糖尿病高血压糖尿病肾病

高组织亲和力ACE-I 贝那普利－靶器官保护的强大优势 更全面满足您对降压治疗的要求 ACEI对糖尿病高血压的治疗 2型糖尿病高血压的发病率 0 50 100 正常蛋白尿 (n = 323) 微量蛋白尿 (n = 151) 大量蛋白尿 (n = 75) 总体 (n = 549) Tarnow L, et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251. 71 90 93 80 高血压发病率(%) 注：高血压定义为血压≥ 140/90mmHg 我们知道糖尿病患者高血压发病率非常高，即使是没有微量蛋白尿的糖尿病患者，也有70％的患者有高血压。假如有了微量蛋白尿或者大量蛋白尿，这个数据可以达到90％以上，所以不管有没有蛋白尿，平均80％的糖尿病患者有高血压。 糖尿病高血压患者的所有原因死亡率明显高于不伴高血压的糖尿病患者 糖尿病高血压组 糖尿病不伴高血压组 所有原因死亡率（%） Alexander Tenenbaum, et al. Hypertension 1999;33:1002-1007. 20 40 60 50 25.3 11515例,随访5年 一项针对11,515例伴或不伴高血压的糖尿病患者的死亡率所做的5年随访研究证实：糖尿病高血压（DH）患者的所有原因死亡率明显高于糖尿病不伴高血压者（DM）（50% vs 25.3 %）。 高血压 — 糖尿病患者发生大血管并发症的主要原因之一 心肌梗死和脑卒中是糖尿病死亡的主要原因 SBP>160 mmHg的男性糖尿病患者死亡率要高出正 常血压糖尿病患者4倍，女性患者则要高出5倍 高血压是糖尿病患者发生大血管并发症的主要原因之一，高血压加速了糖尿病患者的脏器损害，更易发生心肌梗死和脑卒中，引起糖尿病患者死亡，而收缩压高于160 mmHg的男性糖尿病患者死亡率要高出正常BP糖尿病患者4倍，女性患者则要高出5倍。 糖尿病高血压患者的缺血性心脏病死亡率明显升高 缺血性心脏病死亡率（%） 10 20 30 糖尿病高血压组 糖尿病不伴高血压组 25.8 16 Alexander Tenenbaum, et al. Hypertension 1999;33:1002-1007. 糖尿病高血压患者的缺血性心脏病死亡率亦明显高于糖尿病不伴高血压者（25.8% vs 16%）。 糖尿病高血压的发生机制 遗传影响的共同内在联系（肥胖、血脂异常） 高胰岛素血症 交感神经活性增加 肌肉毛细血管的密度减少 中枢神经影响 RAAS系统改变 肾脏病变 其他：血液粘稠度、血小板聚集 糖尿病高血压不仅与交感神经-儿茶酚胺有关，还与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（ RAAS）、高胰岛素血症有关，故目前认为高血压是一种内分泌疾病。 2型糖尿病患者可有胰岛素抵抗，合并高血压者胰岛素抵抗更加明显，高胰岛素血症与糖尿病高血压发病有一定的关系。长期高胰岛素血症肥胖患者的交感神经已处于高度兴奋状态，使血压增高。糖尿病、高血压、胰岛素抵抗（代偿性高胰岛素血症）之间的关系是既相互联系，又各自独立存在，高血糖、高血压和高胰岛素血症可相互影响而加速血管病变的发生和发展。 RAS与糖尿病 最近有证据明，RAS在2型糖尿病进展中 发挥重要作用 组织RAS系统活性增强 组织对RAS的敏感性增高 血管紧张素Ⅱ水平相对较高 孙宁玲等，主编。今日高血压，2000，393－394. Expert Opin Investig Drugs 2000 Nov;9(11):2601-17. 肾素－血管紧张素系统（RAS）不仅是一个经典的内分泌系统，而且是一个自分泌与旁分泌系统。循环RAS和组织RAS系统功能不同，循环RAS具有内分泌效应，调节血压和血流动力学；组织RAS存在于血管、心脏、肾脏等脏器中，具有自分泌/旁分泌效应，并影响血管结构和功能的长期变化。 90％ACE存在于组织RAS中，并通过对内皮血管活性物质的局部调节而影响血管系统。很多证据证实组织RAS比循环RAS在疾病的慢性过程中具有更重要的意义。 最近有证据表明，组织RAS 在2型糖尿病中亦发挥重要作用，2型糖尿病患者组织RAS系统活性增强，组织对RAS的敏感性增高，血管紧张素Ⅱ浓度增加且活性增强。抑制（阻断）RAS是干扰（缓解）疾病发病机理的一个新概念，RAS阻断不完全可能是许多药物疗效欠佳的潜在原因。 糖尿病合并高血压促进动脉粥样硬化的机制 促进大血管壁细胞增生，导致血管壁增厚，脂质易于沉着形成斑块 血管壁细胞增生肥大，血管壁利钠肽受体反应性减弱 血管局部TGF-产生增加，诱导细胞外基质生成增多，加剧大血管硬化的发生发展 局部产生粘附因子增加 可能与高血压时血小板内Mg++含量减低有关 糖尿病高血压患者常易发生动脉粥样硬化，糖尿病和高血压共同作用促进血管壁细胞增生，导致血管壁增厚，脂质易于沉着形成斑块。血管局部TGF-产生增加，诱导细胞外基质生成增多，加剧大血管硬化的发生发展。局部产生粘附因子增加，而且高血压时血小板内Mg++含量可能减低，均促进动脉粥样硬化的发生。 UKPDS研究显示： 严格降压比强化降糖更重要 中风 任何糖尿病终点 糖尿病死亡 微血管并发症 -50 -40 -30 -20 -10 0 相对危险度降低（%） 严格血糖控制 (目标 <6.0 mmol/L或108 mg/dL) 严格血压控制 (平均 144/82 mmHg) 32% 37% 10% 32% 12% 24% 5% 44% Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661. * * * * *与严格血糖控制比较，P <0.05 在UKPDS中比较了严格血糖控制、严格血压控制与心血管后果的关系。对严格血糖控制，即HbA1c=7%（达到 8.2%）与将血压严格控制在<150/85 mmHg （达到 144/82 mmHg）进行比较显示，血压下降能够较大程度地降低心血管事件的相对危险度。 HOT试验糖尿病患者心血管事件和死亡率 每千病人年事件数 RR 2.06 P=0.005 RR 1.6 P=0.045 RR 3.0 P=0.016 Hansson L. Lancet, 1998;351:1755-1762 高血压最佳治疗（HOT）试验 证实，严格控制舒张压能减少糖尿病患者的心血管事件。本幻灯片右侧显示的是目标舒张压和已达到的舒张压水平。HOT试验的目标之一是评估高血压治疗中最佳的目标舒张压水平。在糖尿病亚组，目标舒张压<80 mmHg的患者与<90 mmHg的患者相比，主要心血管事件发生率降低51％（P=0.005） 。 选择糖尿病高血压治疗药物的原则 阻断RAS系统的药物 应根据对发病率及死亡率的影响进行选择 不能根据对血脂、血糖的作用选择药物 应选用性价比最佳的药物 Expert Opin Pharmacother 2001 Nov;2(11):1805-16. 根据糖尿病高血压发病机制，治疗糖尿病高血压需要阻断RAS系统，抑制（阻断）RAS不是病因性疗法也不是症状性治疗而是干预（缓解）疾病发病机理的一组疗法,是一个新概念。选择药物时不能根据药物是否有降血脂及降血糖作用，而应选择已经证明长期使用可以降低糖尿病高血压发病率及死亡率的能够阻断RAS系统的药物。由于糖尿病高血压患者常需长期用药，因此药物的成本效益比亦十分重要，应选择成本效益比较高的药物。 ABCD, CAPPP, FACET与 UKPDS 荟萃 旨在评估ACEI降低2型糖尿病高血压患者心血管事件发生率优于其他降压药物 ACEI或其他降压药治疗的随机对照试验的综述和荟萃分析，随访2年，有确定的心血管事件 选择4 个试验 ABCD（n=470）依那普利与尼索地平比较 CAPPP（n=572）卡托普利与利尿剂或受体阻滞剂比较 FACET（n=380）福辛普利与氨氯地平比较 UKPDS（n=758）卡托普利与阿替洛尔比较 Pahor M, et al. Diabetes Care 2000;23:888-892. 这是一项关于糖尿病患者适度血压控制（ABCD）试验，卡托普利预防（CAPPP）, 福辛普利与氨氯地平心血管事件试验（FACET），以及英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的荟萃分析。Pahor 等分析了2型糖尿病高血压亚组数据，以证明ACEI与其他降压药相比预防心血管事件的作用。所包括的4项研究均为发表在经同行专家评审杂志上的随机对照试验，预置判定心血管事件的，且病人随访期至少2年。病例数达 2180例, 总体随访13300 人-年。在入选病人中，有1133例随机接受ACEI（依那普利、卡托普利或福辛普利）治疗，1047例随机接受另外一种降压药（利尿剂、β受体阻滞剂 或二氢吡啶类钙拮抗剂）治疗。 ABCD, CAPPP和 FACET 等大型试验表明 ACEI减少糖尿病不良事件的相对危险度 －24 －43 －63 －51 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 相对危险度的减少（％） Pahor M, et al. Diabetes Care 2000;23:888-892. 急性心肌梗死 心血管事件 中风 所有原因死亡 P<0.001 P<0.001 P=0.01 NS 大型临床试验的荟萃分析比较了ACEI与非ACEI降压药对糖尿病高血压患者心血管预后的影响，ACEI可以减少以下糖尿病不良事件的相对危险度：急性心肌梗死（-63%）、心血管事件（-51%）、所有原因死亡率（-43%）和中风（-24%）。结果表明，ACEI减少糖尿病高血压患者发生临床不良事件的相对危险性，优于非ACEI降压药，益处显著。 ACEI和CCB对糖尿病高血压降压效果的比较 -20 -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 与基线比较平均血压变化(mmHg) 0 10 20 30 40 50 60 患者到达控制目标的百分数(%) 氨氯地平 ACEI 舒张压 收缩压 * *与氨氯地平比较 P<0.01 Tatti P, et al. Diabetes Care, 1998 ;21(4):597-603. 一个前瞻性、随机、开放标记、盲终点的临床试验（FACET）比较了ACEI和CCB治疗糖尿病高血压的疗效。入选380名糖尿病高血压患者，随机分为两组，氨氯地平组晚上服用，ACEI组则在早晨服用，随访2.5-3.5年。测量血压时间（上午）可能更接近氨氯地平的峰效应而接近ACEI的谷效应，氨氯地平相对剂量大于ACEI。结果氨氯地平和ACEI都显著降低SBP和DBP，后者SBP下降幅度甚至大于前者。 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 随访时间（年） 心血管事件发生危险（％） 氨氯地平 ACEI 51 危险 降低 P=0.03 ACEI和CCB降低糖尿病高血压患者 心血管事件危险性的比较 Tatti P, et al. Diabetes Care. 1998;21(4):597-603. 4 比较ACEI和CCB降低糖尿病高血压患者心血管事件危险性，发现ACEI组发生中风、急性心肌梗死和需住院的心绞痛的危险性显著低于氨氯地平组，ACEI显著降低心血管事件发生危险达51％。糖尿病患者易发生心血管事件，与纤溶酶原激活物-I（PAI-1）增加有关，ACEI抑制 PAI-1表达，从而促进纤溶。结果表明对糖尿病高血压患者，ACEI比其他降压药更有效，显著降低糖尿病高血压患者心血管事件危险性。 已证明ACEI可降低糖尿病高血压死亡率， 因此，ACEI应作为糖尿病高血压的首选，而且，ACEI合并噻嗪类利尿剂或β受体阻滞剂最为经济。 Expert Opin Pharmacother 2001 Nov;2(11):1805-16 已证明ACEI可降低糖尿病高血压死亡率，因此，ACEI对于糖尿病高血压患者应作为首选，而且临床证明，ACEI合并噻嗪类利尿剂或β受体阻滞剂最为经济。 ACEI可改善胰岛素抵抗 研究表明， ACEI能够显著降低高血压患者的胰岛素水平，改善胰岛素抵抗，从而提高对胰岛素的敏感性。 Kinoshita M, et al. Circ J 2002 Jul;66(7):655-8. Shimamoto K, et al. Clin Exp Hypertens 1996 Feb;18(2):257-66. 研究表明，ACEI能够显著降低高血压患者的胰岛素水平，改善胰岛素抵抗，从而提高了对胰岛素的敏感性。其机制可能是通过抑制AngⅡ降低高血压患者的胰岛素抵抗指数，达到改善胰岛素抵抗的目的。 贝那普利降压同时改善胰岛素抵抗， 增强胰岛素敏感性 贝那普利能显著降低血压，总有效率达86.7% 贝那普利治疗10周后，葡萄糖负荷后血糖和血 清胰岛素浓度以及葡萄糖和胰岛素曲线下面积 （AUCG AUCINS）显著低于治疗前，但仍然明 显高于对照组 提示贝那普利可部分改善尿毒症患者的胰岛素 抵抗、高胰岛素血症和糖耐量 Wu Z, Bao X. Clin Nephrol 1998 Aug;50(2):108-12. 一项对照试验证实，洛汀新®降压同时改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性。该研究评估洛汀新®是否可以改善尿毒症患者高胰岛素血症和葡萄糖耐量，入选55例尿毒症患者，服用洛汀新®10-20 mg /d，连用10周。结果发现洛汀新®能显著降低血压，总有效率达86.7%；洛汀新®治疗10周后，葡萄糖负荷后血糖和血清胰岛素浓度以及葡萄糖和胰岛素曲线下面积（AUCG AUCINS）显著低于治疗前，但仍然明显高于对照组。提示洛汀新®不仅能安全有效地降低血压，也可部分改善尿毒症患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和糖耐量。 贝那普利为糖尿病患者带来更多益处 有效降低高血压 可改善2型糖尿病患者的胰岛素抵 抗，提高胰岛素敏感性 有益于血脂代谢 减少24小时尿蛋白排泄量 明显延缓糖尿病肾病的进展 综上所述，洛汀新®可有效降低高血压、改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性、有益于血脂代谢、减少24小时尿蛋白排泄量，并能明显延缓糖尿病肾病的进展，为糖尿病患者带来更多益处。 ACEI延缓糖尿病肾病进展 中国终末期肾衰患者的常见病因 我国2型糖尿病患者糖尿病肾病的发生率约为21.05% 糖尿病肾病导致的终末期肾衰占终末期肾衰患者总数的5％ 导致终末期肾衰的常见病因依次为： 慢性肾小球肾炎、间质性肾炎、高血压、糖尿病肾病 林善錟，主编。当代肾脏病学，上海科技教育出版社，2001，581. 在我国，2型糖尿病患者糖尿病肾病的发生率约为21.05%，糖尿病肾病导致的终末期肾衰占终末期肾衰患者总数的5％。我国导致终末期肾衰的常见病因依次为：慢性肾小球肾炎、间质性肾炎、高血压、糖尿病肾病。 需要透析治疗的原发疾病比例 糖尿病 50% 高血压 27% 肾小球肾炎13% 其他 10% United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report. 在美国开始进行透析治疗的患者中，糖尿病肾病占50%，是导致终末期肾衰需要进行透析治疗的首要病因，高血压是第二位病因，占27％，严重消耗社会卫生资源。 糖尿病肾病的发病机理 高血压 糖尿病 肾小球入球小动脉扩张 肾小球高灌注、高压力 肾小球硬化 肾单位数量 高血糖等 高血糖 高级糖基化物产生 炎症因子 产生 血浆蛋白与肾小球 基底膜结合 肾小球蛋 白降解 血浆蛋白 滤过 Grane Lee, 糖尿病肾病的治疗与预防，医学进展，1996年9月，P29－38. Ritz, et al. Ciba international symposium, The Parthenon Publishing Group, 1996. 糖尿病肾病（DN）的发生及发展是多因素综合作用的结果，其发病机理大致有以下几方面： 1、肾脏血流动力学改变：包括肾小球内高滤过，高灌注状态，而肾小球高滤过与DN的形成和发展显著相关。高血糖、胰高血糖素、生长激素等均可影响肾血流动力学改变，扩张肾小球入球小动脉，增加肾血流量而使肾小球滤过率增高，系统血压升得越高，肾小球入球小动脉压力下降越明显。高血压是加速糖尿病肾病病情进展的一个非常重要的因素，显著加剧肾小球高灌注、高压力，当糖尿病和高血压合并存在时，将加速肾功能恶化，在2型糖尿病患者血压对肾功能的影响更为突出，2型糖尿病患者收缩压高于140mmHg者，肾功能以每年13.5％的速度下降。大量的临床观察也已证实，严格控制高血压能明显减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害进程。 2、高血糖相关的生化代谢异常：包括高级糖基化物产生增多，引起炎症因子产生增加，血浆蛋白与肾小球基底膜结合增加，肾小球蛋白降解增加，血浆蛋白滤过增加，最终均导致肾小球硬化，肾单位数量减少。 蛋白尿 高血压 糖尿病 肾脏纤维化 终末期肾病 高脂血症 糖尿病肾病慢性进展的机制 一旦发生肾脏损害以后，尽管进展速度、程度可有显著差别，但此进展过程的共同特点是肾功能呈进行性恶化，直至发展为终末期肾功能衰竭（ESRF）。糖尿病患者常同时存在高血脂、高血压。糖尿病患者在发生早期肾损害、出现微量蛋白尿后，高血脂、高血压和蛋白尿共同作用在其慢性进展过程中逐渐加重对肾脏的损害，引起肾脏纤维化，而肾脏的纤维化反过来加重蛋白尿，并使血压进一步升高，最终导致终末期肾病。 糖尿病肾病的发病机理 -肾内局部RAS 肾内存在RAS所有的酶、底物和受体： 肾素：产生于球旁器 血管紧张素原：远曲小管腔面膜下 ACE：近端小管的刷状缘 血管紧张素受体： 出、入球小动脉、系膜细胞、 近曲小管 林善锬，主编。当代肾脏病学，上海科技教育出版社，2001，63－72. 肾内存在RAS所有的酶、底物和受体，肾脏可以合成RAS中的所有成分。肾脏中RAS成分的含量远远高于循环RAS，是局部RAS的一个重要组成部分。 肾素主要是在肾小球旁器即肾小球入球小动脉的球旁细胞中合成和储存的，肾小球入球小动脉压力的变化是影响肾素分泌的主要因素，该处血管壁张力增高可刺激肾素释放。血管紧张素原主要在肾小球远曲小管腔面膜下合成，血管紧张素Ⅱ可刺激血管紧张素的合成和释放，并对其具有正反馈效应，使得高Ang Ⅱ的情况可持续存在。在肾脏，血管紧张素转换酶（ACE）除分布在血管内皮细胞外，还分布在近端小管的刷状缘， ACE除催化AngⅠ转变为AngⅡ外，还可抑制激肽释放酶的作用，使缓激肽形成减少。血管紧张素受体除广泛分布于血管平滑肌组织外，尚分布于出、入球小动脉、系膜细胞、近曲小管。 RAS在糖尿病肾病进展中的作用 高血糖  血管紧张素原  Ang-Ⅱ  肾素  Ang-I 糖尿病 收缩入球和出球小动脉 促进系膜细胞增殖、肥大 刺激细胞生长因子合成和分泌 促进前列腺素合成 蛋白尿  滤过膜通透性  ACE RAS通过全身及局部作用调节DN早期肾脏血流动力学，并参与DN发生发展，近年受到广泛重视。糖尿病肾病早期，高血糖导致肾素、血管紧张素原升高，引起Ang-I生成增加，在ACE作用下Ang-Ⅱ生成也增加，肾内局部Ang-Ⅱ活性增强。Ang-Ⅱ具有强烈的缩血管作用，收缩入球和出球小动脉，尤其收缩出球小动脉致肾小球跨壁毛细血管静水压升高，并具有促细胞增殖作用，使系膜细胞增殖肥大，还能刺激细胞生长因子（如：内皮素、表皮生长因子等）合成和分泌，并促进前列腺素合成，而前列腺素使入球小动脉扩张，加重了肾小球内高压，以上多种因素共同作用使滤过膜的通透性增加而发生蛋白尿，引起肾脏损害。 生长因子: TGF-ß, PDGF, CTGF 趋化因子: IL-6, TNFa 化学增活素: MCP-1, RANTES, OPN 其他: PA1, 金属蛋白酶 细胞外基质产生 和降解 细胞外基质积聚 蛋白尿 细胞增殖 炎症 炎性细胞的激活 和聚集 肾细胞 (肾小球系膜, 肾小管上皮 间质纤维母细胞) Ang Il 趋化作用 炎性细胞 趋化因子 - MCP-1, RANTES 粘附分子 - VCAM-1 细胞因子, 生长因子 Ang II 导致肾纤维化 肾纤维化 Mezzano, S.A. Hypertension 2001; 38(2) 635-638. 糖尿病肾病患者AngⅡ生成增加，而AngⅡ影响肾小球固有细胞、炎性浸润细胞，影响很多的生长因子（GF）、细胞因子、趋化因子如：TGF-β、MCP-1、VCAM-1、RANTES等，最后形成蛋白尿、细胞外基质积聚、细胞增殖、炎症，最终导致肾纤维化。 蛋白尿是2型糖尿病死亡的危险因素 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0 1 2 3 4 5 6 年 所有原因死亡的生存率 正常蛋白尿 (n=191) 微量白蛋白尿 (n=86) 大量白蛋白尿 (n=51) P<0.01 正常蛋白尿 vs 微量白蛋白尿 P<0.001 正常蛋白尿 vs 大量白蛋白尿 P<0.05 微量白蛋白尿 vs 大量白蛋白尿 Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309. 蛋白尿为肾脏损害的最主要表现之一，尿蛋白对肾小球系膜细胞、近端肾小管上皮细胞具有直接毒性作用，而且可以改变肾小管细胞生物活性，临床和实验研究均证实尿蛋白程度与肾脏损害进展呈正相关。以上研究证实了这一点，对 328 例2型糖尿病随访5年的结果表明，大量白蛋白尿的糖尿病患者中有35％（18/51）死亡，而微量白蛋白尿和正常蛋白尿的糖尿病患者中分别有20%（17/86）、 8%（16/191）死亡，说明蛋白尿是2型糖尿病死亡的重要危险因素。 ACEI对蛋白尿的作用 蛋白尿 ACEI Ang Ⅱ 出球小动脉的扩张 系膜细胞 收缩 毛细血管内压 非选择性大孔径 蛋白尿 肾小球毛细血管内压 肾小球基底膜非选择性大孔径 机械屏障损伤 于早期糖尿病肾病阶段 进行干预治疗的重要性 1型及2型早期糖尿病肾病阶段：血压正常、微量白蛋白尿 在早期DN阶段进行干预治疗可阻止、延缓DN的发展 治疗目标： － 降低尿白蛋白排泄率 － 延缓肾小球滤过率（GFR）下降速率 － 防止微量白蛋白尿进一步加重 － 将微量白蛋白尿降至正常范围 糖尿病早期血压正常，尿白蛋白正常或存在微量白蛋白尿。在早期DN阶段进行干预治疗，降低尿白蛋白排泄率、延缓肾小球滤过率（GFR）下降速率，从而防止微量白蛋白尿进一步加重，并将微量白蛋白尿降至正常范围，达到阻止、延缓DN的发展，防止早期DN发展为临床DN的目的。最终降低糖尿病肾病，终末期肾衰发生率及需要透析的人数，减轻社会及家庭的经济负担。 ACEI与非ACEI药物治疗对肾功能的影响 Mann et al. Nephron 1990, 56:38-42. 时间（月） 2 4 6 8 10 12 24 0 3 2 4 ACEI 治疗 非ACEI治疗 n=80 SCr（mg/dL） 5 在服用ACEI初期，由于ACEI对肾血流动力学有影响，血肌酐会轻度升高。血流动力学改善后，血肌酐常常较稳定，并会有所下降。未接受ACEI治疗的肾功能不全患者，肾小球滤过功能逐渐下降，体内肌酐不能及时从肾脏清除，导致血肌酐逐渐升高。 糖尿病肾病治疗药物的选择 Shanghai institute endocrinology Expert Opin Pharmacother 2001 Nov;2(11):1805-16. 研究证明， ACEI 可降低尿白蛋白排泄率 ACEI 可延缓肾小球滤过率(GFR)下降速率 ACEI可降低糖尿病肾病发病率和死亡率 因此，糖尿病肾病首选ACEI，并且 ACEI合并噻嗪类利尿剂或β受体阻滞剂最为经济 已有多项研究证明，ACEI 可降低尿白蛋白排泄率，延缓肾小球滤过率(GFR)下降速率，降低糖尿病肾病发病率和死亡率，因此糖尿病肾病首选ACEI，而且ACEI合并噻嗪类利尿剂或β受体阻滞剂治疗最经济。 ACEI能有效降低糖尿病患者蛋白尿 ACEI能延缓糖尿病肾病的进展 ACEI能有效降低糖尿病患者的心血管事件 American Journal of Kidney Disease, 2000; 36(3):646-661. ACEI延缓糖尿病患者肾脏损害共识  2000年，美国高血压和糖尿病执行工作组（the Hypertension and Diabetes Executive Working Group）关于糖尿病患者应用ACEI保护肾脏功能达成共识，ACEI能有效降低糖尿病患者蛋白尿、 心血管事件，延缓肾脏病变进展。 良好的血压控制显著降低DM患者的心血管事件危险性及延缓肾脏病变进展 (HOT、AASK、UKPDS) ACEI在减少糖尿病不良事件方面优于非ACEI药物 (AASK、CAPPP、HOPE、UKPDS、ABCD、FACET) ACEI为糖尿病高血压治疗的首选药物，高组织亲和力者为优选 满意的血压控制常需联合用药 ACEI减少高血压糖尿病患者心血管疾病的M&M，具有独立于降压的作用 总结(一) ACEI降血压以外的诸多益处： 改善葡萄糖代谢、保护胰岛功能 增加NO合成 改善内皮细胞的功能 抑制炎症反应 稳定脂质斑块 改善脂质紊乱 总结(二) 我们知道糖尿病患者高血压发病率非常高，即使是没有微量蛋白尿的糖尿病患者，也有70％的患者有高血压。假如有了微量蛋白尿或者大量蛋白尿，这个数据可以达到90％以上，所以不管有没有蛋白尿，平均80％的糖尿病患者有高血压。 一项针对11,515例伴或不伴高血压的糖尿病患者的死亡率所做的5年随访研究证实：糖尿病高血压（DH）患者的所有原因死亡率明显高于糖尿病不伴高血压者（DM）（50% vs 25.3 %）。 高血压是糖尿病患者发生大血管并发症的主要原因之一，高血压加速了糖尿病患者的脏器损害，更易发生心肌梗死和脑卒中，引起糖尿病患者死亡，而收缩压高于160 mmHg的男性糖尿病患者死亡率要高出正常BP糖尿病患者4倍，女性患者则要高出5倍。 糖尿病高血压患者的缺血性心脏病死亡率亦明显高于糖尿病不伴高血压者（25.8% vs 16%）。 糖尿病高血压不仅与交感神经-儿茶酚胺有关，还与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（ RAAS）、高胰岛素血症有关，故目前认为高血压是一种内分泌疾病。 2型糖尿病患者可有胰岛素抵抗，合并高血压者胰岛素抵抗更加明显，说明高胰岛素血症与糖尿病高血压发病有一定的关系。长期高胰岛素血症肥胖患者的交感神经已处于高度兴奋状态，使血压增高。糖尿病、高血压、胰岛素抵抗（代偿性高胰岛素血症）之间的关系是既相互联系，又各自独立存在，高血糖、高血压和高胰岛素血症可相互影响而加速血管病变的发生和发展。 肾素－血管紧张素系统（RAS）不仅是一个经典的内分泌系统，而且是一个自分泌与旁分泌系统。循环RAS和组织RAS系统功能不同，循环RAS具有内分泌效应，调节血压和血流动力学；组织RAS存在于血管、心脏、肾脏等脏器中，具有自分泌/旁分泌效应，并影响血管结构和功能的长期变化。 90％ACE存在于组织RAS中，并通过对内皮血管活性物质的局部调节而影响血管系统。很多证据证实组织RAS比循环RAS在疾病的慢性过程中具有更重要的意义。 最近有证据表明，组织RAS 在2型糖尿病中亦发挥重要作用，2型糖尿病患者组织RAS系统活性增强，组织对RAS的敏感性增高，血管紧张素Ⅱ浓度增加且活性增强。抑制（阻断）RAS是干扰（缓解）疾病发病机理的一个新概念，RAS阻断不完全可能是许多药物疗效欠佳的潜在原因。 糖尿病高血压患者常易发生动脉粥样硬化，糖尿病和高血压共同作用促进血管壁细胞增生，导致血管壁增厚，脂质易于沉着形成斑块。血管局部TGF-产生增加，诱导细胞外基质生成增多，加剧大血管硬化的发生发展。局部产生粘附因子增加，而且高血压时血小板内Mg++含量可能减低，均促进动脉粥样硬化的发生。 在UKPDS中比较了严格血糖控制、严格血压控制与心血管后果的关系。对严格血糖控制，即HbA1c=7%（达到 8.2%）与将血压严格控制在<150/85 mmHg （达到 144/82 mmHg）进行比较显示，血压下降能够较大程度地降低心血管事件的相对危险度。 高血压最佳治疗（HOT）试验 证实，严格控制舒张压能减少糖尿病患者的心血管事件。本幻灯片右侧显示的是目标舒张压和已达到的舒张压水平。HOT试验的目标之一是评估高血压治疗中最佳的目标舒张压水平。在糖尿病亚组，目标舒张压<80 mmHg的患者与<90 mmHg的患者相比，主要心血管事件发生率降低51％（P=0.005） 。 根据糖尿病高血压发病机制，治疗糖尿病高血压需要阻断RAS系统，抑制（阻断）RAS不是病因性疗法也不是症状性治疗而是干预（缓解）疾病发病机理的一组疗法,是一个新概念。选择药物时不能根据药物是否有降血脂及降血糖作用，而应选择已经证明长期使用可以降低糖尿病高血压发病率及死亡率的能够阻断RAS系统的药物。由于糖尿病高血压患者常需长期用药，因此药物的成本效益比亦十分重要，应选择成本效益比较高的药物。 这是一项关于糖尿病患者适度血压控制（ABCD）试验，卡托普利预防方案（CAPPP）, 福辛普利与氨氯地平心血管事件试验（FACET），以及英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）的荟萃分析。Pahor 等分析了2型糖尿病高血压亚组数据，以证明ACEI与其他降压药相比预防心血管事件的作用。所包括的4项研究均为发表在经同行专家评审杂志上的随机对照试验，预置判定心血管事件的标准，且病人随访期至少2年。病例数达 2180例, 总体随访13300 人-年。在入选病人中，有1133例随机接受ACEI（依那普利、卡托普利或福辛普利）治疗，1047例随机接受另外一种降压药（利尿剂、β受体阻滞剂 或二氢吡啶类钙拮抗剂）治疗。 大型临床试验的荟萃分析比较了ACEI与非ACEI降压药对糖尿病高血压患者心血管预后的影响，ACEI可以减少以下糖尿病不良事件的相对危险度：急性心肌梗死（-63%）、心血管事件（-51%）、所有原因死亡率（-43%）和中风（-24%）。结果表明，ACEI减少糖尿病高血压患者发生临床不良事件的相对危险性，优于非ACEI降压药，益处显著。 一个前瞻性、随机、开放标记、盲终点的临床试验（FACET）比较了ACEI和CCB治疗糖尿病高血压的疗效。入选380名糖尿病高血压患者，随机分为两组，氨氯地平组晚上服用，ACEI组则在早晨服用，随访2.5-3.5年。测量血压时间（上午）可能更接近氨氯地平的峰效应而接近ACEI的谷效应，氨氯地平相对剂量大于ACEI。结果氨氯地平和ACEI都显著降低SBP和DBP，后者SBP下降幅度甚至大于前者。 比较ACEI和CCB降低糖尿病高血压患者心血管事件危险性，发现ACEI组发生中风、急性心肌梗死和需住院的心绞痛的危险性显著低于氨氯地平组，ACEI显著降低心血管事件发生危险达51％。糖尿病患者易发生心血管事件，与纤溶酶原激活物-I（PAI-1）增加有关，ACEI抑制 PAI-1表达，从而促进纤溶。结果表明对糖尿病高血压患者，ACEI比其他降压药更有效，显著降低糖尿病高血压患者心血管事件危险性。 已证明ACEI可降低糖尿病高血压死亡率，因此，ACEI对于糖尿病高血压患者应作为首选，而且临床证明，ACEI合并噻嗪类利尿剂或β受体阻滞剂最为经济。 研究表明，ACEI能够显著降低高血压患者的胰岛素水平，改善胰岛素抵抗，从而提高了对胰岛素的敏感性。其机制可能是通过抑制AngⅡ降低高血压患者的胰岛素抵抗指数，达到改善胰岛素抵抗的目的。 一项对照试验证实，洛汀新®降压同时改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性。该研究评估洛汀新®是否可以改善尿毒症患者高胰岛素血症和葡萄糖耐量，入选55例尿毒症患者，服用洛汀新®10-20 mg /d，连用10周。结果发现洛汀新®能显著降低血压，总有效率达86.7%；洛汀新®治疗10周后，葡萄糖负荷后血糖和血清胰岛素浓度以及葡萄糖和胰岛素曲线下面积（AUCG AUCINS）显著低于治疗前，但仍然明显高于对照组。提示洛汀新®不仅能安全有效地降低血压，也可部分改善尿毒症患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和糖耐量。 综上所述，洛汀新®可有效降低高血压、改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性、有益于血脂代谢、减少24小时尿蛋白排泄量，并能明显延缓糖尿病肾病的进展，为糖尿病患者带来更多益处。 在我国，2型糖尿病患者糖尿病肾病的发生率约为21.05%，糖尿病肾病导致的终末期肾衰占终末期肾衰患者总数的5％。我国导致终末期肾衰的常见病因依次为：慢性肾小球肾炎、间质性肾炎、高血压、糖尿病肾病。 在美国开始进行透析治疗的患者中，糖尿病肾病占50%，是导致终末期肾衰需要进行透析治疗的首要病因，高血压是第二位病因，占27％，严重消耗社会卫生资源。 糖尿病肾病（DN）的发生及发展是多因素综合作用的结果，其发病机理大致有以下几方面： 1、肾脏血流动力学改变：包括肾小球内高滤过，高灌注状态，而肾小球高滤过与DN的形成和发展显著相关。高血糖、胰高血糖素、生长激素等均可影响肾血流动力学改变，扩张肾小球入球小动脉，增加肾血流量而使肾小球滤过率增高，系统血压升得越高，肾小球入球小动脉压力下降越明显。高血压是加速糖尿病肾病病情进展的一个非常重要的因素，显著加剧肾小球高灌注、高压力，当糖尿病和高血压合并存在时，将加速肾功能恶化，在2型糖尿病患者血压对肾功能的影响更为突出，2型糖尿病患者收缩压高于140mmHg者，肾功能以每年13.5％的速度下降。大量的临床观察也已证实，严格控制高血压能明显减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害进程。 2、高血糖相关的生化代谢异常：包括高级糖基化物产生增多，引起炎症因子产生增加，血浆蛋白与肾小球基底膜结合增加，肾小球蛋白降解增加，血浆蛋白滤过增加，最终均导致肾小球硬化，肾单位数量减少。 一旦发生肾脏损害以后，尽管进展速度、程度可有显著差别，但此进展过程的共同特点是肾功能呈进行性恶化，直至发展为终末期肾功能衰竭（ESRF）。糖尿病患者常同时存在高血脂、高血压。糖尿病患者在发生早期肾损害、出现微量蛋白尿后，高血脂、高血压和蛋白尿共同作用在其慢性进展过程中逐渐加重对肾脏的损害，引起肾脏纤维化，而肾脏的纤维化反过来加重蛋白尿，并使血压进一步升高，最终导致终末期肾病。 肾内存在RAS所有的酶、底物和受体，肾脏可以合成RAS中的所有成分。肾脏中RAS成分的含量远远高于循环RAS，是局部RAS的一个重要组成部分。 肾素主要是在肾小球旁器即肾小球入球小动脉的球旁细胞中合成和储存的，肾小球入球小动脉压力的变化是影响肾素分泌的主要因素，该处血管壁张力增高可刺激肾素释放。血管紧张素原主要在肾小球远曲小管腔面膜下合成，血管紧张素Ⅱ可刺激血管紧张素的合成和释放，并对其具有正反馈效应，使得高Ang Ⅱ的情况可持续存在。在肾脏，血管紧张素转换酶（ACE）除分布在血管内皮细胞外，还分布在近端小管的刷状缘， ACE除催化AngⅠ转变为AngⅡ外，还可抑制激肽释放酶的作用，使缓激肽形成减少。血管紧张素受体除广泛分布于血管平滑肌组织外，尚分布于出、入球小动脉、系膜细胞、近曲小管。 RAS通过全身及局部作用调节DN早期肾脏血流动力学，并参与DN发生发展，近年受到广泛重视。糖尿病肾病早期，高血糖导致肾素、血管紧张素原升高，引起Ang-I生成增加，在ACE作用下Ang-Ⅱ生成也增加，肾内局部Ang-Ⅱ活性增强。Ang-Ⅱ具有强烈的缩血管作用，收缩入球和出球小动脉，尤其收缩出球小动脉致肾小球跨壁毛细血管静水压升高，并具有促细胞增殖作用，使系膜细胞增殖肥大，还能刺激细胞生长因子（如：内皮素、表皮生长因子等）合成和分泌，并促进前列腺素合成，而前列腺素使入球小动脉扩张，加重了肾小球内高压，以上多种因素共同作用使滤过膜的通透性增加而发生蛋白尿，引起肾脏损害。 糖尿病肾病患者AngⅡ生成增加，而AngⅡ影响肾小球固有细胞、炎性浸润细胞，影响很多的生长因子（GF）、细胞因子、趋化因子如：TGF-β、MCP-1、VCAM-1、RANTES等，最后形成蛋白尿、细胞外基质积聚、细胞增殖、炎症，最终导致肾纤维化。 蛋白尿为肾脏损害的最主要表现之一，尿蛋白对肾小球系膜细胞、近端肾小管上皮细胞具有直接毒性作用，而且可以改变肾小管细胞生物活性，临床和实验研究均证实尿蛋白程度与肾脏损害进展呈正相关。以上研究证实了这一点，对 328 例2型糖尿病随访5年的结果表明，大量白蛋白尿的糖尿病患者中有35％（18/51）死亡，而微量白蛋白尿和正常蛋白尿的糖尿病患者中分别有20%（17/86）、 8%（16/191）死亡，说明蛋白尿是2型糖尿病死亡的重要危险因素。 糖尿病早期血压正常，尿白蛋白正常或存在微量白蛋白尿。在早期DN阶段进行干预治疗，降低尿白蛋白排泄率、延缓肾小球滤过率（GFR）下降速率，从而防止微量白蛋白尿进一步加重，并将微量白蛋白尿降至正常范围，达到阻止、延缓DN的发展，防止早期DN发展为临床DN的目的。最终降低糖尿病肾病，终末期肾衰发生率及需要透析的人数，减轻社会及家庭的经济负担。 在服用ACEI初期，由于ACEI对肾血流动力学有影响，血肌酐会轻度升高。血流动力学改善后，血肌酐常常较稳定，并会有所下降。未接受ACEI治疗的肾功能不全患者，肾小球滤过功能逐渐下降，体内肌酐不能及时从肾脏清除，导致血肌酐逐渐升高。 已有多项研究证明，ACEI 可降低尿白蛋白排泄率，延缓肾小球滤过率(GFR)下降速率，降低糖尿病肾病发病率和死亡率，因此糖尿病肾病首选ACEI，而且ACEI合并噻嗪类利尿剂或β受体阻滞剂治疗最经济。  2000年，美国高血压和糖尿病执行工作组（the Hypertension and Diabetes Executive Working Group）关于糖尿病患者应用ACEI保护肾脏功能达成共识，ACEI能有效降低糖尿病患者蛋白尿、 心血管事件，延缓肾脏病变进展。