米格列奈钙的合成

米格列奈钙的合成 食品与药品FoodandDrug2007年第9卷第1IA期13 米格列奈钙的合成 郑德强,刘文涛,毋立华,孙利民,王长斌 (山东省生物药物研究院,山东济南250108) 摘要:目的合成米格列奈钙.以丁二酸二甲酯和苯甲醛为原料,经Stobble缩合,水解,脱水,与顺一 全氢异吲哚缩合后经还原,拆分,成盐等7步反应制得糖尿病治疗药物米格列奈钙.结果目标化台物经核磁共振 氢谱,质谱,红外及元素等确证其化学结构,总收率为10.1%.结论本工艺操作简便,成本较低,适合 于工业化生产. 关键词:米格列奈钙;合成;降血糖药 中图分类号:R977.15文献标识码:A文章编号:1672—979X(2007)11—0013-03 SynthesisofMitiglinideCalcium ZHENGDe—qiang,LIUWen—tao,WULi—hua,SUNLi—min,WANGChang—bin (InstituteofBiopharmaceuticalsofShandongProvince,Jinan250108,China) Abstract:ObjectiveTosynthesizemitiglinidecalcium.MethodsStartingfromdimethylsucc inateand benzaldehyde,mitiglinidecalciumwasobt~nedvia7chainstepsincludingStobblecondensa tion,hydrolization, anhydration,condensationwithcis—hexahydroisoindoline,reduction,separation,saltformation.ResultsThestruc— tureofmitiglinidecalciumwasverifiedby'HNMR,MS,IRandelementanalysis.Thetotalyie ldofmitiglinide calciumwas10.I%.ConclusionAsimple.easilycontrolledandcost—savingprocessforthesynthesisofmitiglinide calciumcanbeattained. Keywords:mitiglinidecalcium;synthesis;hypoglycemic 米格列奈钙(mitiglinidecalcium,1),化 学名为(+)一双【(2S,3a,7a一顺)一cc一苄基六氢一Y一氧一 2一异二氢吲哚丁酸]钙二水合物,是由日本Kissei 制药公司研制的ATP依赖型钾离子通道阻滞剂, 2004年首次在日本上市,临床用于治疗2型糖尿 病【,. 米格列奈钙是继瑞格列奈,那格列奈后第3个美 格列脲类药物,是苯丙氨酸的衍生物,其作用机制 类似磺酰脲,但起效速度更快,且半衰期短,既有 利于降低糖尿病患者的餐后血糖,又可避免持续降 糖引发的血糖过低,具有"体外胰腺"之美称引. 主要合成路线见图1. 路线1和路线215,7以2一(S)一苄基丁二酸和2一(S)一 苄基丁二酸1.苯甲酯为原料,经酰胺化,还原,成 盐得1,虽然步骤较少,但原料均为手性化合物,其 价格昂贵,不易购买,合成也很困难;路线3 以丁二酸二乙酯与苯甲醛经Stobble缩合,水解,脱 水成酸酐,与顺一全氢异吲哚缩合后还原得到消旋 酸,再经拆分,成盐等得到1. 我们在路线3的基础上,改进合成工艺,设计 合成路线见图2. 1材料 1.1药品与试剂 丁二酸二甲酯(中国医药集团上海化学试剂有 限公司,分析纯);苯甲醛(天津市福晨化学试剂 厂,分析纯);5%钯炭(中国医药集团上海化学 试剂有限公司,分析纯);顺一全氢异吲哚(济南 市宏兴科技有限公司,纯度99%);金属钠,异 丙醚,醋酐,二氯甲烷,乙酸乙酯,氯化钙,氢 氧化钠,无水乙醇均为国产分析纯. 1.2仪器 熔点仪(BuchuB一545,温度计未校正);红 收稿日期:2007—08—22 作者简介:郑德强(1978.),男,山东临沂人,工程师,研究方向为药物合成 E-mail:zdq2000zdq@sina?com 食品与药品FoodandDrug2007年第9卷第11A期 路线2: H 路线3: COOEt1)c,HONn 2)NaOH . COOCH31)CHONaH 图1米格列奈钙的合成路线图 . r\/L... \/吉,/ 5 2 Ccoo一3H 4 图2米格列奈钙的改进合成路线图 外光谱仪(NicoletMagna750FT.IR型傅立叶变换 红外光谱仪,固体KBr压片);核磁共振波谱仪 (VarianINOVA-300,内标TMs);质谱仪 (FinniganLCQ型);元素分析仪(Perkin-Elmer PE2400);旋光仪(WZZ-2A型,上海物理光学 仪器厂);高效液相色谱仪(Waters600E). 2方法 2.12-苄又丁二酸(2) 将钠(46g,2.0mo1)加入无水甲醇(600 mL)中,回流30min,然后分别加入丁二酸二甲 酯(260mL,2mo1)和苯甲醛(150mL,1.5 mo1),回流3h,加入4mol/L的氢氧化钠溶液(550 mL)水解,回流4h.冰浴下,6mol/L的盐酸(380 mL)调节PH2,搅拌,析出固体.过滤,用水 重结晶,干燥,得类白色固体粉末2210.4g,收 率68.1%,mp178~182?(文献[1O1:收率67.5%, mp185—188?). .] /天.?lCa:zH,o_J 1 ] 2.22.苄叉丁二酸酐(3) 将2(206g,1.0mo1),醋酸酐(140mL) 依次加入异丙醚(1000mL)中,60?反应5h, 冷至室温,过滤,水洗,干燥,得浅黄色粉末3 (156.6g,收率83.3%),mp162~164?(文献: 收率60.3%). 2.32.苄叉-3.(顺.六氢.2.异二氢吲哚基羰基)丙酸(4) 冰浴冷却下,将3(169g,0.90mo1)加入二氯 甲烷(800mL),缓慢滴加顺-全氢异吲哚(90.0g, 0.70mo1),保持冰浴反应Ih,室温反应4h,加水 分层,有机层干燥,过滤,浓缩,得无色液体.加 入乙酸乙酯(500mL),静置过夜,析晶.过滤, 洗涤,干燥,得白色固体4(180.7g,收率80.2%), mp153—155?(文献…:mp154~156?,收率 74.9%). 2.42-苄基一3一(顺一六氢一2-异二氢吲哚基羰基)丙酸(5) 将4(141g,0.45mo1)和5%的Pd.C(28g) 一垒 . 鸭 一 o 警 食品与药品FoodandDrug2007年第9卷第11A期15 加入无水乙醇(700mL)中,搅拌,常温常压通 氢10h,过滤,浓缩,加入乙酸乙酯(200mL), 静置过夜,过滤,乙酸乙酯洗涤,干燥,得白色固 体5(121.3g,收率85.6%),mp121—123?(文 献【1:mp124~125?,收率90.6%). 2.5(2S).2一苄基一3.(顺.六氢-2一异二氢吲哚基羰基) 丙酸(6) 将5(95g,0.3mo1)加入乙酸乙酯(1000mL) 中,搅拌下滴加(R)一苯乙胺(36.3g,0.3mo1), 回流1h,冷冻析晶,过滤,少量乙酸乙酯洗涤,干 燥得白色固体.再用乙酸乙酯重结晶3次,得s一构型 米格列奈苯乙胺盐,加入乙酸乙酯,水,用2mol/L 盐酸酸化至pH3,4,分层,乙酸乙酯提取,干燥, 浓缩,得液体6(27.4g,收率28.9%,HPLC测 定米格列奈右旋异构体纯度99.0%以上),【c【】加. 3.7.(c1,甲醇)【文献:【c【】3.5.(c1.04,甲 醇)】. 2.6米格列奈钙(1) 将6(12.6g,0.04mo1)溶于乙醇(100mL) 中,加入2mol/L氢氧化钠(20mL),将上述溶液 滴加入10%氯化钙水溶液(40mL)中,剧烈搅拌 反应3h,冰浴冷却30min,过滤,滤饼用95%乙 醇重结晶,得白色固体1(11.9g,收率84.3%), mp177~180?,+5.5.(c1,甲醇)【文献…:收 率75.6%,mp175~181?;文献】:mp179~185?, 【ct】0n+5.7.(c1,甲醇)】. 元素分析(%):C64.81,H7.58,N3.94 (以无水物计),理论值:c64.75,H7.44,N3.97; MS(m/z):314【M-H】一;IR(KBr),v(cm): 3527,1648,1623,1560,1334;'HNMR (CFCOOD,400M):1.3—2.1(16H,m), 2.51(4H,m),2.8—4.0 m),7.45—7.70(6H, 3结果与讨论 (18H,m),7.39(4H, m). 2是合成米格列奈钙过程中的一个重要中间体, 制备2时由价廉易得的丁二酸二甲酯代替丁二酸二乙 酯,并用水代替文献报道的乙醇和水进行重结晶, 收率与文献【10】相当. 制备3时加入异丙醚作溶剂,降低了反应温度, 同时减少了醋酸酐的用量. 制备6时,拆分试剂选用价廉易得的(R)一苯乙胺 代替(R)一萘乙胺,HPLC(色谱柱SumichiralOA一3300, 250mm×4.6mm,5lam,柱温35?);检测波 长为210mm,流动相:0.03mol/L醋酸铵甲醇溶液一 乙腈(75:25),测定6的手性纯度在99.0%以上. 制备1时将6的溶液反滴入氯化钙溶液中,使该 步收率由文献【7】的75.4%提高到84.3%. 产品结构经红外吸收光谱,核磁共振谱 (HNMR),质谱,元素分析确证. 本方法工艺条件温和,操作简单,以丁二酸二 甲酯计,反应总收率达到10.1%,原料成本较低, 便于工业化生产. 参考文献 【1]陈小勇,彭润涛,江宇,等.治疗糖尿病新药米格列奈【J]. 中国医药情报,2004,10(2):28—31. 【2]ToshiakiY,TakashiY,HiroshiH,eta1.Preparationof opticalsuccinicacidderivatives,?.Efficientandpractical synthesisofKAD一1229[J]ChemPharmBull,1998,46(2): 337340. 【3】KiyoshiI,KazuyasuM,MakotoM,eta1.Absenceofexac— erbationofmyocardialstunninginanesthetizeddogstreated withKAD一1229,anovelhypoglycemicagent【J].EurJ Pharmacol,2001,431(3):331—338. 【4]YasuhiroS,TohruG,TadaoS,eta1.Theeffectsofmitiglinide KAD一1229,anewanti2diabeticdrug,onATP2sensitiveK+ channelsandinsulinsecretion:comparisonwiththe sulfonylureasandnateglinide[J].EurJPharmacol,2001,431 (1):119—125. 【5】SorberaLA,LeesonPA,CastanerRM,eta1.Mitiglinide calcium(KAD—l229)[J】.DrugsFuture,2000,25(10):1034—1042. 【6]LukasH.Processtoseparatemixturesofenantiomeric arylpropionicacids:US,4983765[P].1991-01—08. 【7]SatoF.Succinicacidcompounds:US,5202335【P].1993—04一 l3. 【8]YamaguchiT,YanagiT,HokariH,eta1.Preparationof opticallyactivesuccinicacidderivatives.I.opticalresolu— tionof2-Benzyl一3一(cis—hexahydroisoindolin一2一ylcarbony1)一 propionicacid[J】.ChemPharmBull,1997,45(9):1518一 l520. 【9】KamijoT.Processforproducingbenzylsuccinicacid derivatives:EP,0967204【P】.1999—12—29. 【10]CohenSG,MilovanovicA.Absolutestericcourseofhydroly— sisbyachymotrypsinestersof0【一benzylsuccinic.0【一methyl— p—phenylpropionicand0【一methyl—succinicacids【J].JAm ChemSoc,1968,90(13):3495—3506.