶 [ 27 ]能降低肝纤维化大鼠肝组织 PDGF的表达 ,肝损伤和纤维化程度均有减轻。其机制可能在于 减少 HSC合成细胞外基质 ( ECM ) ,抑制 PDGF诱导的 HSC增 殖、转化及透明质酸、羟脯氨酸和胶原合成。 4. 3. 3　急性黄疸型肝炎。硝苯地平通过影响血流动力学 ,使心 输出量增加 ,外周阻力下降 ,改善肝脏组织循环 ,松弛、扩张总胆 管、胆管 ,减少胆汁淤滞和胆栓形成 ,促进损伤炎症细胞修复和 胆汁、胆红素排泄 ,从而治疗急性黄疸型肝炎疗效显著。 4. 3. 4　胆道蛔虫症。硝苯地平治疗急性胆道蛔虫症 ,可使患者 短时间解除痛苦 ,症状完全消失。 4. 3. 5　急性胆绞痛。CCB s阻止 Ca2 +内流 ,能缓解胆道平滑肌 痉挛 ,降低胆管内压力使疼痛解除。当胆绞痛在其它解痉挛镇 痛药无效时含服硝苯地平降低胆管内压力使疼痛解除。有一组 胆绞痛在其它解痉挛镇痛药无效的情况下含服硝苯地平 ,可在 5分钟 ～12小时缓解 [ 24 ]。 4. 3. 6　急性胰腺炎。细胞内 Ca2 +浓度降低可使多种胰酶分泌 减少 ,有利胰腺减轻炎症渗出及水肿。有报道 [ 21 ]在常规治疗的 基础上应用硝苯地平 ,腹痛缓解时间、淀粉酶恢复正常时间等方 面明显优于对照组。 5　泌尿系统 5. 1　蛋白尿 　非洛地平 [ 28 ]能持久扩张肾小球小动脉和出球小 动脉 ,肾小球前阻力下降 ,使肾循环系统内压下降会使肾小球毛 细血管内压恢复正常 ,对肾小球系膜有保护作用 ,对肾脏钙化和 线粒体的损伤有良好抑制作用 ,从而降低蛋白尿。 5. 2　急性肾功能衰竭 (ARF) 　急性毒性动物模型试验资料显 示 ,钙通道阻滞剂能减弱肾脏血管收缩 ,能保持 GFR并减少肾 小管酶尿 ,肾小球前的小动脉扩张及无依赖性的尿钠排泄。急 性给药后通常可使 RBF和 GFR同时上升 ,长期给药后这些作用 消失 ,使受损细胞内的 Ca2 +流出减少 ,阻断血管紧张肽引起的 细胞分裂形成 ,清除氧自由基。但 CCB s能否预防或延缓急性或 慢性肾衰的进程 ,目前还不清楚。 5. 3　造影剂肾病 　CCB s可改善高渗造影剂所致肾脏血流动力 学变化、GFR及尿酶的变化。如尼群地平、硝苯地平对造影后肾 损伤均有一定改善作用。 6　生殖系统 6. 1　前列腺增生症 　钙拮抗剂能阻滞 Ca2 +向细胞内流而舒张 平滑肌的作用。故盐酸菲洛普 [ 29 ]有望成为治疗膀胱排尿功能 障碍和抗前列腺增生症的药物。 6. 2　妊高征 ( P IH) 　尼莫地平 [ 30 ]选择性扩张脑血管 ,增加缺血 区脑血流量 ;对神经细胞有保护作用 ;可降低血液的黏滞度 ,改 善微循环 ,是一种很有前景的治疗 P IH药物。 7　其他 7. 1　肿瘤 　研究表明 CCB s具有轻度抑制肿瘤细胞生长 ,而非 细胞毒剂量不仅能有效地增加化疗药物对肿瘤的杀伤活性 ,而 且还可逆转肿瘤的多药耐药。如尼卡地平 [ 31 ]与抗肿瘤药物 VM. 26联用应用 ,提高了临床疗效 ,为临床联合用药提供参考。 7. 2　过敏性紫癜 　尼莫地平 [ 32 ]能有效调节胞内钙水平 ,抑制 血管收缩 ,使血管损伤减少 ,血管渗透性降低 ,血管炎缓解。其 能较好地协调治疗过敏性紫癜所致血管炎损害。 7. 3　吗啡依赖性戒断 　尼莫地平、异博定等 [ 33 ]钙离子通道阻 滞剂可以阻断离体豚鼠回肠标本吗啡戒断所引起的平滑肌收 缩 ;对吗啡成瘾大鼠脑海马区电活动增强有明确抑制作用。故 异博定治疗吗啡戒断症状值得研究和探索。 7. 4　颈椎病 　丹美 [ 34 ]能扩张血管 ,改善血液循环 ;消除水肿 , 降低炎症反应 ;稳定细胞膜 ,拮抗 Ca2 +内流 ,调解神经介质 ,改 善神经血管功能 ,对颈椎病疗效满意。 参考文献 [ 1 ]　李文广 ,杨俊芬 ,屠　洪 ,等. 钙离子拮抗剂在老年人慢性心功能不 全中的应用 [ J ]. 吉林医学 , 2005, 26 (2) : 154 [ 2 ]　张　岩. 慢性房颤心室率控制的研究现状 [ J ]. 实用诊断与治疗杂 志 , 2006, 20 (5) : 357 [ 3 ]　李继敏 ,胡大一. 慢性心房颤动心室率控制的研究现状 [ J ]. 中国心 血管病研究杂志 , 2004, 2 (3) : 164 [ 4 ]　张丽霞. 长效硝苯地平逆转高血压左心室肥厚 60例临床观察 [ J ]. 实用医技杂志 , 2003, 10 (3) : 207 [ 5 ]　捉　罗. 钙离子拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂对老年高血压 病人左室肥厚的影响 [ J ]. 心血管康复医学杂志 , 2000, 9 (2) : 39 [ 6 ]　李占玉 ,孙　伟 ,丁振灿. 左旋氨氯地平对老年性高血压病和左室 重塑的影响 [ J ]. 山东医药 , 2005, 45 (31) : 50 [ 7 ]　何双田 ,胡申江 ,陈　瑶 ,等. 几类降压药物对原发性高血压运动血 压的影响 [ J ]. 现代实用医学 , 2004, 16 (11) : 658 [ 8 ]　耿丽苹. 心痛定含化治疗高血压急症 50例临床观察 [ J ]. 实践医学 杂志 , 1998, 11 (4) : 6 [ 9 ]　罗素新 ,李骊华 ,陈　明 ,等. 尼卡地平注射液治疗重度高血压的疗 效评价 [ J ]. 重庆医科大学学报 , 2002, 27 (3) : 327 [ 10 ]　汤泰秦 ,陈淑芬 ,刘升明 ,等. 拉西地平防治 SD大鼠慢性缺氧性肺 动脉高压 [ J ]. 暨南大学学报 ·自然科学与医学版 , 2001, 22 ( 2 ) : 31 [ 11 ]　陈晓红 ,边连防 ,伍爱民 ,等. 高糖对鼠缺氧皮质神经元损伤的影响 及盐酸氟桂利嗪的保护作用 [ J ]. 中山大学学报 ·医学科学版 , 2004, 25 (3) : 34 [ 12 ]　史林荣 ,周以瑞. 阿尔茨海默病的药物治疗进展 [ J ]. 南通医学院学 报 , 2003, 23 (2) : 234 [ 13 ]　张　娟 ,张建英 ,董圣山 ,等. 阿尔茨海默病的治疗药物应用现状 [ J ]. 中西医结合心脑血管病杂志 , 2005, 3 (4) : 343 [ 14 ]　闰晋豫 ,郭 　林 ,段冠民. 尼莫地平治疗血管性痴呆的疗效观察 [ J ]. 河南职工医学院学报 , 2005, 17 (3) : 152 ·671· 　　华北煤炭医学院学报 　2009年 3月第 11卷第 2期 　J North China CoalMedical University 2009 March, 11 (2) [ 15 ]　费　娜 ,许丽珍. 尼莫地平对帕金森病大鼠模型多巴胺能神经元的 保护作用 [ J ]. 江苏医药 , 2007, 33 (3) : 276 [ 16 ]　朱湛华. 西比灵联合抗癫痫药物治疗癫痫 40例疗效观察 [ J ]. 广东 医学院学报 , 2006, 24 (1) : 55 [ 17 ]　张保臣. 颅脑损伤中的应用 [ J ]. 实用医技杂志 , 2005, 12 (12) : 34 [ 18 ]　刘前进 ,马军华 ,王华龙. 76例重型颅脑损伤病人救治体会 [ J ]. 河 南外科学杂志 , 2003, 9 (6) : 27 [ 19 ]　赵清伟 ,任文波 ,白秀燕. 蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛 42 例临床分析 [ J ]. 实用全科医学 , 2004, 2 (4) : 302 [ 20 ]　武　钟. 静滴尼莫通治疗脑内血肿 126例效果观察 [ J ]. 南通医学 院学报 , 2000, 20 (4) : 409 [ 21 ]　邱小严. 西比灵治疗急性脑梗塞 80例临床分析 [ J ]. 海南医学 , 2002, 13 (6) : 18 [ 22 ]　肖卫忠 ,隋　伟 ,张新宇. 氟桂利嗪与阿司匹林联合应用治疗偏头 痛性脑梗死 [ J ]. 中国临床药理学与治疗学 , 2002, 7 (5) : 406 [ 23 ]　钟莲梅 ,陈武昭. 西比灵治疗血管性眩晕的临床疗效观察 [ J ]. 昆明 医学院学报 , 2000, 21 (1) : 79 [ 24 ]　陆　振. 钙离子拮抗剂在消化系统疾病中的应用 [ J ]. 医药导报 , 1998, 17 (4) : 263 [ 25 ]　李志华. 硝苯地平在消化系统疾病的应用 [ J ]. 天津药学 , 1996 [ 26 ]　李庆芝. 钙离子拮抗剂与β - 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抚触科研中心 ( tri) [ 3 ]。1996年婴儿抚触以全新的护理理念及技能在国内推 广 ,由于其独特的效果 ,已开始被愈来愈多的人所接受 [ 4 ]。1997 年美国强生中国公司将婴儿抚触技术引进我国 ,由此我国的一 些医疗机构开展了一系列的临床研究 [ 5 ]。1998年在上海、北 京、广东、浙江等大城市相继开展了早产儿、新生儿抚触研究 ,并 取得了与国际一致的结果 ,得到中华护理学会、围产医学会、儿 科医学会的认可。通过、强化宣教 ,耐心向产妇及家属具体 指导等对策 [ 6 ] ,让产妇感受到婴儿抚触的好处。婴儿抚触目前 在我国已普遍开展 ,其良好的效果已得到社会公众的认可 [ 2 ]。 2　抚触的作用机制 　　婴儿在常规的生活环境中 ,大脑的各部分神经则以一般速 度发育 ,外界刺激频繁 ,脑神经细胞发育速度加快。新生儿出生 时已具备视、听、嗅、味等各种基本功能 ,并能对照顾他的方式、 环境的种种刺激有应答。触觉是最原始的感觉器官 ,皮肤又是 面积最大的体表感觉器官 ,触觉性接触可以增加迷走神经的活 动 ,增加机体的体液和细胞免疫功能 ,使婴儿对疾病有抵抗 力 [ 7 ]。这种感受器可将感受、刺激传入神经系统 ,使大脑皮层对 这些进行分析、判断而做出相应的反应。因此 ,婴儿时期抚触可 刺激大脑中枢神经系统的发育 [ 8 ]。 　　抚触使婴儿得到满足 ,抚触后的婴儿较安稳 ,入睡快且不易 惊醒。由于胎儿在体内接受羊水的抚摸 ,对生后的婴儿施以抚 触是满足其情感需要的一种延续。婴儿具有一种特殊的天生需 要 ,即需要与成人接触 ,需要成人爱抚 ,这种现象称之为“皮肤饥 渴 ”。若不能满足婴儿这种需要 ,则引起情绪抑郁、食欲不振、发 育不良等神经心理发育障碍 [ 9 ]。密切的身体接触可以促进情绪 的调适及各种感觉的统一性 [ 10 ]。新生儿在尚无语言交流能力 的情况下 ,通过肌肤接触这一非语言交流形式进行情感交流 ,可 增进母子感情 [ 11 ]。因此 ,接受抚触的婴儿安静 ,哭闹减少 ,易入 ·771·　　华北煤炭医学院学报 　2009年 3月第 11卷第 2期 　J North China CoalMedical University 2009 March, 11 (2)