感染性疾病选用抗生素治疗的原则

感染性疾病选用抗生素治疗的原则 龙启才 （中山大学药学院临床药理研究所，广州 510080） Tel:87331782 Email:longqicai@tom.com 解读《抗菌药物临床应用指导原则》 2005卫生部和中华医学会联合颁布了： 《抗菌药物临床应用指导原则》 1.抗菌药物滥用 1. 无指征应用抗菌药物。 2. 抗菌药物使用方式不当。 3. 过于依赖抗菌药物, 外科预防用药过多。 4. 抗菌药物应用无的放矢。 5. 抗菌药物选择过分倾向于“广谱、强效、新型”。 2.重视抗菌药物应用的指征 《抗菌药物临床应用临床应用指导原则》强调：诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药 诊断为细菌性感染者或由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染方为应用抗菌药的指征。 诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无指征。 要求：必须提高确诊细菌及其它致病微生物所致感染的能力，并能依据临床表现、有关化验等辅助检查结果及流行病学资料排除病毒性感染的可能。 3.对细菌耐药性的防治措施 根据细菌耐药动态和发展趋势，有计划地将抗菌药物分批、分期交替使用。细菌耐药性一旦产生后，并非一定稳固，在停用有关抗菌药物一段时期后敏感性又可逐渐恢复 在医院内应严格执行消毒隔离，以防止耐药菌的交叉感染。病人致病菌属耐药者应予以隔离，以免医院环境为耐药菌所污染 医院内医务人员的监测，对常与病人接触的医生、护士应进行定期检查带菌情况，以排除医务人员作为耐药菌的传染源，散播医院内感染。 尽早查明感染病原针对性用药 根据病原种类及药敏试验结果选用抗菌药物 药敏试验； 住院病人在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人根据病情需要开展药敏工作。 危重：未获知病原菌及药敏结果前，根据发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，疗效不佳要调整给药。 4.病原体未确定,先经验治疗 严重感染的“经验”治疗 (1) 尽可能估计感染的部位，呼吸道？泌尿道？肝胆道？CNS？ (2) 感染部位存在细菌及其对药物敏感度，注意流行病学 病原体未确定,先经验治疗 (3) 本地区或本单位前 1~2年该细菌对抗菌药物敏感情况的报告 (4) 严重感染、院内感染考虑到混合感染（需氧与厌氧菌、G+与G-杆菌、合并真菌感染） 受益群体： 非中性粒细胞减少的重症感染患者，如HAP，VAP，菌血症，严重败血症(包括细菌和真菌病原体)，重症社区获得性肺炎，脑膜炎 严重感染的“经验”治疗 起源不明的发热 中、重度粒细胞减少和/或临床病灶 b-内酰胺类+氨基甙类 48~72 h后评估 未找到致病菌 血液培养液中确认G+和 G-致病菌，根据致病菌 的敏感性调整抗生素 无反应 有反应 无反应 有反应 不再用氨基甙类 但用b-内酰胺 类7天以上 不明原 因发热 持续治疗 7天以上 菌血症继 续存在或 有重复感染 初步改善，第5 天加万古霉素 粒细胞数升 粒细胞数 稳定但还降 继续用抗生 素等粒细胞数 量恢复正常 没有发现 临床病灶 第7天用二性 霉素B ，继续 用抗生素，检 查有无局部感 染，有无药物、 血液产物、出血 、血栓等非感染 性发热 没有发现 临床病灶 粒细胞数 稳定但还降 返回 5.降阶梯治疗(de-escalation therapy , DET) 开始使用重火力高覆盖面的抗生素可防止患者病情迅速恶化，减低高死亡率; 有效后根据细菌及药敏报告,针对性地换成窄谱抗生素,以减少费用,防止耐药。 何时使用降阶梯治疗？ 有严重感染的危重病患者，如：呼吸机相关性肺炎 (VAP),医院获得性肺炎,血行性感染重度社区获得性肺炎,脑膜炎. DET与传统的升阶梯治疗(由一代升到四代头孢或亚胺培南) 相反。核心是对危重感染病人,强调在最好的治疗时机和获取最好的治疗效果。 降阶梯治疗的结局 一个被产ESBLs 的大肠杆菌感染的败血症患者,如果起始治疗首选头孢他啶,治疗无效后再选亚胺培南(泰能),病人很可能发展到多脏器衰竭。如反过来用药，可能得到较佳疗效。 6.抗感染治疗过程中抗生素的经验性调整与目标性治疗（不屈不挠找病菌,不厌其烦找病灶） 初始治疗不好,细菌培养及药敏试验不到位或阴性。医生须根据自己的经验做第二次,乃至第三次抗生素选择。而目标性治疗是根据致病菌及药敏试验的结果,做针对性抗生素选择。一个强大、先进的临床细菌研究室做后盾、定期的细菌流行病学和耐药监测很有必要。 成功的抗感染治疗的两个: (1)初始的经验治疗得当,有充分的覆盖性; (2)目的性调整治疗得法,有充足的依据。 7.根据血、痰、脓液等培养中细菌学及其药敏结果选药的可能结果 细菌对所用的抗菌药物敏感，治疗成功的可能较大，但不保证成功 病灶:腹、肺、皮肤感染，成功机会大脑、肝成感染，成功机会小 药物、剂量与免疫力和脓液 头孢在WBC数低时，效果不好。剂量大、免 疫力好会成功； 老年、小儿效果不好； 脓液存在效果不好 8.按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 药效学(抗菌谱和抗菌活性) 人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程) 药物的药动学特点及其安全性成为重要的衡量指标，应力求选在感染部位药物浓度达到有效抗菌水平，对患者又最为安全的品种。 根据药在感染部位要有较高浓度 (1)药物口服吸收情况 口服吸收好：氟喹诺酮类、磺胺类、林克霉素、阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉啶、头孢克洛、头孢布烯、多西环霉素、米诺环素等； 口服吸收不完全：如青霉素V、氨苄西林、头孢呋辛酯、头孢克肟、红霉素、克林霉素及四环素； 口服难吸收：氨基糖苷类、多粘菌素类、多烯类抗生素 根据药在感染部位要有较高浓度 (2)药物在体内的分布 脑脊液分布高：氯霉素、氨苄西林、磺胺类(如磺胺嘧啶)及第三代头孢菌等。结核性脑膜炎，用利福平及异烟肼口服，脑脊液也可达治疗浓度 浆膜腔及关节腔的浓度：全身用药大部分药物可达血药浓度50%以上，故除包裹性积液或腔液稠厚者外，不必局部给药 骨及浓度较高：大环内酯、可林霉素类及氟喹诺酮类药物； 前列腺浓度较高：而四环素类、大环内酯类、哌拉西林、一、二、三代头孢菌素及氟喹诺酮 根据药在感染部位要有较高浓度 （3）药物的排泄 胆道汁浓度高：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、利福平、林可霉素及氟喹诺酮类的胆汁浓度均较血浓度高，其中氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素、四环素及氟喹诺酮类在胆汗的浓度可达血药浓度的数倍至数十倍，适用于胆道感染。 尿原型物浓度高：氨基糖苷类、多粘菌素类、磺胺类、四环素类及大部分青霉素类、头孢菌素类等，泌尿道感染时常选用。 9. 根据病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌药物治疗方案 给药品种； 给药剂量；重症感染，剂量宜较大（治疗剂量范围高限）；单纯性下尿路感染时，多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可用小剂量（治疗剂量范围低限）； 给药途径 10根据年龄选药 老人有效肾单位明显减少，用主要经肾排泄的青、头孢类时需减少剂量，高剂量可导致CNS毒性； 老年人应用抗菌药物的注意点： ● 选用杀菌剂：β-内酰胺类﹑磷霉素 ● 剂量宜偏小：大剂量青霉素易致青霉素脑病 ● 避免使用肾毒性药物：氨基糖苷类、万古霉素 新生儿 新生儿应用抗菌药物的注意点： 首选β-内酰胺类抗生素（注意剂量和间隔）； 尽量避免使用氯霉素、磺胺药、氨基糖苷类、 万古霉素； 禁用四环素、氟喹诺酮类； 不宜肌注给药； 新生儿血脑屏障尚未完善，非鞘内注射氨基甙类仍能达到治疗细菌性脑膜炎的效果； 抗生素致失聪的警告 我国每年约3万名儿童因不合理使用耳毒性药物致聋，其中95％以上可能由于应用氨基糖苷类药物所致（基因异常）！ 11.根据肝、肾功能状态选药 损肝药：红霉素酯化物，四环素类，氯霉素，利福平，二性霉素B，酮康唑，咪康唑，特比萘芬，磺胺。肝病时避免应用。 肝功能减退时抗菌药物的应用 不需调整剂量的药物 氨基糖苷类﹑青霉素﹑头孢唑啉﹑ 头孢他啶﹑磷霉素﹑万古霉素 需减量应用的药物 哌拉西林﹑头孢哌酮﹑头孢曲松﹑头孢噻肟 应避免使用的药物 氯霉素﹑利福平﹑红霉素酯化物﹑异烟肼﹑ 两性霉素B﹑酮康唑 肾功能减退时抗菌药物的应用 不需调整剂量： 大环内酯类（红霉素等）﹑氯霉素﹑异烟 肼﹑利福平﹑强力霉素 应减少剂量或延长给药间期： 两性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁 醇﹑β-内酰胺类﹑万古霉素﹑氨基糖苷 类﹑林可霉素 不宜使用：四环素﹑磺胺类﹑呋喃类﹑头孢噻啶 12.妊娠选药 妊娠用药早期及后期免用的抗菌药 妊娠全程免用的抗菌药 抗菌药 机 理 四环素 骨，齿发育问，肝毒性 氨基苷类 损肾，耳 喹诺酮类 关节损害 万古霉素 耳、肾毒 INH 透过胎盘，干扰B6代谢，损害CNS 磺胺+TMP 新生儿黄疽，致畸 碘苷，阿糖腺苷 致畸 呋喃类 溶血 红霉素酯化剂 肝毒性 妊娠全程可用的抗菌药 β-内酰胺类 大环内酯类（酯化剂除外） 林可霉素 磷霉素 安曲南 13.根据抗菌药的时间依赖 与浓度性依赖选药 抗生素的后效应（post-antibiotic effect,PAE）: 指细菌接触抗生素一定时间，当抗生素消除后，细菌的生长仍受到一定时间抑制的现象。 浓度性依赖型抗菌药的特点(1) 抑菌活性随药浓度升高而增强，血药浓度>MIC 8-10倍时抑菌活性最强，MIC时，增加药物浓度并不能有效地增强药物的抗菌活性。由此提出“持效时间，” 即超过MIC时间这类概念。 当浓度低于MIC时无抑菌作用; 仅有一定的PAE（碳青霉烯类，万古霉素，林可霉素及大环脂类）或没有PAE(青霉素类，头孢菌素类，及氨曲南) 的药物临床药效的关键是延长并维持有效浓度(> MIC的浓度）时间。 时间依耐性抗菌素的特点(1) 代表药：β-内酰胺类，大环内脂类，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑。 时间依赖型抗菌药的应用 头孢曲松，头孢地嗪的T1/2>7h，Bid给药>MIC的时间可持续12h以上，故24h内给药1-2次; 头孢唑啉，头孢他啶，头孢噻污（T1/21-2h）一般应在24h内给药3次; 碳青霉烯类(如泰能)虽然T1/2只有1h，但此药有一定的PAE，所以主张24小时内给药3次; 青霉素类及一些头孢菌素类T1/2<1h,常规量下，24h给药3次时期血药浓度>MIC的时间不到50%，因此每天应用药4次。 14.局部应用适应症 《指导原则》规定，只限全身给药后在感染部位难以达到治疗浓度时可加用局部给药作为辅助治疗: CNS感染鞘内给药； 包裹性厚壁脓肿脓腔内注射； 眼科感染的局部用药； 皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染(避免将供全身应用的品种作局部用药); 青霉素类、头孢菌素类等易过敏不可局部应用。氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。 15.疗程 《指导原则》规定，用至体温正常、症状消退后72-96h。但在败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。 16.抗菌药的序贯治疗 定义：感染性疾病用了一段时间的抗菌药胃肠外给药治疗症状改善后，选用生物利用度接近、t1/2较长的口服抗菌药，代替胃肠外给药方式继续进行治疗 17.序贯疗法的范例 社区获得性肺炎 头孢唑肟钠1.0 g，iv，q 12 h，或 头孢曲松钠(菌必治)1 g, iv，q 24 h 退热、咳嗽、呼吸好转、WBC↓、胃肠功 能恢复 停iv，po头孢克肟 400 mg，q24 h 住院6 d→4 d 下呼吸道感染：成本-效果 18.抗菌药物预防的合理应用 《指导原则》列出更具体的指征 ： 内科、儿科，预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，预防在一段时间内 发生的感染。 在传染病流行期，应用有效的抗菌药物预防霍乱、鼠疫，或流脑等，A组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发，大肠杆菌与肠球菌所致的孕妇菌尿症等。 不宜预防应用：病毒感染昏迷、休克、心衰、肿瘤、用激素等 外科预防用抗菌药的要求 《指导原则》对外科预防用药的要求很明确： 预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及 术后可能发生的全身性感染； 清洁手术因手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物，仅对某些特定情况才考虑预防用药，包括手术范围大、时间长、污染机会多； 重要脏器手术或异物植入术；高龄或免疫缺陷者等高危人群施行手术。 预防用药的剂量及时间 剂量：一般患者用中剂量，重症患者用规定范围的最大剂量。 用法：术前30-60min静注，手术超过3 h者，术中应给予第2次剂量，多次用药间隔时间依药物消除半衰期而定，疗程1-3d。 19.抗菌药联合用药问题 第二种药物是否有助于覆盖耐药微生物？ 加用第二种药物是否有助于防止耐药的发生？ 联合用药治疗已知病原体是否会提高临床疗效？ BIRD (B) 抗菌药联合用药问题 目的：扩大抗菌谱，增强抗菌力，减少耐药性 联合用药的指征 病情需要长期用药：TB，绿脓杆菌，慢性骨髓炎； 一种药效果不好，二药合用产生协同；作用机制要求； BIRD (B) 联合用药的指征 混合感染，败血症；病因未明，时间上不能等； 免疫功能低下，多形核白细胞功能不足 (吞噬功能不良综合征)，葡萄球菌感染时； 混合感染：不可能多种病原体都对一种药物敏感 ； 减少药物毒性：二性霉素B合用氟胞嘧啶治疗裸部真菌，前者的用量可减少，从而减少毒性反应； 临床上常用的联合 可能有协同、相加、无关和拮抗四种现象 联合用药可呈协同或相加者如 ① 磺胺类+TMP联合：抑菌杀菌、扩大抗菌谱 ② 内酰胺类抗生素+氨基糖苷类：加强杀菌效果。 ③ 内酰胺类抗生素+内酰胺酶抑制剂：恢复耐药株对内酰胺类敏感性(安克、奥格门汀、舒巴西林、舒巴哌酮等) ④ 三代头孢菌素或氨基糖苷类+甲硝唑或克林霉素治疗革兰阴性菌及厌氧菌混合感染。 临床上常用的联合 联合用药应选有协同(1+1＞2)或相加作用(1+1=2)。一般二联，多联仅在极少数混合严重感染或TB时才用; 对多数细菌：PG、头孢类+氨基甙最普遍（协同）, 氨基甙类+红、氯、交沙（相加）。拮抗(1+1=<1)：杀菌剂(PG)+抑菌剂(四、氯)→抑菌。 β-内酰胺酶强诱导剂合用另一种对该酶不稳定的药，可有拮抗：头孢西丁(美福仙 )和亚胺培南+青类→青类水解。 重症VAP患者的联合治疗 *所有患者机械通气时间7天，并在研究前接受过抗生素治疗。 Trouillet J-L. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539. 明确本地抗生素敏感性情况对于优化治疗是至关重要的。在下面这项单中心研究中，对亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素保持敏感的病原体比例最高* 为了提高临床疗效，联合治疗曾被用于临床中。当然，明确当地的抗生素敏感性情况对于优化治疗是至关重要的。在上面提及的治疗中，对亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素的联合治疗方案保持敏感的病原体比例最高。 这项单中心、前瞻性、为期25个月的临床研究入选了135例连续VAP病例，研究目的是明确由可疑耐药细菌导致VAP的危险因素。35 根据机械通气疗程 (机械通气< 7或 > 7天)以及之前是否使用抗生素(15天内)将患者分组。 机械通气> 7 天且曾接受过抗生素治疗的患者的VAP主要是由多重耐药细菌所致，包括铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)。 作者认为选择至VAP的耐药细菌的两个主要危险因素为VAP发生前的机械通气时间以及近期(15天内)抗生素的使用。 上图阐述了这项单中心研究中联合治疗在机械通气> 7 天且近期曾接受过抗生素治疗患者中的疗效。对亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素的联合治疗方案保持敏感的病原体比例最高。 联合用药不当的不良影响 不良反应率及表现增加： 肾毒性、凝血病、腹泻、癫痫、过敏、重复感染 重复感染在广谱（包括联用）治疗是窄谱的 5倍，死亡率＞90％。 不良反应加重：同损伤某种脏器药物同时应用，如一代头孢菌素+氨基糖苷类，老人尤应注意 二重感染：多为耐药菌株； 细菌产生耐药性； 二重感染(菌群失调症) 产生于长期大量应用广谱抗生素后(氨苄青霉素、氯洁霉素等)。 表现： 白色念球菌引起的口腔感染或真菌性肠炎； 难辨梭状芽孢杆菌所致假膜性肠炎(可用万古霉素口服治疗)； 金葡菌肠道感染； 真菌、绿脓杆菌、葡萄球菌等所致肺炎； 败血症。 均应停用原用抗生素，改选用对该病原菌有效的抗生素。 20.氨苄青霉素体外相互作用 最宜用0.9% NaCl 、NaCl Co。如须与GS伍用，1日量分次滴，每次溶于100 ml 5%或10%GS 1 h内滴完。 溶 媒 稳定性 >35℃1.2%氨苄青霉素有效期 0.9% NaCl 稳定 11.3 h NaCl Co 稳定   5%GS 分解(+) 1.3 h 10%GS 分解(++) 0.9h 1/6M乳酸钠 分解(+++) 21.医疗机构对抗菌药物的有效管理 《指导原则》明确要求： 医疗机构对抗菌药物实行分级管理，结合实际将抗菌药物分为非限制使用、限制使用和特殊使用三类进行分级管理，其使用范围及其拥有处方资格者均作具体规定。 医疗机构重视病原微生物检测。对三级和二级医院提出不同规格的要求，其要求具体、严格、合情合理。 为了提高临床疗效，联合治疗曾被用于临床中。当然，明确当地的抗生素敏感性情况对于优化治疗是至关重要的。在上面提及的治疗中，对亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素的联合治疗方案保持敏感的病原体比例最高。 这项单中心、前瞻性、为期25个月的临床研究入选了135例连续VAP病例，研究目的是明确由可疑耐药细菌导致VAP的危险因素。35 根据机械通气疗程 (机械通气< 7或 > 7天)以及之前是否使用抗生素(15天内)将患者分组。 机械通气> 7 天且曾接受过抗生素治疗的患者的VAP主要是由多重耐药细菌所致，包括铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)。 作者认为选择至VAP的耐药细菌的两个主要危险因素为VAP发生前的机械通气时间以及近期(15天内)抗生素的使用。 上图阐述了这项单中心研究中联合治疗在机械通气> 7 天且近期曾接受过抗生素治疗患者中的疗效。对亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素的联合治疗方案保持敏感的病原体比例最高。