抗肿瘤药物的研究进展

抗肿瘤药物的研究进展 中山大学研究生学刊(自然科学,医学版) 第29卷第4期JOURNALOFTHEGRADUATESVOL.29No4 2008SUNYAT—SENUNIVERSITY(NATURALSCIENCES,MEDICINE) 抗肿瘤药物的研究进展 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州I510080) 摘要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物, 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物,新生血管生成抑制剂,分化诱导 剂,细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等. 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二.随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因.细胞内促增殖 系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变.随着 生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导,细胞周期的调控,细胞凋亡的 诱导,血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明.以一 些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点,发现选择 性作用于特定靶点的高效,低毒,特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究 开发的重要方向.目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤 细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物.导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类 药物由于主要作用于DNA,RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选 择性低,毒性大.相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类 型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性,高效,低毒的新型 抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇.正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞, 不同肿瘤相互区别.靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化 治疗,使治疗效益最大化. 收稿日期:2008—10—08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008 级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki- kil18576@sohu.corn. 《研究生学刊》(自然科学,医学版)二OOA年第4期 1细胞毒类抗肿瘤药 1.1拓扑异构酶抑制剂 真核细胞DNA拓扑异构酶I?是生物体内及其重要的细胞核内酶,参与DNA复 制,转录和修复等所有关键的核内过程.DNA拓扑异构酶I已成为重要的抗肿瘤药物 研究新靶点.拓扑异构酶I抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻 方向.由 于肿瘤细胞具有快速增殖的特性,其Topo酶的含量及活性远远高于正常体细胞,因此 抑制Topo酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖,进而杀死肿瘤细胞的作用.Topo酶 已成为个公认的抗癌药物的作用靶点儿 2以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 2.1蛋白激酶C(PKC)及其抑制剂 ,需由第二信使二酰基甘油(DAG)激 PKC是Ca2+和磷脂依赖性蛋白激酶家族 活.是细胞信息传导过程中起重要作用的调节酶,又是促癌物质佛波酯的高亲合力受体 A(122O2tetradecanoylphorbol2132ac2etate)可取代DAG 或靶点.佛波酯促癌物TP 活化 PKC.在正常生理状态下,PKC的活化是短暂的.因为DAG自细胞膜上产生后数秒或 数分钟内即消失.但用TPA处理细胞时,首先引起PKC的持续活化,然后导致该酶的 降解,最终从细胞中耗竭.前者是TPA的正向作用,后者则为负向作用.PKC过度表 达与耗竭的细胞则有可能”逃脱”生长因子的负反馈控制,成为”失控”的增殖细胞 致癌(3).PKC活化剂一般都有促癌活性,而在PKC抑制剂中不少化合物具有抗促癌或 抗癌活性.PKC抑制剂根据作用部位可分为:?作用于PKC催化区的抑制剂如stauros— porine;?作用于PKC调节区的抑制剂如calphostinC;?作用于PKC催化区和调节区的 抑制剂如地喹氯胺类.staurosporine是目前发现的最强的PKC抑制剂,已进入临床评价 阶段. 2.2蛋白酪氨激酶(PTK)抑制剂 VFK是一组酶系,能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残 基 上,使其残基磷酸化,从而激活各种底物酶,通过一系列反应影响细胞的生长,增殖和 分化.多数肿瘤细胞PTK活性异常升高,因此PTK是一个非常重要和有价值的抗肿瘤 靶点. 2.3蛋白激酶A(PKA)及其抑制剂 PKA分为环磷酸腺苷(cAMP)依赖的蛋白激酶I和?.研究表明,cAMP结合的 蛋白表达异常与结肠癌的发生有关.cAMP类似物能抑制肿瘤细胞的生长和促进人体结 肠癌细胞系的分化.82氯环磷酸脲苷对结肠癌的抗肿瘤活性与特异性抑制PKAI1有 关].在恶性胶质瘤细胞模型上,通过使用蛋白激酶A抑制剂或利用RNA干扰技术沉 默cAMP反应元件结合蛋白来敲除cAMP依赖蛋白激酶A的功能会导致恶性胶质瘤细胞 分化的抑制. R 抗肿瘤药物的研究进展 2.4磷脂酰肌一3激酉每/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素(PI3K—AKTmTOR)信号通 路抑制剂 哺乳动物雷帕霉素靶体(mammaliantargetofRapamycin,mTOR)直接或间接地参 与了多个与细胞增殖和生长有关的环节的调控,被认为是一个细胞生长增殖的中心调控 者?J.许多研究结果表明PI3K/AKT.mTOR信号通路在肿瘤细胞中有异常的表达,在肿 瘤的发生发展中扮演了重要的角色.因此,阻断该信号通路,特别是抑制了mTOR的活 性,就有可能特异地抑制肿瘤细胞的生长,PI3K?mTOR信号转导通路已成为一个有希 单的抗肿瘤治疗靶点.roTOR的特异性抑制剂雷帕霉素(Rapamycin.Rap),具有明显 的抗肿瘤活性,PI3K的特异抑制剂渥曼霉素(Wortmannin,Wor)亦有明显的抗肿瘤活 性.但Wor的毒副作用明显,治疗指征有限;Rap的水溶性及稳定性很差,均限制了它 们继续开发为药物.Rap的同类物,CCI.779和RAD-001具有与Rap相似的抗肿瘤作 用,并无明显的毒副作用,前者适于静注,后者适于口服. 3肿瘤新生血管生成抑制药物 原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的,开发和研究能够破坏或抑制血管 生成,有效地抑制肿瘤生长和转移的药物(称为TA抑制剂),是新型抗肿瘤药物研 究 的活跃领域之一.在实体瘤的恶性生长和转移中,肿瘤的新生血管生成起着非常重要的 作用,它为肿瘤的生长提供了所必需的营养和氧气.与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相 比,靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性,更低的毒性,以及有利于 克服肿瘤的耐药性,而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗.血管内皮细胞生长因子 (VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF)及其酪氨酸激酶受体VEGFR在肿瘤的新生 血管生成以及维持肿瘤中的既存血管具有极其重要的作用,是阻断肿瘤新生血管生成中 DA批准上市的Avastin以外,还有数十个候选 的重要靶点.目前除了第一个被F 抗肿瘤 血管生成抑制剂正在进行各期临床试验.近来的研究发现,angiostatin和endostatin可通 发挥高效抗肿瘤作用J. 过拮抗血管生成因子, 3.1Avastin(bevacizumab) Avastin是Genentech公司研制的抗VEGF的人源化单克隆抗体J,2004年2月被美 国FDA批准上市,与5一Fu联合静脉用药作为一线治疗用药治疗复发性或转移性结直肠 癌?….Avastin通过抑制VEGF干扰肿瘤的血液营养供应,从而阻断肿瘤的生长和转移, 是FDA批准的第1个针对肿瘤新生血管生成的新药.对其他肿瘤的评价,如.肾癌,乳 腺癌,非小细胞肺癌,前列腺癌,卵巢癌,黑色素瘤的临床试验仍在进行之中. 3.2基质金属蛋白酶的抑制剂 基质金属蛋白酶是肿瘤周边基质破坏的重要因素,能促使肿瘤细胞扩散到周围和不 同的组织中.基质金属蛋白酶抑制剂(MPI)可通过抑制一系列由癌细胞分泌的金属 蛋白酶,抑制肿瘤的扩散和生长.可以被TIMP抗体所识别,具有抑制多种基质金属蛋 白酶(MMPs),包括MM管增生的作用.例如:AE.941是NCI研发的一种可口服的 特异性靶向基质金属蛋白酶的抑制剂,属软骨提取物,目前正在进行临床?期研 9 《研究生学刊》(自然科学,医学版)二O0/\年第4期 究.’.P?2,MMP9,MMP.12的明胶酶和弹性蛋白酶活性,特异性地抑制内皮细 胞增殖参与基质胶原酶的代谢,使其失活.对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段.还 具有抑制血管生成的作用. 3.3血管新生抑制因子 angiostatin和endostatin可通过拮抗血管生成因子,发挥高效抗肿瘤作用,PEDF诱 导肿瘤细胞分化;抑制血管生成;促进Schwann细胞及神经节细胞产生更多的 PEDF,可能是神经母细胞瘤自然好转的缘故.前列腺癌组织中PEDF含量显着下 降?或缺如在黑色素瘤细胞系中首次检测到PEDF基因的缺失PEDF基因和p53基因均 位于染色体17p13.1?,肿瘤发生与该区域关系密切,提示PEDF基因可能是抑癌基因 或是肿瘤相关基因. 4肿瘤的诱导分化剂 诱导分化治疗是肿瘤治疗的一个新领域,已经成为国际肿瘤治疗的新热点.通过诱 导肿瘤细胞凋亡达到肿瘤缩小,消退的目的已成为当今肿瘤治疗的研究热点.近年来, 肿瘤分子生物学的研究表明:恶性肿瘤在发生是一种细胞分化的紊乱,引起细胞分化的 抑制的特异性基因在一定条件下是可逆的.诱导分化治疗正式基于上述认识而产生的, 它可以解除肿瘤细胞的发育缺陷,使其进一步分化并逆转其增殖,浸润,转移等恶性表 现,使之最终成为正常或接近正常的细胞,从而成为控制肿瘤的一种新途径.促进恶性 细胞向成熟分化的抗癌药物称分化诱导剂. 4.1TNF TNF是主要药物之一,可诱导某些肿瘤细胞凋亡来抑制癌细胞增生.TNF为激 发性细胞因子,可启动广泛的免疫炎性反应,介导天然细胞毒细胞,单核细胞和巨噬细 胞,对癌细胞有杀伤和溶瘤作用.还可作用于血管内皮细胞,使肿瘤的血管变形受损或 形成血栓,导致肿瘤发生出血性坏死而消退. 4.2维A酸类化合物 这类化合物具有肿瘤细胞分化诱导作用.目前全反式维甲酸和AS203用于白血病 的治疗已经取得很好的疗效. 4.3霍乱毒素(choleratoxin) 霍乱毒素(choleratoxin)可诱导恶性胶质瘤分化为成熟的胶质细胞.在恶性胶质瘤 细胞中,PI3K/PKB通路被激活,从而是其下游的激酶分子GSK一3p活性收到抑制,细 胞核内的CyclinD1的活性和表达量均大量升高.霍乱毒素(choleratoxin)可以抑制 PI3K/PKB通路,从而激活激酶GSK一3B的活性,诱导CyclinD1的磷酸化,使CyclinD1 从胞核输出胞浆,被依赖泛素一蛋白酶体识别后降解,从而胞内的CyclinD1量降 低,抑 制恶性胶质瘤的增殖,诱导恶性胶质瘤分化为正常的胶质细胞.为肿瘤的诱导分化治疗 开辟了新的道路. 10 抗肿瘤药物的研究进展 5细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂 细胞周期是一种非常复杂和精细的调节过程,有大量调节蛋白参与其中.此过程的 核心是细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs).CDKs的激活又依赖于另一类呈细胞周期特 异性或时相性表达的细胞周期蛋白(Cyclins),而CDKs调节的关键步骤是细胞周期关 卡.因此,细胞周期关卡是新型抗癌药物的潜在靶点,关卡抑制可以增加肿瘤对化疗和 放疗的敏感性.CDK抑制剂是目前靶向周期信号蛋白抗肿瘤新药的研发热点. 5.1Flavopiridol(NSC649890,L86—8275) 其抑制蛋白激 Flavopiridol由美国国立癌症研究所(NCI)筛选得到的类黄酮物质, 酶cyclinDI及cdkl4,阻碍细胞从G.期进入s期,引起细胞周期阻滞.目前Aventis Oneology正与NCI合作对其进行临床I期试验l. 5.2UCN.01… UCN一01是由NCI研发,正在对T细胞淋巴瘤进入临床?期试验.它是多种激酶 的非特异性抑制剂,使细胞阻止在G1和G2期.UCN—O1对细胞生长的影响是复杂的, 在Rb有活性的细胞中,UCN一01引起G1期阻止,丢失CDK活性;UCN一01对成淋巴 细胞的早期效应是G2/M的丢失和诱导细胞凋亡,其作用是不适当地激活CDK1和 CDK2,误导细胞进人M期,并引起凋亡.UCN一0l另外可能的机制是抑制关卡激酶1 (chk1),一种cdc25磷酸酶抑制剂;这可以提高DNA损伤剂,如放射线,顺铂和丝裂 霉素等引起的细胞死亡-2I__2;UCN一01还能通过泛素一蛋白酶体依赖性途径抑制E2F 的表达 参考文献: [1]KehrerD,SoepenhergO,LoosWJ,eta1.Modulationofeamptotheeinanalogsinthetreat mentof cancer:areview[J].AnticancerDrugs,2001,12(2):89—105. [2]GiovanellaBC,StehlinJS,HinzHR,eta1.Preclinicalevaluationoftheanticanceractivit yand toxicityof9-nitro20(S)一camptothecin(Rubitecan)[J].JOneol,2002,20(1):81—88. [3]韩锐.肿瘤化学预防及药物治疗[M].北京:北京医科大学2中国协和医科大学联合出版社 出版,1991,1945—202. [4]DuffaudF,BlayJY.Gastrointestinalstromaltumorsandncatmcnl[J].Oncology,2003,65(3): 187—197. [5]BradburyAW,CarterDC,MillerWR,eta1.ProteinkinaseA(PK2A)regulatorysubunitexpres- sionineolorectalcancerandrelatedmucosafJ].BrJCancer,1994,69:738. [6]LiY,YinW,WangX,eta1.Choleratoxininducesmalignantgliomacelldifferentiationviathe PKA/CREBpathway[J].ProcNatlAcadSei,2007,104(33):13438—13443. [7]MatsumotoG,ShindoJ.Cancertherapybyenetherapywithangiostatin.DrugsToday(barc)[J], 20o1,37(12):815—821. [8]SledgeGWJ,MillerKD.Angiogenesisandantiangiogenictherapy[J].CurtProblCancer,2002, 26(1):1—60. [9]GerberHP,Ferrara.Pharmacologyandpharmacodyrnamicsofbevaeizumabasmonotherapyorincorn- 1】 《研究生学刊》(自然科学,医学版)二oox\年第4期 68 binationwithcytotoxictherapyinpreclinicalstudies[J].CancerRes,2005,65(3):671— 0. [10]GingrasD,RenaudA,MousseauN,eta1.MatrixproteinaseinhibitionbyAE一 941,amultifunc— tionalantiangiogeniccompound[J].AntiCancerRes,2001,21(1A):l45一J55. [11]林慧,陈泽林.抗肿瘤药物的研究进展[J].中国医院药学杂志,1998,l8(8):368. [12]MoriK,KamiyamaY,KondohT,eta1.PhaseIIstudyofcombinationofgemcitabineandcarbopla— tininadvancednon—smallcelllungcancer(aninterimreport)[J].GanToKagakuRyoho,2008, 35(6):931—935. [13]TokuyamaJ,KubotaT,SaikawaYeta1.TyrosinekinaseinhibitorSU6668inhibitsperitonealdis— seminationofgastriccancerviasuppressionoftumormagiogenesis[J].AnticancerRes,2005,25 (1A):17—22. [14]EkET,DassCR,ChoongPF.PEDF:apotentialmoleculartherapeutictargetwithmultipleanti— canceractivities[J].TrendsMolMed,2006,12(1O):497—502. [15]SeigelGM,Tombran—TinkJ,BecerraSP,eta1.DifferentiationofY79retinoblastomacellswith pigmentepithelial—derivedfactorandinterphotoreceptormatrixwash:effectsontumorigenicity[J]. GrowthFactors,1994,10(4):289—297. [16]FilleurS,VolzK,NeliusT,eta1.Twofunctionalepitopesofpigmentepithelial—derive dfactorblockan— giogenesisandinducedifferentiationinprostatecancer[J].CancerRes,2005,65(12):5144—5152. [17]SasakiY,NaishiroY,OshimaY,eta1.Identificationofpigmentepithelium—derivedfa ctorasadi— recttargetofthep53familymembergenes.Oncogene,2005,24(32):5131—5136. [18]AbeT,OhnoM,SatoT,eta1.Differentiationinduction”cultureofhumanleukemicmyeloidcells stimulateshighproductionofmacrophagedifferentiationinducingfactor.Cytotechnology,1991, Suppl2:$75一$93. dependentkinaseinhibitor,flavopiridol,inducesap [19]”Y,TanakaK,LiX,eta1.Cyclin— optosisand inhibitstumorgrowthindrug—resistantosteosarcomaandEwing’sfamilytumorcells.IntJCancer. 2007,12l(6):1212—1218. [20]Senderow.Thecellcycleasatargetforcancertherapy:basicandclinicalfindingswiththesmall moleculeinhibitorsflavopiridolandUCN一01[J].Oncologist,2002,7(Suppl3):S12一 s9. [21]OwatT,Yoshinoh,Yoshimatsuk,eta1.CellcycleregulationintheGIphase:apromisingtargetof thedevelopmentofnewchemoIherapeuticantieanceragents[J].CurtMedChem,2001,8(12): 1487—1503. [22]WangS,WangZ,GrantS.BryostatinlandUCN一0lpotentiate1一 beta—D—arabinofuranosyleytosine— inducedapoptosisinhumanmyeloidleukemiacellsthroughdisparatemechanisms[J].Pharmacol, 2003,63(1):232—242. TheProgressofAnti-NeoplasticDrugs ZhengXiaoke (ZhongshanSchoolofMedicine,SunYat—SenUniversity,Guangzhou510080) Abstract:Thereviewdisplaystherecentprogressofantineoplasticdrugs,includingcytotoxicones,onestarge— tingcellsignaltransduction,angiogenesisinhibitor,differentiationinducer,cellcycledependentproteinkinase (CDK)inhibitor,andsoon. Keywords:AntineoplasticDrugs 12