齐墩果酸的药理作用研究概况

齐墩果酸的药理作用研究概况 第27卷第12期 2002年12月 中国中药杂志 ChinaJournalofChineseMateriaMedica Vo1.27.No.12 Dec.,2002 齐墩果酸的药理作用研究概况 田丽婷,马龙,堵年生 (新疆医科大学,新疆乌鲁木齐830054) [摘要]目的:综述齐墩果酸的药理作用.方法:根据近10年的中外文献和相关成果,从药理作用及其作用 机理和临床应用等方面作以阐述.结果与结论:齐墩果酸的药理作用广泛,来源充足,但今后的应用应放在提高其 生物利用度,增强疗效方面. [关键词]齐墩果酸;药理作用 [中图分类号]R285.5[文献标识码]A[文章编号]1001—5302(2002)12—0884—03 齐墩果酸(oleanolicacid,简称OA),又名庆四素,五环三 萜类化合物,为白色结晶性粉末,无臭,无味.对酸碱不稳 定,难溶于水,可溶于乙醚,氯仿,丙酮,甲醇,乙醇等.齐墩 果酸广泛地存在于食物,医学草本植物和其他植物中I1j.早 在1908年,英国的FBPowers首次从木樨科植物Oleaeuro— peaeL.的叶中分离出OA,1946年Ruzicka确定了它的结构. 1955年,有文献报道日本女贞LigustrumjaponicunThunb 果实中含有OA.1975年,我国湖南医药工业研究所按1974 年云南青叶胆疗效鉴定会的分工,进行了青叶胆抗肝炎有效 成分的化学和药理研究,鉴定其中一单体为OA.据不完全 统计,有126种植物含有OA.在常用的植物中,如丁香,大 枣,川西獐牙菜,女贞子,牛膝,西洋参,苏合香,连翘,青叶 胆,琵琶叶,柿叶,景天三七,人参,山芝麻,甘草,关木通,东 北龙胆,雪胆,摁木,小茴香,夏枯草中都含有OA.OA在五 加科,葫芦科,铁青树科,毛茛科等植物的根和根茎(如雪胆, 摁木)中主要以皂苷形式存在.在木樨科,龙胆科,茜草科, 苋科,毛茛科等植物的叶和果中(如女贞子),主要以游离形 式存在.OA的药理作用不断被发现且逐渐深入,因而引起 了广泛关注.下面就齐墩果酸的药理研究作如下综述. I护肝,解肝毒作用 20世纪70年代人们便已开始了对OA保肝作用的研 究,发现经OA(Sc)治疗后的四氯化碳中毒大鼠血清中谷丙 转氨酶明显下降.80年代人们又通过组织病理学的检查进 一 步证实了OA的肝保护作用.研究报道把OA作为对照药 物研究绞股蓝总皂苷的保肝作用时,发现在绞股蓝总皂苷和 0A作用下残留的肝脏其核分裂相数目明显增多(P< 0.01),再生度高于对照组.说明二者对于肝细胞均有促进 再生的作用. 有人认为,OA对于肝毒物的抑制作用和保肝作用也许 [收稿日期]2001—08.08 [基金项目]新疆维吾尔自治区科委资助课(20002) [通讯作者]电话:(0991)4362427E—mail:sy7308@sina.com ? 884? 包括多重机制.还有研究认为OA既有肝保护活性又有弱 的肝毒性_2J.赵骏_3J等人认为从OA的结构看,存在着活泼 的官能团——双键,羟基,羧基,它们易发生一些化学反应如 与体内毒性物质结合,达到解毒的目的. OA对多种肝毒物都有抵抗作用.通过观察OA对乙酰 氨基苯酚诱导的肝损害的影响,发现OA的预处理(25,100 nag’kgSC×3d),可以显着减少乙酰氨基苯酚(500mg? I1ip)对肝脏的损害;血清丙氨酸转氨酶和山梨糖醇脱氢 酶活性降低,同时病理组织学的检查呈阳性.其对肝脏 UDP一葡萄糖醛酸的浓度无影响,但表现为针对乙酰氨基苯 酚而增加肝葡糖苷酸转移酶的活性. 动物实验证实OA(100mg?kg_lSC×3d)的预处理可以 显着降低镉诱导的肝损伤,这也可以由血清丙氨酸转氨酶和 艾杜糖醇脱氢酶的活性以及病理组织学观察来证明.作用 机制主要是OA不减少镉在肝脏中的数量,但显着改变镉在 亚细胞中的分布.OA将肝中金属硫蛋白(MT)增加了近30 倍,而对其他器官的MT水平却无影响.因此,OA通过作用 于MT而保护镉诱导的肝损伤. OA对四氯化碳诱导的肝损伤也有保护作用,其显着降 低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性,从而为民间将太白}忽木 (一种OA含量较高的中药)作为肝药提供了科学依据.Liu Y_等人对其中的机理进行了研究,认为这种保护性作用只 有在机体受到OA的预处理12h才明显,同时不以金属硫蛋 白作为中介.进一步研究_5l5证实OA的预处理显着阻止了 血清丙氨酸转氨酶,乳酸脱氢酶和脂质过氧化酶活性增加, 其中一部分原因就是因为OA预处理可保护四氯化碳诱导 的肝谷胱甘肽的排空,并且通过抑制P4502El的表达及其活 性而抑制四氯化碳的生物学活性.动物实验表明OA可以 减少几种P450酶的活性,如香豆素7一羟化作用,7一戊糖一9一羟 基异吩噻唑0一脱烃作用等,这都证实了OA可以调节肝毒物 激活和解毒系统以实现保护作用.王晓峰等人[j在肯定OA 上述保护作用的同时证实了OA还具有直接抑制谷丙转氨 酶活性的特点.该作者还通过实验研究发现小鼠经OA预 第27卷第12期 2o02年12月 中国中药杂志 ChinaJournalofChineseMateriaMedica V01.27.No.12 Dec.,2002 处理后,肝细胞DNA及蛋白质合成速率明显增高. 除此之外,OA还对溴苯,呋喃苯胺酸,毒伞素,秋水仙 素,D一半乳糖胺,内毒素等的肝毒性都有明显拮抗作用_7j. 2降糖作用 OA(50,100mg?kg_1SC×4d)可以降低正常小鼠的血 糖,对四氧嘧啶引起的小鼠糖尿病有预防及治疗作用,对抗 肾上腺素或葡萄糖引起的小鼠血糖升高.在OA降低血糖 的同时,肝糖原和血清胰岛素均有明显升高(P<0.O1).它 通过抑制糖从胃到小肠的转运和糖在小肠绒毛的转运而表 现降低血糖的作用,具体作用机制有待研究. 3降脂作用 经口灌胃给予OA可降低正常大鼠和高脂血症大鼠血 清中甘油三酯,胆固醇和脂蛋白含量_8J.它还可以提高老 龄小鼠血小板泳动速率,它将为改善老年人血小板的流动 性,降低血液粘度,防治老年人的血栓疾病和动脉粥样硬化 提供部分实验依据.其机制尚待深入研究. 4抗炎,抗病毒作用 在对经口致病菌有增长性抑制活性的葡萄属植物的研 究中,OA作为活性提取物而被分离出来_9;有人通过研究发 现OA的环糊精包和物抗龋效果很好,并认为是有潜力的抗 龋药物【10;OA还具有一定的抗疟性【11J.另外,在OA对于 多型关节炎的抗炎活性研究中又证实了OA发挥抗炎作用 时并不影响怀孕鼠的分娩时间或蓖麻油所致腹泻.体外试 验证明OA还具有明显的抗病毒作用.有人对1000种中草 药抑制乙肝病毒表面抗原进行了实验研究,从中筛选出127 种有效药物,有28种为高效药物.这些药物中大多数都含 有OA这一有效成分.OA活泼的官能团使之竞争性地与肝 炎病毒的生长和繁殖所必须的酶相结合,从而抑制乙肝病 毒..经实验研究,OA可抑制HIV-I在急性感染的细胞 中的复制(E0=1.7mg?mLI1),同时抑制H9细胞的生长 (IC5n=21.8mg?mLI1)[.进一步研究[?表明它抑制 HIV—I蛋白酶,甚至比熊果酸(一种具有抗癌,抑制HIV—I蛋 白酶作用的物质)的这种活性还要高. 5对免疫系统的影响 OA在人类某些变态反应性及自身免疫性疾病中也起重 要作用.实验研究证明OA对?,?,?型变态反应都具有 明显抑制作用.OA可以对抗可的松所致小鼠胸腺,脾脏萎 缩;升高抗体IgG含量,抑制I型变态反应等.通过大量实 验及初步临床观察可以看出:OA显着促进淋巴细胞增殖和 动物巨噬细胞功能,迟发超敏反应,并与白细胞介素2具有 协同作用OA对抗过敏性休克作用机制与其抑制血清抗 APA抗体生成,并降低组胺含量有关,预测OA对临床青霉 素过敏反应尤其是高敏病人过敏休克的防治可能具有重要 作用,可补救脱敏疗法或肾上腺素治疗的不足. 有实验研究采用多种实验性炎症模型证实OA对二甲 苯与乙酸引起的小鼠皮肤和腹腔毛细血管通透性增高及对 角叉菜胶等多种致炎物质引起的大鼠足垫肿胀都具有明显 抑制作用.认为抗炎机理可能为:激活垂体一肾上腺皮质系 统;抑制PGS的合成或释放;还可能是OA降低豚鼠血清补 体的活性.Kapil?J等人的研究证实了后一种说法,认为 OA在佐剂和角叉菜所致炎症中表现出显着补体抑制活性. 通过对OA的补体抑制活性进行了深入的研究,发现其机理 是OA对传统补体途径C-3转化酶的抑制,也表现出对补体 系统独立成分的弱抑制作用. 6抗过氧化作用 通过应用3种不同的检测系统检测鼠受到自由辐射所 致损害时OA对机体的影响,结果证明OA对机体的保护作 用.以后的研究也深入证实了这一点.由于阿霉素可以通 过药物蓄积致心细胞过氧化从而使心脏脂质薄膜过氧化,用 这种阿霉素所致的肝脏和心微粒体的脂质过氧化为实验对 象研究OA的作用,证实OA可以清除自由基,对脂质过氧化 有较强的对抗力. 7抗突变,抗癌作用 OA(ih)可明显抑制环磷酰胺及乌拉坦所致微核率升高. 女贞子的甲醇和热水提取物抑制苯并(a)芘的诱变活性,作 为活性成分,OA被分离出来,说明OA可能有抗突变的作 用. 体外试验证明l1OA可抑制肿瘤生长.还有降低不良辐 射损伤即降低放疗对鼠造血组织的损伤作用.Oguro 等人根据OA可抑制12—0一十四烷酰法波一13一醋酸脂(TPA) 所致皮肤肿瘤的发展这一现象,检测了OA对TPA诱导的鸟 氨酸脱羧酶(ODC)基因表达的影响.结果认为OA抑制 TPA诱导的ODC活性及mRNA水平,这种抑制主要是在转 录水平.还有研究报道l1从1000种植物提取物和纯化合 物中筛选出OA等7种物质作为人DNA连接酶I的天然抑 制物,它们可以通过发挥变构效应而破坏该酶的活性部位, 该作者认为研究这些活性物对鉴定它们对于这些酶的特定 的细胞学功能很重要,也对它们发展为抗肿瘤药物很重要. 用鼠骨髓淋巴细胞系统测试180种天然药物提取物的诱导 分化作用,OA是从丁香中分离出的活性成分.通过用细胞 间信息传导能力,细胞循环模式,诱导凋亡和形态学分化的 三维空间细胞外培养系统评价OA的这种作用,结果表明它 对鼠乳房上皮细胞有诱导分化作用【18j. 8齐墩果酸的应用 人们花了大量的时间和精力去研究OA的化学,药理等 方面,其目的归根究底便是为了更好地应用.齐墩果酸在临 床上用于治疗黄疸型肝炎,慢性迁延性肝炎及慢性活动性肝 炎.目前国内有齐墩果酸片,藏茵陈胶囊等产品应用于临 床.它们都是从中药女贞子,藏茵陈,摁木或青叶胆中提取 得到含有齐墩果酸的浸膏制成.其片剂对于急性病毒性肝 炎治疗组总有效率为94.4%,治愈率为64.8%,对慢性肝炎 也有一定疗效,而且对心,肝,肾及造血器官无任何影响,是 ? 885? 第27卷第12期 2002年12月 中国中药杂志 ChinaJournalofChineseMateriaMedica Vo1.27.No.12 Dec.,2002 一 种安全药物.藏茵陈,一种藏药,便是一种以OA和芒果 苷作为有效成分的治疗肝炎的理想药物.彝药布什都补此 是彝族民间习用的抗肝炎药,其中OA是主要有效成分之 一[1 . OA在很多复方制剂中都有,例如,中药女贞子,柿叶袋 泡剂,中药二至丸等等.五加皮酒是一种传统药酒,系由26 种传统中药精制而成,其中,牛膝的主要药用成分就是OA. 收载于《部颁标准》中药成分中的祛风止痛片,以它的有效成 分OA的含量来控制质量,稳定疗效[20].用于补肾助阳,填 精补髓,益气固本的中药延寿片也用OA的含量来控制质 量.还有从天然植物中分离提取的消毒杀菌剂——克疣淋 溶液剂(对病毒,真菌等致病微生物有较强的抑制杀灭作用) 也把OA作为主要有效成分之一[21].OA由于其抗突变,抗 衰老,清除自由基等作用还作为化妆品成分被使用…1. 由于OA的脂溶性极强,而目前其药物制剂的溶出度不 理想,机体对于OA的吸收很有限,即生物利用度还没有得 到真正解决,所以,OA所具有的生物活性并没有真正得到充 分,广泛的应用.随着制剂工业的不断进步,OA在治疗,预 防癌症,艾滋病等方面的用途将会有良好的前景. [参考文献] [1]LjuJ.Pham~cologyofOleanolicAcidandUrsolicAcid.J Ethnophannacol,1995,49:2,57. [2]KinjoJ,OkawaM,UdayamaM.HepatoprotectiveandHepato- toxicActionsofOleanohcAcid—woeTriterpenoidalGlucuronides onRatPrimaryHepatoeyteCultures.ChemPharmBull(Tokyo), 1999,47:2,290. [3]赵骏,蓝茹.从齐墩果酸结构分析抗肝细胞损伤的作用机 制.中草药,1998,29(12):117. [4]LiuY,HartleyDP,LiuJ.ProtectionAgainstCarbonTechachlo— rideHepatotoxicitybyOleanolicAcidisnotMediatedThough Metallothionein.ToxicolLett,1998,95:2,77. 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[KeywordsJ~flenStrychni;processing;strychnine;brucine;HPLC [责任编辑刘观] (上接第886页) latedachievements,thepharmacologicalfunctionanditsmechanismincludingitsclinicalUSeweresmnmedup.ResultandConclu- sion:OleanolicAcidisanaturalchemicalwhichhaswide-rangingfunctionandabundantsource.Butweshouldplacetheemphasison improvingitsbioticutilizationandeffectonclinicaltreatment. [Keywords]oleanolicacid;pharmacology [责任编辑方文贤] ? 901?