1个表皮松懈性掌跖角化症和2个Ⅰ型先天性甲肥厚家系的基因型表型

1个皮松懈性掌跖角化症和2个Ⅰ型先天性甲肥厚家系的基因型表型 兰仝塞鏖捡鲤性堂堑角焦疸塑至仝兰型生丞性里壁厘塞 丕煎基固型:塞型担差性堑窒 ? 论文作者签 指导教师签 论文评阅人,: 评阅人,: 评阅人,: 评阅人,: 评阅人,: 答辩委员会主席: 奎丝丞数援逝江太堂医堂部 委员,: 盆童红数援逝洹太堂医堂韭 委员,: 韭健蛊数援浙江太堂生金叠堂堂院 委员,: 委员,: 委员,: 浙江大学研究生学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝望盘鲎或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签 签字日期:们,,年()月,日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解逝姿盘堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝’江盘堂可以将学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 (保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作 一,芬拣寺 特蹦:历陋纠日签字日期: 日浙江大学硕上学位论文 致谢 致 谢 光阴似箭，转眼间硕士生涯即将结束。在此，首先我要由衷地感谢我的导师张成宁教授。在硕士学习期间，张老师见证了我的成长。从科研、临床资料的收集和整理、实验的实施直至论文的完成，每一步无不渗透着恩师的心血和汗水。回想起张老师在科研上对我严厉的批评、手把手的实验技术传授、在生活上慈父般的关爱、对我做人处世的指导及对我前程的期望，我都感动无比～他严谨求实的治学精神、正直的人品、不畏艰难的拼搏行为、乐观的人生作风、对事业的不懈追求及对待患者及其亲属亲人般真挚热诚的态度，无不时时刻刻地感染和激励着我。在论文完成之际，谨向我最敬爱的导师致以衷心的感谢和崇高的敬意。 衷心感谢浙江大学医学部的有关领导和老师(周天华、祁鸣、方红、俞萍、闫小毅、周俊、胡爱萍、林海燕、马伟宁等)在实验材料、研究过程及校园生活等方面给予我的帮助～ 衷心感谢解放军第一一七医院泌尿外科主任戚晓平副教授给予我学术、为人处世以及肿瘤学研究方面的指导和大力帮助，这些将使我终生受益～衷心感谢复旦大学遗传所张锋副教授不厌其烦、热忱无私地给予我的学术指点～衷心感谢杭州市红十字会医院骨科魏威副教授、汪翼凡医师和病理科孙中明副主任等在疾病临床和病理学方面对我的支持和帮助～衷心感谢深圳华大基因研究院杨焕明院士、董伟老师、杨晓楠老师、张建国老师及共同奋战的李鹏飞、苏政、张青、方明艳、刘轩竹等在第二代,,,测序技术方面对我的指导和帮助～ 感谢实验室各位同学～他们和我一起相互学习，交流思想，提供方便，使我受益匪浅。尤其我要感谢陈晓玲、陈春悦、刘文婷、陆佳俊、赵燕等师姐、师弟和师妹在这,年半来给予我实实在在的帮助和鼓励。感谢兄弟实验室的各位同学，尤其要感谢邓玉杰和陈佳林同学在学习和实验上对我的帮助～ 感谢本研究涉及的所有患者及其亲属～他们不得不忍受着疾病所带来的巨大痛苦和折磨，身心充满血和泪，却慷慨无私地大力支持我们的科研工作，毫不犹豫地无偿奉献血样，提供多种方便。 最后，感恩我的家人～他们对我的悉心爱护和无私奉献是我最强大的后盾和鼎助。 饮水思源，我将以不断的努力和进取创造新生活，以感谢大家给予我的大爱。浙江大学硕士学位论文 中文摘要 ,个表皮松解性掌跖角化症和,个，型先天性甲肥厚家系 的基因型一表型相关性研究 浙江大学医学部 遗传学 硕士研究生 杜振方 导 师 张成宁 教授 摘 要背景:表皮松解性掌跖角化症(,,,,)是一种较为常见的常染色体显性遗传病，主要由觖乃基因突变造成;先天性甲肥厚(,;)为一种相对罕见的常染色体显性遗传皮肤病，一般由艘不,、觑删、艘”,和觑煳基因突变所致。目的:明确,,,,和,,(,的表型(基因型相关性。方法:收集了,个,,,,家系和,个,;(,家系。,,,,家系的成年男性患者伴发先天性指屈曲(国际首报)。通过单体型连锁分析、,,,(,,,测序及，强,,确定和验证,,,,的基因突变;用长片段,,,，巢式,;,，,,,测序，，弭,,,方法，对艘不,、舰刚、觑订,和触巧,进行突变检测和验证。结果:艘乃上、下游的微卫星标志,,,,,,,,和,,,,,,,与,,,,共分离，患者均携带艘矽第,外显子;(,,,,,;(,(,,,,,)突变。在,个,;(,家系中，患者分别携带,个如刀,阳型，勰死钳剪接接受位点突变:，,,,—,,,,(,(,,,,,,(,,,,)以及,个沈加阳型觑不,第,外显子杂合置换突变:;(,,,,,,,,,,(,(,,,,,)。,种基因突变在文献中均未见报道(,,,,年《砌唧,册乃“聊讲矿,,瑚,幻，咧》第,,卷第,期和修回中)(结论:艘矽基因,(,,,,,突变较已报道的,(,,,,,引起的,,,,表型更为严重，故廊矽可能在,,,,伴指节垫和指屈曲中具有复杂的致病效应(艘不,基因,(,,,,,突变与已报道的,(,,,,,和,(,,,,,所致的表型均不相同，,;(,与艘”,第,,,位密码子的不同突变类型有一定的对应关系;艘硎基因，,,,(,,,,突变,浙江大学硕上学位论文 中文摘要则表现为典型的,,症状，但伴有尚未报道的阴囊舌表型。,,,,和,,,,的基因型(表型相关性尚有待进一步研究和证实。关键词:表皮松解性掌跖角化症;觑矽;先天性指屈曲;，型先天性甲肥厚;艘不,; 触孔魍;基因型;表型 ,，浙江人学硕上学位论文 英文摘要 ?，’, ( ? ? ? 』? ? ? ? ,?,,,,,,,,—,,,,,,,,, ,,,,,，,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,;,,,,,;,,, ;,,,,,,,,,坶,, ， ,,,,,,,,, ,,,,,,:,, ,,,,—,,,,, ,,,,,,,:,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,:,,,,,,;, ，,,,,,,，,,:,,,,,锄, ,，,,,,,,埘,;,,,, ,, ,,,,;,,, ,,,,,,,,,,;,,,,,,,:,,,,,,,,,,,,; ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,(,,,,),, , ,,,, ,,,,,,,,,,,面,,,, ,,,,,,,，,,,,,,,，;,,,,;,,,,,,, ,, ,,,,,, ,,,, ,,,;,,，,,,, ,, ,,,,, ,，,, ,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,叼幔,,,,,,, ,,,,,, ,,, ,,,,,,,,; ,,,,,,,, ,, ,,;,,,,, ,,,,,,,,,,,,, ,,铲,，,,,,, ,,,,,(,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,;,,,,,嘶,,, ,,，,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,觑乃，,,,,, , ,,,,, ,,,,,, ,, ;,,,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,; ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,袱”(,,,，,,,,,,，,,,, ;,,,,, ,,觑乃 ,,,,,,,, ,, ,,腩,,,,舶,,,,, ;,,,,, ,, ,,,,，,,,,;, ;,,, ,, ,,,;,,,,,,,,, ,, ;,,,,;,, ,,,,,,,,,,,,,,;,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,曲,,,,,(,,,,,,,,, ,, ,,,,觑,醐,,触不, ,,,, ;,,,,,,;,,,,,;,,, ;,,,,，,,,,, ,,,, ,(,,—,)，,,,,,, ,,,,,,,,, ,,触不, ,,艘彻,,，,,,,,,,,,,,(,,,,;“,,,:,, ,,,,,,母,, ;,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, , ,,,,,,,, ,,,, ,,, ,,旧,,—,,,,,,,,,,， ,,, ,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,, 龇;,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,(,,,,,,,:,,, , ,(锄,,,,, ;,,,,;,,, ,,,,舶, ,,,,,,,, ,,,，,,(,, ,,,舭;锄,,,,,;,,,, ,,,,,？，,, ,, ,，, ,,,,,,, ,,,,,;,，，，,,;,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,比,矽，(己无,,，,,, ,,腰,，,,, ;,,,,,,,, ,,;, ,,, ;锄,,,,,;,,,,—,,,, ,,,,,,,,,, ,,;,,,,,,,,,,, ,？,,(,一？,,(,,，,？,,一？,,(尸,,力，,,,,(,(粥职,)锄, ,,？,,(,(？,,,,,, ,,,,;,,, ,，,, ,,,,,,,,,(,,,, ,,,, ,,,,, ;,,,,, ,,,,,,, ,,艘四,, ,,,,鼬,,,,锄, ,啵,谢,,融,,,愀,一，,,嗽,馏 ,, ,,—,蠡,,,,,,,、，，,,, 锄,,,,,,, ,,, ,,,,;?,,,？,,,;,, ,, ,,,,;, ,,,, ,,,,,,,,(,,,, ,,,,锄临、?,,, ;,,,,,,,, ,, ，心,, ,,, ,,(,,,，,浙江人学硕(,:学位论文 英文摘要,，,,,,,,,(,,,,,,,:，，, ,,,,鼬,,,，,,,,,哆,, ,,,,,,,,, ,,;，,,,, ,,,, ,,,、，，，, ;,，,,,,,,, ,,;,矗时;锄,,,,,;,,,, 锄,,,, ,【，,,;,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,, ;,,,,,,,,,, , ,？ , ,，,？,,(,,？,,(,,，,？,,,？,,，,,,,(, ,,, ,,？,,(,一？,,，,,,, ,,,,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,，,, ,, ,,,,, ,,,，,虹,, ,泳四,,,,,, ;,,,,,,,,,,,,,试,,, ,,,,(,,,, , ,,,,,;(,,,,,,(,(,,,,,),,,,,,,,州,,,,, ,，,, ,,,,,, ,,,, ,,觑,’, ,,, ,,,,,,,,,(,,,,,,,,,,，,,, ,,,,,沈加阳,,,,,,,,,，, ,,,,;, ,;;,,,,, ,,,, ,,,,,,, ，,,,,,,,,(,(,,,,,,,,,,),，,觑,跏,,,, , ,,,,,,巧,,,, ,,,,,,,,,,,, ;(,,,,,—,,,,,(,(,,,,,),,,,,, ,,,, ,,,觑刀, ,,,, ,,,,，,, ,,,觚，,,,, ,,铆, ,,?, ,(,,,,,,,( (,撕印,,,如缈挖口，矿眈册,幻,,罟,，,, , ,;, ,(,): ,,,—,,, ,,, ,;;,,,,, ,,,, ,,,,,,,,),,,;,,,,,,,:, ,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,、,,,,, ,,,,,，,,,,,,,;,, ,, ,撕,,, ,,,;,，,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,锣,,;,,,, ,,，，,,,,,,,,,,,,,—,,,,,,,, ,,,,;,,，,,,,, ,, ,,,;,,,,, ,陆觑矽,,,,, , ;,,,,,, ,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,晰,,, ,【，,,;,,, ,,,, ,,, ;,,,,,,,;,,,,(,,,,,,,,巾,,,,,,,,;,,,,,,,,,,,,锄,,, ,,?, ,,,,,,,, ,,, ;,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,艘不,、,,,, ,,,,,,,,,,,，?畅,, ,, ,,,,,,)，,,, ;,,,,, ,, ,,, ，,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,觑刚,,,,,觚,,,,,,,,,, ,, ;,,,,册,, , ,,,,,, ,, ,,,, ,,,, ,,,,,,,:,,,,,,,, ,,,,,,(,,, ,,,,,: ,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,; 艘矽; ;锄,,,,,;,)，,,; ,,;,,,,,;,,, ;,,,,,,,,, ,,,, ,;鼻识不,;觑丁醐;,,,,,,,,;,,,,,,,,, ,浙江大学硕二,:学位论文 英文缩略词 英文缩略词,;，,:,,,,,,, ;,,,,,,,,, ,;,,,,,,,,,肌,,,,,,,,,,,(先天性?箴逍杂懔垩炱病),,,,,,:,,,,,, ,,,,,,,,,彻,,姐; ,,,(弥漫性非表皮松解性掌跖角化症),,,:,,,,,肌,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,(单纯性大疱性表皮松解症),,:印,,,,,,”,; ,,,,,,,,,,,,,,(表皮松解性过度角化症),,,,:印,,,,,,,,,; ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,肌,(表皮松解性掌跖角化症),，,,:,,甜,,;,,;,加,,, ,,,,,,,,,,,,,(荧光原位杂交技术),,,,:矗);,, ,,,,,,,,，,,,,,,,,,,,,,,(局灶性掌趾角化症),，,:,,，,, ,,,,,,,,,, ，,,,,,(螺旋起始基序),,,:,,,,, ,,衄,,,,,,, ,,,,,(螺旋终末基序),,,:,)，,,,,,,,,; ,,,, ,,,,,,,,,(增厚性甲营养不良)，,,:,;,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,锄,,,(,,,,,,,大疱性鱼鳞病)，,:,,,,珊,,,,,, ,,,锄,,,(中间丝),,,,,:洫,,,,,,(,,,,,,,, ,,,,,,,,(碱基插入,缺失突变)，,;,:,,,,,,,,,,,, ,,;,,,,,;,,, ;,,,,,,,,??;,,,,,,,,,(国际先天性甲肥厚协作组),,:,,,,,,, ,(角蛋白,分子) 。觑四:,,,,,, , ,,,,(角蛋白,基因)蠡,,芒不,:,,,,,,, ,, ,,,,(角蛋白,,基因)觑硎:,,,,,,, ,,,,,,(角蛋白,,基因),,;,:,,,,,锄印,,,,,,,, ;,,,,, ,,,,,,,,,(,,,,,,，,，,角膜营养不良),,:,,,,,,,,,,,,,(神经丝),,,,:,,;,,,,,;,,, ;,,,,,,,,, ,)，,, ,(，型先天性甲 肥厚),,一,:,,;,,,,,;,,, ;,,,,,,,,, ,,,, ,(，，型先天性甲肥厚),,,:,,,,,,,,,, ;,,,, ,,,;,,,,(聚合酶链式反应),,,:,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,蛐,(掌跖角化症)，江,,:,,,,,,;,,,,纳,,,,, ,,,,;,, ,,,,,,印,,,,(限制性片段长度多态性),,,,,,:,;，,,,,, ,,,,,;,,,,,,, ,,,(反转录,,,),,,:,,,,,,,,，,,,, ,,,,,,(短串重复序列),,,:,,,,, ,,,,,, ,,?,,(白色海绵状痣),，浙江大学硕士学位论文 目次 日 次致谢…………………………………………………………………………………………………………………((，摘 要………………………………………………………………………………………，，,,,,,,, ,……………………………………………………………………………………………………((?英文缩略 词……………………………………………………………………………((,，目次…………………………………………………………………………………………………………………,,,引 言………………………………………………………………………………………………………………((, ,(,角蛋白结构，功能与相关疾 病………………………………………………………, ,(,(,角蛋白的结构和功能……………………………………………………………, ,(,(,角蛋白突变导致的疾病…………………………………………………………, ,(,表皮松解性掌跖角化症及其分子遗传学研究…………………………………(, ,(,(,掌跖角化症和表皮松解性掌跖角化症………………………………………, ,(,(,角蛋白,,基因(艘矽)的定位、克隆及突变的鉴定……………………, ,(,(, ,？玎,基因型与,,,,表型的相关性………………………………………(, ,(, ，型先天性甲肥厚及其分子遗传学研 究………………………………………(,, ,(,(,先天性甲肥厚及其分型……………………………………………………(,, ,(,(, ,;致病基因的定位、克隆与基因治疗……………………………………,, ,(,(, ,;的基因型(表型关联性研究……………………………………………。,,,实验材料与方法………………………………………………………………………,, ,(,主要溶液和试剂…………………………………………………………………,, ,(,主要仪器…………………………………………………………………………((,, ,(,实验方法…………………………………………………………………………,, ,(,(, ,,,,和,,(,家系的收集和组织病理学检 查………………………………,, ,(,(,基因组,,,的提取和纯化…………………………………………………,, ,(,(,组织总砌叮,的提取和纯化…………………………………………………((,,浙江大学硕士学位论文 目次 ,(,(, ,,,,家系的单体型分 析…………………………………………………((,, ,(,(, ,,,扩增目 的基因编码区…………………………………………………(,, ,(,(,反转录,;,扩增……………………………………………………………,, ,(,(, ,,,测 序…………………………………………………………………………………………(,, ,(,(,限制性内切酶分 析…………………………………………………………。,,,实验结果………………………………………………………………………………,, ,(,组织病理学检查结果……………………………………………………………(,, ,(,单体型分析………………………………………………………………………,, ,(,正、反向,》,,测序的结 果……………………………………………………((,, ,(,限制性内切酶,,, ，的消化结果………………………………………………(,,,讨论………………………………………………………………………………………………………………,, ,(, ,,矽基因为,,,,的主要致病基因………………………………………………………((,, ,(,艘删和觑”,基因突变可导致,,(,………………………………………,,,结论………………………………………………………………………………………………………………,,参考文 献…………………………………………………………………………………,,综述…………………………………………………………………………………………………………………,,参考文 献…………………………………………………………………………………,,附件:知情同意书……………………………………………………………………((,,浙江大学硕:,学位论文 引言,个表皮松解性掌跖角化症和,个，型先天性甲肥厚家系的基 因型一表型相关性研究,引言,(,角蛋白结构、功能与相关疾病 在细胞中，细胞骨架(;,,,,,,,,,,,)是指真核细胞胞质内支持细胞形状，导 引细胞和细胞成分运动的纤维性细胞质骨架网络系统。细胞骨架主要由微丝 (,,;,,,,,锄,,,)、微管(,,;,,,,,,,,)和中间丝(,,,,姗,,,,,, ,,,锄,,,，，,)构成。角蛋白(,,,,,,,)是中间丝家族的重要成分，是表皮及毛发角质形成细胞内的主要结构蛋白，其表达主要限于上皮组织【,,。角蛋白基因的正确表达及其的功能正常是表皮细胞稳定和正常分化的基础。依据氨基酸序列同源性、组织特异性和免疫学特性的差异，中间丝分子可分为,种类型:，、，，型为角蛋白(,,,,,,,)，，，，型包括桥粒蛋白(,,,,,,)、外周蛋白(,,,,,,,,,,)、波形蛋白(,,,,,,,)、连接蛋白(,,,,,)和胶质细胞原丝酸性蛋白(,,,,, ,,,,,,,,,, ,;,,,; ,,,,,,,，,,,,)等,种;，,型主要为神经丝(,,,,,,,,,,,,,，,,)分子，包括,,—,、,,(,、,,(,及?(,,,,,,,,,和,”;,,,,,;,型为核纤层蛋白，有,锄,,们、,锄,, ,,、,锄,, ,,;,，型则包括,,,,,,,,和,,,,(,,,,两种分子【列。中间丝的含量相对丰富，平均可占到人类细胞，总蛋白量的,,，特别是在表皮某些角质形成细胞和神经细胞中最多可达,,,。 中间丝分布于整个细胞质，成网络状，在维持细胞形态、协助细胞运动和抵抗外界机械应力等方面发挥重要作用【,,。,(,(,角蛋白的结构和功能 角蛋白是数量最多的一类中间丝蛋白，目前在人和小鼠中共发现了,,种角蛋白。其中，构成表皮和许多内脏器官或体腔上皮的共,,种，构成毛囊特殊上皮的有,种，构成毛发和甲的毛发角蛋白有,,种脚。根据基因核苷酸序列的同源性，角蛋白又可分为，型(酸性蛋白)及，，型(碱性蛋白)两类，，型角蛋白共有,,种，包括,,、,,,、,,,(,,、,,,(,,,、,,,—,,，其编码基因位于染色体,,？,,(,,;，，型角蛋白共有,,种，包括,,—,,、,,,(,,,，其编码基因位于染色体,,？,,(,, (表,)。同种类型的角蛋白基因具有相似的结构。，型角蛋白基因一般有,个外显 ,浙江大学硕』,学位论文 引言子(,,,,)和,个内含子(,,,?,);，，型则有,个外显子和,个内含子。角蛋白基因的表达有身体部位、组织和细胞类型的特异性。例如，,,,和,,主要在表皮基底层细胞中合成，而上基底分化的棘层和颗粒层细胞主要表达,,,、,,、,,,等;,,则几乎完全局限地分布于掌跖表皮;,,,和,娼特异性地表达于角膜上皮细胞;,,,和,“只在口腔，食管上皮和粘膜合成;,,,，,,,、,,,和,,,则主要表达于棘状细胞层(图,)【,】。 表, 角蛋白的类型及相关疾病 尽管种类繁多，角蛋白与其他中间丝家族成员具有共同的结构组成(角蛋白分子主要由,个部分构成:,末端非螺旋的头部功能域(,,,,,,,,,,，,,)，,末端非螺旋的尾部功能域(,,,, ,,,撕,，,,)，中间,个螺旋(,,、,,、,,和,,)浙江人学硕,:学位论文 引言和螺旋之间的连接区域(,,、,,,和,,)形成的杆状功能域(删,,,,,,)(图,),,】。角蛋白分子的,【(螺旋是蛋白质分子最常见的二级结构。螺旋杆区约,,,个氨基酸通常是由,个氨基酸组成的亚结构(,(易(;(小,手,)重复而成。其中,、,位为疏水性氨基酸，其余为极性或带电荷的氨基酸;它们提供的疏水相互作用力、静电力和分子间的氢键在角蛋白异二聚体的装配过程中发挥重要作用【,】。另外，，型角蛋白分子在头部,杆状功能域之间有一段同源序列(,,,,,,,, ,，,,);?型角蛋白则有,段同源序列:,,和,,，分别位于头部，杆状和杆状，尾部功能域之间。杆状功能域的两个末端是,段高度保守的氨基酸序列:螺旋起始基序(,,,,, ,,,,,,撕,,，,,,,,，删)和螺旋终末基序(,,,,, ,,,，,,,,,,,, ,,,,,，,,)，它们直接参与角蛋白的组装【,,。目前已发现的角蛋白突变体大多集中于,,和,,压区【,】。 角化层 颗粒细胞层 棘状细胞层 基底层 基底膜 图,表皮细胞结构及各种常见的角蛋白分布示意图 图, ，型和?型角蛋白的结构示意图 (引自,;,锄,,，，,啊,, ,,(,,,,,, ,,,,;,, ,,,,,,，,,,,;,,(,),,—,,) 在角蛋白形成中间丝过程中，通常由一种，型角蛋白分子和一种?型角蛋白【,，暑,,,,,,,,,,)，如,,,(,,,、,,,,,,、,,,压,、,,,,,,、,,,,,,,和,,,,,,,等【,,。这些异二聚体在轴向上头尾相连，并与侧向异二聚体反平行、半错开地形成直径,,,啪的原丝(,,,,,,,,,锄,,,);,股原丝组装成直径和, ,,的原丝(,,,,,舶,)，后者进一步缠绕最终形成直径,, ,,的中间丝(角蛋白中间丝主要分布于表皮细胞和上皮细胞的整个细胞质，维持细胞的形状，完成细胞运动和 抵抗外界机械应力。近年来发现，角蛋白还可能具有调控细胞的生长、凋亡以及对 损伤和非机械应力的应激功能(图,)【,’,,。 黑色素、卜南厂由,氧化及毒 性损伤 线粒侉 黑色素 细眸核 .