CN101903330--一步还原性胺化

(10)申请公布号 CN 101903330 A (43)申请公布日 2010.12.01 C N 1 0 1 9 0 3 3 3 0 A *CN101903330A* (21)申请号 200880122323.0 (22)申请日 2008.12.10 07150298.3 2007.12.21 EP C07C 209/26(2006.01) C07C 209/62(2006.01) C07C 211/07(2006.01) C07C 211/27(2006.01) (71)申请人 巴斯夫欧洲公司 地址 德国路德维希港 (72)发明人 T·施泰普 T·哈恩 W·塞格尔 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 刘金辉 林柏楠 (54) 发明名称 一步还原性胺化 (57) 摘要 一种通过使式 (II)的羰基化合物与式 (III) 的胺反应而制备式 (I)的胺的，其中 R1和 R 2 彼此不同且各自为具有 1-20个碳原子且可以任 选还包含杂原子的有机基团，R3为 C 1-C6烷基，和 R4为可以部分或完全被卤代和 /或可以带有 1-3 个选自氰基、硝基、C1-C6烷基、C 1-C6卤代烷基、羟 基、C1-C6羟基烷基、C 1-C6烷氧基、C 1-C6卤代烷氧 基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、C 1-C6烷基氨基、 二 -C1-C6烷基氨基、芳基和芳基 -C 1-C6烷基的基 团的芳基；和＊表示 S或 R构型，以及＊＊表示 S和 /或 R构型；该方法特征在于在非均相亚胺 化催化剂、氢化催化剂和氢气存在下进行该反应。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2010.06.21 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2008/067192 2008.12.10 (87)PCT申请的公布数据 WO2009/080512 DE 2009.07.02 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求 2 页 说明书 17 页 *CN101903330A* CN 101903330 A CN 1 01 90 33 30 A CN 101903331 A 1/2页 2 1.一种通过使式 II的羰基化合物与式 III的胺反应而制备式 I的胺的方法： 其中 R1和 R2不同且各自为具有 1-20个碳原子且可以任选还包含杂原子的有机基团， R3为 C1-C6烷基，和 R4为可以部分或完全被卤代和 /或可以带有 1-3个选自氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6 卤代烷基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、 C1-C6烷基氨基、二 -C1-C6烷基氨基、芳基和芳基 -C1-C6烷基的基团的芳基；和 ＊表示 S或 R构型，以及 ＊＊表示 S和 /或 R构型； 所述方法包括在非均相亚胺化催化剂、氢化催化剂和氢气存在下进行所述反应。 2.根据权利要求 1的方法，其中 R1和 R2不同且各自为具有 1-20个碳原子的烃基。 3.根据权利要求 1或 2的方法，其中 R3为甲基。 4.根据权利要求 1-3中任一项的方法，其中 R4为苯基或 1-萘基。 5.根据权利要求 1-4中任一项的方法，其中所述非均相亚胺化催化剂包含无机氧化物 或混合氧化物。 6.根据权利要求 1-5中任一项的方法，其中所述非均相亚胺化催化剂包含硅酸盐或含 硅的混合氧化物。 7.根据权利要求 1-6中任一项的方法，其中所述氢化催化剂为非均相铜催化剂。 8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述氢化催化剂基于其总重量包含1-95重 量％铜。 9.根据权利要求 1-8中任一项的方法，其中所述铜氢化催化剂为负载型催化剂。 10.根据权利要求 1-9中任一项的方法，其中所述反应在溶剂存在下或在本体中进行。 11.根据权利要求 1-10中任一项的方法，其中所述反应在标准压力至 200巴下进行。 12.根据权利要求 1-11中任一项的方法，其中所述反应在室温至反应混合物的回流温 度下进行。 13.根据权利要求 1-12中任一项的方法，其中所述反应在一步中进行且不分离任何形 成的中间体。 14.一种制备式 IV的手性胺的方法： 权 利 要 求 书CN 101903330 A CN 101903331 A 2/2页 3 其中基团 R1和 R2以及＊＊各自如权利要求 1所定义，包括氢解根据权利要求 1-13中 任一项的方法得到的式 III的胺。 权 利 要 求 书CN 101903330 A CN 101903331 A 1/17页 4 一步还原性胺化 [0001] 本发明涉及一种通过使式 II的羰基化合物与式 III的胺反应而制备式 I的胺的 方法： [0002] [0003] 其中 [0004] R1和 R2不同且各自为具有 1-20个碳原子且可以任选还包含杂原子的有机基团， [0005] R3为 C1-C6烷基，和 [0006] R4为可以部分或完全被卤代和 /或可以带有 1-3个选自氰基、硝基、C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧 羰基、C1-C6烷基氨基、二 -C1-C6烷基氨基、芳基和芳基 -C1-C6烷基的基团的芳基；和 [0007] ＊表示 S或 R构型，以及 [0008] ＊＊表示 S和 /或 R构型； [0009] 该方法包括在非均相亚胺化催化剂、氢化催化剂和氢气存在下进行该反应。 [0010] 胺是用于药物和作物保护领域中的活性成分的重要合成单元。在手性胺 (其中在 氨基氮上的取代基具有手性 )的情况下，通常仅仅一种立体异构体形式 (R或 S形式 )是合 适的，或者在两个手性中心的情况下，非对映体形式 (RR、RS、SR、SS)中仅仅一种是合适的。 [0011] 因此，在胺的制备和反应中，高立体选择性或非对映选择性是希望的。 [0012] (前手性 )酮与手性胺反应得到包含两个手性中心的氨基化合物例如描述于 EP-A-443 606中。根据 EP-A 1640 358和 WO 2006/008171的教导，该反应在氢化催化剂和 路易斯酸存在下进行。该合成的一个缺点是超化学计量地并且因此不经济地使用在反应后 必须丢弃的路易斯酸。 [0013] 因此，本发明的目的是提供一种通过使前手性酮与手性胺反应而制备具有两个手 性中心的氨基化合物的非常简单且廉价的方法，其中所得胺应具有最大立体选择性，反应 产物易于后处理和提纯且催化剂可以非常简单的方式再循环。 [0014] 因此，发现了开头所定义的方法。 [0015] 反应物 [0016] 在本发明方法中，使式 II的羰基化合物与式 III的胺反应。 [0017] 在式 II(以及相应地当然还有式 I的产物 )中的基团 R1和 R2各自独立地为具有 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 2/17页 5 1-20个碳原子，优选 1-10个碳原子且可以任选还包含杂原子的有机基团。在优选实施 中，R1和 R2不包含任何杂原子且各自为烃基，尤其是脂族烃基，最优选烷基。 [0018] 基团 R1和 R2的实例包括： [0019] C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6卤代炔 基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6链烯氧羰基、C3-C6炔氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C3-C6 链烯基氨基羰基、C3-C6炔基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰氨基羰基、二 -C1-C6烷基氨基羰基、 N-C3-C6链烯基 -N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6炔基 -N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C1-C6烷氧 基 -N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6链烯基 -N-C1-C6烷氧基氨基羰基、N-C3-C6炔基 -N-C1-C6 烷氧基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫羰基、二 -C1-C6烷基氨基硫羰基和 C1-C6烷基羰基 -C1-C6 烷基， [0020] 其中所述烷基、环烷基和烷氧基可以部分或完全被卤代和 /或可以带有 1-3个下 列基团：氰基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基 -C1-C4烷基、C1-C4烷氧基 -C1-C4 烷氧基 -C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二 -C1-C4烷基氨基、 C1-C4烷基羰基氨基、羟基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二 -C1-C4烷 基氨基羰基或 C1-C4烷基羰氧基； [0021] 芳基、芳基 -C1-C4烷基、芳基 -C2-C4链烯基、芳基 -C2-C4炔基、芳基 -C1-C4卤代烷 基、芳基 -C2-C4卤代链烯基、芳基 -C3-C4卤代炔基、芳基 -C1-C4羟基烷基、芳基羰氧基 -C1-C4 烷基、芳氧羰基 -C1-C4烷基、芳氧基 -C1-C4烷基、芳基氨基 -C1-C4烷基、芳硫基 -C1-C4烷 基、芳基亚磺酰基 -C1-C4烷基、芳基磺酰基 -C1-C4烷基、杂环基、杂环基 -C1-C4烷基、杂环 基 -C2-C4链烯基、杂环基 -C2-C4炔基、杂环基 -C1-C4卤代烷基、杂环基 -C2-C4卤代链烯基、 杂环基 -C3-C4卤代炔基、杂环基 -C1-C4羟基烷基、杂环基羰氧基 -C1-C4烷基、杂环基氧羰 基 -C1-C4烷基、杂环氧基 -C1-C4烷基、杂环氨基 -C1-C4烷基、杂环硫基 -C1-C4烷基、杂环基 亚磺酰基 -C1-C4烷基、杂环基磺酰基 -C1-C4烷基， [0022] 其中上述芳基和杂环基可以部分或完全被卤代和 /或可以带有 1-3个选自氰基、 硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟基烷基、羟基羰基 -C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰 基 -C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、羟基羰基 -C1-C6 烷氧基、C1-C6烷氧羰基 -C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二 -C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基 磺酰氨基、C1-C6卤代烷基磺酰氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、二 -C1-C6烷基氨基羰基氨基、 芳基和芳基 -C1-C6烷基的基团。 [0023] 基团 R1和 R2不同。 [0024] 在式 III(以及相应地当然还有式 I的产物 )中，基团 R3和 R4如下所定义： [0025] R3为 C1-C6烷基，和 [0026] R4为可以部分或完全被卤代和 /或可以带有 1-3个选自氰基、硝基、C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧 羰基、C1-C6烷基氨基、二 -C1-C6烷基氨基、芳基和芳基 -C1-C6烷基的基团的芳基。 [0027] R3优选为甲基。 [0028] R4优选为苯基或 1-萘基。 [0029] 在式 I或 III中的＊是指该化合物以 S构型或以 R构型存在。因此它不是异构体 混合物而是呈立体有择构型。 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 3/17页 6 [0030] 在式 I中的＊＊表示 S和 /或 R构型；即该化合物可以在该位置以一定比例的两 种构型存在。 [0031] 羰基化合物 II和胺 III可以任何量用于该反应中。若一种组分过量使用，则后期 需要从反应混合物中除去未转化的量；然而，对于最佳反应和 /或考虑到成本，可能有利的 是过量使用两种组分中的一种。 [0032] 催化剂 [0033] 该反应在非均相亚胺化催化剂存在下进行。亚胺化催化剂催化羰基化合物转化成 对应的氨基化合物。 [0034] 本发明的基本特征是亚胺化催化剂为非均相的，即亚胺化催化剂在反应条件下为 固体且因此以不同于反应原料的相存在。相反，如 EP-A1640358或 WO 2006/008171所详述 的均相亚胺化催化剂溶解于原料中或与原料一起溶解于溶剂中，即它们以与原料相同的相 存在 (均相催化剂 )。 [0035] 非均相亚胺化催化剂优选包含熔点大于 200℃ (1巴 )的固体。亚胺化催化剂优选 以粉末或颗粒状形式存在。 [0036] 非均相亚胺化催化剂优选包含无机氧化物或混合氧化物。 [0037] 氧化物的实例包括 TiO2和 ZrO2。 [0038] 具体而言，它们包含硅酸盐或含硅的混合氧化物。 [0039] 硅酸盐特别合适，尤其是包含其他金属原子如铝、钙、镁、钠、钾的硅酸盐。 [0040] 一个实例是蒙脱土。蒙脱土通常具有组成 (Na，Ca)0.3(Al，Mg)2Si4(OH)24H2O。 [0041] 亚胺化催化剂优选以每 100重量份起始化合物 II和 III的总重量为 0.1-20重量 份，更优选 1-15重量份，最优选 2-10重量份的量使用。 [0042] 该反应也在氢化催化剂存在下进行。 [0043] 合适的氢化催化剂是所有用于氢化的催化剂。 [0044] 有用的催化剂活性成分尤其包括金属或金属氧化物。这些包括贵金属如铂、钯、 铑、钌以及其他金属如镍、钴、铜、锌。 [0045] 合适的氧化物尤其是镍、钴、铜、锌的氧化物。 [0046] 氢化催化剂可以仅由催化剂活性成分组成；在优选实施方案中，将催化剂活性成 分施用于惰性载体上 (负载型催化剂 )。载体可以包括常规载体如氧化铝、氧化硅、二氧化 钛或碳酸钙。 [0047] 优选的氢化催化剂象亚胺化催化剂一样同样为非均相催化剂；特别优选负载型催 化剂。 [0048] 作为氢化催化剂特别优选非均相铜催化剂，尤其是负载型铜催化剂。 [0049] 本发明的反应因此优选在非均相铜催化剂存在下进行。 [0050] 该非均相铜催化剂优选基于该催化剂的总重量包含： [0051] 0.1-95重量％铜； [0052] 0.1-85重量％至少一种选自镍、钴和锌的金属； [0053] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂； [0054] 其中重量％的总和不超过 100％。 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 4/17页 7 [0055] 非均相铜催化剂通常包含载体材料。有用的载体材料包括碳，例如活性炭、石墨或 炭黑，或多孔金属氧化物。合适的多孔金属氧化物实例是氧化铝、二氧化硅、铝硅酸盐、二氧 化钛、二氧化锆、氧化镁或其混合物，优选氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。然而，还可以使用 磷酸铝、富铝红柱石、硅藻土、铁铝氧石和铝酸钙作为载体材料。 [0056] 上述催化活性金属和合适的话促进剂在该非均相铜催化剂中的总重量基于其总 重量尤其为至多 95重量％，优选至多 90重量％。 [0057] 在一个实施方案中，该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量包含： [0058] 1-90重量％铜； [0059] 0.1-80重量％至少一种选自镍、钴和锌的金属； [0060] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0061] 该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含： [0062] 2-85重量％铜； [0063] 0.1-80重量％至少一种选自镍、钴和锌的金属； [0064] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0065] 在另一实施方案中，该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量包含： [0066] 2-50重量％铜； [0067] 0-30重量％至少一种选自镍和钴的金属； [0068] 0.5-50重量％锌； [0069] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0070] 该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量优选包含： [0071] 5-40重量％铜； [0072] 0-30重量％至少一种选自镍和钴的金属； [0073] 5-50重量％锌； [0074] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0075] 该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含： [0076] 10-35重量％铜； [0077] 0-30重量％至少一种选自镍和钴的金属； [0078] 10-45重量％锌； [0079] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0080] 该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含： [0081] 10-35重量％铜； [0082] 10-40重量％锌； [0083] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 5/17页 8 [0084] 该铜催化剂尤其优选仅包含铜和锌作为催化活性金属，尤其是在每种情况下 (但 独立地 )基于该催化剂的总重量为 5-50重量％，更优选 10-45重量％，尤其优选 20-40重 量％。有用的载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。 [0085] 在另一实施方案中，该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量包含： [0086] 2-50重量％铜； [0087] 0.1-70重量％镍； [0088] 0-20重量％至少一种选自钴和锌的金属； [0089] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0090] 该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量优选包含： [0091] 2-40重量％铜； [0092] 1-65重量％镍； [0093] 0-10重量％至少一种选自钴和锌的金属； [0094] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0095] 该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含： [0096] 2-25重量％铜； [0097] 3-60重量％镍； [0098] 0-10重量％至少一种选自钴和锌的金属； [0099] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0100] 该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含： [0101] 2-25重量％铜； [0102] 3-50重量％镍； [0103] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂，优选钼。 [0104] 该铜催化剂优选仅包含铜和镍作为催化活性金属，尤其是在每种情况下 (但独立 地 )基于该催化剂的总重量为 2-15重量％，更优选 2-10重量％，尤其优选 3-8重量％。有 用的载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。(He：在每种情况 下例如在 TiO2上为 5重量％ )。 [0105] 同样优选该铜催化剂仅包含铜、镍和钼作为催化活性金属或促进剂，尤其是基于 该催化剂的总重量为 2-25重量％铜、20-60重量％镍、0.01-5重量％钼，更优选 5-20重 量％铜、30-50重量％镍、0.1-2重量％钼，尤其优选 10-15重量％铜、35-45重量％镍、 0.5-1.5重量％钼。有用的载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧 化锆。 [0106] 在另一实施方案中，该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量包含： [0107] 2-40重量％铜； [0108] 0.1-80重量％至少一种选自镍和钴的金属； [0109] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 6/17页 9 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0110] 该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量优选包含： [0111] 2-40重量％铜； [0112] 0.1-40重量％镍； [0113] 0.1-40重量％钴； [0114] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0115] 该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含： [0116] 2-30重量％铜； [0117] 0.5-35重量％镍； [0118] 0.5-35重量％钴； [0119] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0120] 该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含： [0121] 2-20重量％铜； [0122] 1-30重量％镍； [0123] 1-30重量％钴； [0124] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂，优选钼。 [0125] 该铜催化剂优选仅包含铜、镍和钴作为催化活性金属，尤其是基于该催化剂的总 重量为 2-25重量％铜和在每种情况下独立地为 1-35重量％的镍和钴，更优选 2-20重量％ 铜和在每种情况下独立地为 10-30重量％的镍和钴，尤其优选 5-15重量％铜和在每种情况 下独立地为 15-25重量％的镍和钴。有用的载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、 二氧化钛或二氧化锆 (He：例如在 TiO2或 ZrO2上为 11/21/21重量％ )。 [0126] 该铜催化剂同样尤其仅包含铜、镍和钴作为催化活性金属，更优选基于该催化剂 的总重量为 2-10重量％铜和在每种情况下独立地为 1-10重量％的镍和钴，尤其优选 2-5 重量％铜和在每种情况下独立地为 2-5重量％的镍和钴。有用的载体材料优选多孔金属氧 化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。 [0127] 在另一实施方案中，该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量包含： [0128] 2-40重量％铜； [0129] 0.1-80重量％钴； [0130] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0131] 该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含： [0132] 2-20重量％铜； [0133] 2-20重量％钴； [0134] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0135] 该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含： 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 7/17页 10 [0136] 2-15重量％铜； [0137] 2-15重量％钴； [0138] 0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、 铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0139] 该铜催化剂优选仅包含铜和钴作为催化活性金属，尤其是在每种情况下 (但独立 地 )基于该催化剂的总重量为 2-15重量％，更优选 3-10重量％，尤其优选 3-8重量％。有 用的载体材料优选为多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。 [0140] 在另一实施方案中，该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量包含： [0141] 5-40重量％铜； [0142] 20-80重量％钴； [0143] 0-10重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、 锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。 [0144] 该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含： [0145] 10-25重量％铜； [0146] 40-70重量％钴； [0147] 0.1-8重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、 锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂，优选钼、锰和磷。 [0148] 该铜催化剂优选仅包含铜、钴、钼和锰作为催化活性金属或促进剂，尤其是基于该 催化剂的总重量为5-40重量％铜、30-80重量％钴和在每种情况下独立地为0.1-10重量％ 的钼和锰，更优选 10-35重量％铜、40-75重量％钴和在每种情况下独立地为 0.5-8重量％ 的钼和锰，尤其优选 12-25重量％铜，45-60重量％钴和在每种情况下独立地为 0.5-7重 量％的钼和锰。 [0149] 该催化剂通常具有的 BET表面积 (根据 DIN 66131测定 )为 50-150m2/g，优选 70-130m2/g，尤其是 75-120m2/g。该催化剂的孔体积 (借助 Hg孔隙率法根据 DIN 66133测 定 )通常为 0.1-0.4ml/g，优选 0.15-0.35ml/g，尤其是 0.15-0.3ml/g。 [0150] 然而，该催化剂还可以通过常规方法 (A.Farkas，Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry，Electronic Release 2000，第 5.3、5.4、5.6-5.10章 )制备。 [0151] 例如，可以由在煅烧过程中转化成特定载体的氧化物的对应化合物制备该载体。 为此，氢氧化物、碳酸盐和羧酸盐尤其合适。氧化物或在煅烧过程中转化成特定载体的氧化 物的对应前体可以通过本身已知的方法制备，例如通过溶胶 -凝胶方法、通过沉淀、对应羧 酸盐的脱水、干混、淤浆化或喷雾干燥。在沉淀的情况下，通常使用铝、钛、锆等的可溶性盐， 例如对应的卤化物，优选氯化物，醇盐，硝酸盐等，优选铝、钛、锆等的硝酸盐。此外，可以通 过常规方法向载体中掺入稳定剂。同样可以向载体中掺入促进载体成型的助剂，例如石墨 或硬脂酸。这之后进行成型。通常通过常规方法制备挤出物、片、球、碎屑、单块等。 [0152] 煅烧通常使用空气或空气和氮气的混合物在 300-800℃，优选 500-600℃的温度 下进行。可能有利的是向空气或空气 /氮气混合物中加入水蒸气。 [0153] 然后可以将本发明的催化活性金属或促进剂施用于该载体上。该载体通常用对应 金属前体或促进剂前体的溶液浸渍或在其中饱和。浸渍可以通过初湿含浸法进行，此时将 载体的孔体积用约相同体积的浸渍溶液填充以及 -合适的话在熟化之后 -干燥该载体；或 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 8/17页 11 者使用过量溶液，此时该溶液的体积大于该载体的孔体积。此时将该载体与浸渍溶液混合 并搅拌足够长时间。将过量浸渍溶液抖去、离心分离或通过过滤除去。视情况而定，加入酸、 中性盐或碱也可促进浸渍 /饱和。该载体的彻底浸渍视情况而定可以通过例如在浸渍 /饱 和过程中加热该溶液、加入表面活性物质或抽空该载体而实现。此外，可以用对应前体的溶 液喷雾该载体。此时，用对应金属前体或促进剂前体的溶液处理合适的载体，其性能使得载 体吸收该溶液。 [0154] 然而，其他本领域熟练技术人员已知的制备方法如化学气相淀积、溶胶浸渍等也 是可能的。 [0155] 合适的金属前体是对应的可溶性金属盐，包括卤化物，尤其是氯化物，硝酸盐，乙 酸盐，碱性碳酸盐，甲酸盐，草酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐。 [0156] 金属前体或促进剂前体可以通过上述方法一起或依次施用。还可能有利的是在这 里采用特定顺序。 [0157] 然而，其他本领域熟练技术人员已知的制备方法如化学气相淀积、溶胶浸渍等也 是可能的。 [0158] 然后煅烧本发明催化活性金属前体施用于其上的载体。煅烧通常使用空气或空气 和氮气的混合物在 300-800℃，优选 400-600℃的温度下进行。可能有利的是向空气或空气 /氮气混合物中加入水蒸气。 [0159] 在煅烧之后，适当调理非均相铜催化剂，不管是通过研磨将其调节到特定粒度还 是将其研磨并随后使其与成型助剂如石墨或硬脂酸混合，借助压机压缩成模制品并热处 理。热处理温度通常对应于煅烧中的温度。 [0160] 然而，还可以通过使用沉淀方法制备非均相铜催化剂。例如，它们可以通过金属或 促进剂前体借助无机碱在微溶性含氧载体前体化合物或载体本身的淤浆存在下由包含这 些金属 /促进剂的含水盐溶液中共沉淀并随后洗涤、干燥和煅烧所得沉淀而制备。 [0161] 所用微溶性含氧载体前体化合物或载体本身例如可以为氧化物、氢氧化物、磷酸 盐、硼酸盐和硅酸盐，例如氧化物、氢氧化物、磷酸盐、硼酸盐和硅酸盐，例如二氧化锆、水合 氧化锆、磷酸锆、硼酸锆和硅酸锆、二氧化硅、氧化铝、氢氧化铝、二氧化钛，以及本领域熟练 技术人员已知的其他化合物。微溶性载体前体化合物或载体本身的淤浆可以通过将这些载 体前体化合物或载体本身的细粉在剧烈搅拌下悬浮于水中而制备。有利的是通过借助无机 碱由含水盐溶液沉淀微溶性载体前体化合物而制备这些淤浆。 [0162] 具体而言，本发明非均相铜催化剂经由其所有其组分的共沉淀制备。为此，将包含 催化剂组分的含水盐溶液在热条件下和在搅拌下与含水无机碱，尤其是碱金属碱 -例如碳 酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾 -适当混合，直到沉淀完全。所用盐的类型通常并不重 要 -因为该程序中的重要因素主要是该盐的水溶性，标准是它们的良好水溶性，这对制备 这些较高度浓缩盐溶液是需要的。认为显而易见的是在选择单个组分的盐时，当然仅选择 那些阴离子不导致破坏的盐，无论是通过引起不希望的沉淀还是通过形成配合物而使沉淀 复杂化或阻止沉淀。 [0163] 在这些沉淀反应中得到的沉淀通常是化学上不均匀的且尤其由所用金属 /促进 剂的氧化物、水合氧化物、氢氧化物、碳酸盐和不溶性碱性盐的混合物组成。可能发现对沉 淀的可过滤性有利的是将它们陈化，即在沉淀之后将它们放置一定时间，合适的话在热条 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 9/17页 12 件下或同时通入空气。 [0164] 通过这些沉淀方法获得的沉淀按常规进一步加工而得到本发明的非均相铜催化 剂。洗涤之后，通常将它们在 80-200℃，优选 100-150℃下干燥，然后煅烧。煅烧 (热处理 ) 通常在 300-800℃，优选 400-600℃，尤其是 450-550℃的温度下进行。 [0165] 在煅烧之后，适当调理非均相铜催化剂，不管是通过研磨将其调节到特定粒度还 是将其研磨并随后使其与成型助剂如石墨或硬脂酸混合，借助压机压缩成模制品并热处 理。热处理温度通常对应于煅烧中的温度。 [0166] 以此方式得到的非均相铜催化剂以其含氧化合物的混合物形式，即尤其作为氧化 物和混合氧化物包含催化活性金属 /促进剂。 [0167] 以此方式得到的非均相铜催化剂可以直接储存。 [0168] 如此得到的催化剂可以在用于式 I化合物的非对映选择性氢化之前活化。为此， 将其用氢气或氢气和氮气的混合物在 100-300℃的温度下处理。此时可能有利的是以低氢 气含量的氢气 /氮气混合物开始并在活化方法过程中连续或分段提高氢气含量。预还原例 如可以首先在 150-200℃下在氮气 /氢气气氛中进行 12-20小时，然后在 200-300℃下在氢 气气氛中继续进行约 24小时。 [0169] 该催化剂的活化通常在其中要进行本发明氢化的反应器中进行。然而，还可以在 装入合适反应器之前进行催化剂的活化。 [0170] 通常将该催化剂以还原形式用于本发明氢化中。就此而言，可能有利的是再次活 化以还原形式存在的催化剂。为此，将其用氢气或氢气和惰性气体如氮气的混合物在室温 至 100℃，优选 150-300℃的温度和 10-60巴，优选最大 50巴的氢气压力下处理。就此而言， 可能有利的是用不含惰性气体的氢气活化。然而，还可能有利的是用氢气和惰性气体的混 合物活化，此时用氢气 /惰性气体混合物开始并在活化方法过程中连续提高氢气含量。 [0171] 然而，还可以不进行任何其他在先活化而将该催化剂以其氧化形式或以其还原形 式用于式 I的亚胺的非对映选择性氢化。 [0172] 工艺程序 [0173] 该反应通常在溶剂中进行。然而，还可以在本体中进行该反应，尤其当式 I的亚胺 在反应温度下为液体时。所用溶剂是在反应条件下呈惰性的溶剂，例如醇类，如甲醇、乙醇、 正丙醇、异丙醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇等，芳烃类，如苯、甲苯、乙苯、二甲苯等，醚 类，如乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷，偶极非质子溶剂，如 N-甲基 吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，或其混合物。优选在醇类如 甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇等，优选甲醇、乙醇和异丙醇或 芳烃类如苯、甲苯、乙苯、二甲苯等，优选甲苯或乙苯，或其混合物中进行该反应。 [0174] 该反应通常在室温至反应混合物的回流温度，常常为室温至 200℃，优选 50-150℃的温度下进行。 [0175] 该反应在氢气存在下进行。该反应可以在纯氢气存在下或在包含氢气的气体混合 物存在下进行。 [0176] 氢气或含氢气流的氢气可以完全或部分反应。在后一情形下，可能有利的是视情 况而定部分或完全再循环或循环该气流。在所用铜催化剂在反应之前活化的情况下，该气 流也可以用于该目的。 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 10/17页 13 [0177] 通常使用工业级质量的氢气。然而，氢气还可以以含氢气体形式使用，即作为加入 惰性气体如氮气、氦气、氖气、氩气或二氧化碳，优选氮气或氩气的混合物。 [0178] 该反应通常在 1-200巴，优选 40-150巴，尤其是 50-100巴的压力下进行。可以分 段或连续将压力提高到所需压力。 [0179] 本发明方法可以分批、半连续或连续进行。 [0180] 在分批程序中，通过常规方法后处理反应混合物，例如通过除去催化剂，例如通过 过滤、使其沉降并除去液相或通过离心，并例如通过蒸除而从如此得到的滤液、上层清液或 离心液中除去溶剂。视情况而定，若滤除催化剂，则可能有利的是使用过滤助剂，例如硅藻 土。 [0181] 该反应在液相中例如在搅拌式高压釜、泡罩塔、循环反应器如环管反应器或固定 床反应器中进行。 [0182] 本发明方法的特别优点是非均相亚胺化催化剂的可再循环性。该催化剂可以在反 应之后以简单方式除去，例如通过过滤除去，并再利用。 [0183] 反应时间优选选择得使起始组分之一的转化基本完全。然而，还可以更早停止反 应。反应通常进行 0.1-200小时，优选 0.1-180小时。 [0184] 该反应优选在以不足量存在的组分完全转化时终止。然而，还可能有利的是在达 到完全转化之前终止该反应。 [0185] 产物混合物的后处理可以本领域熟练技术人员已知的常规方法进行；例如可以通 过蒸馏、萃取或结晶得到产物。 [0186] 本发明方法的优选产物是 (R)-或 (S)-(1-苯基乙基 )胺与乙基甲基酮、甲基异丙 基酮或苯乙酮的反应产物。 [0187] 本发明方法是制备式 I化合物的特别简单和廉价的方法。与现有技术相比可以减 少工艺数目。反应程序和后处理简单。产物具有高非对映选择性，这在实施例中可以 由 RR/RS和 SS/SR非对映体的高比例值证实。 [0188] 其他反应 [0189] 式 I的胺可以氢解而得到式 VIII的手性胺： [0190] [0191] 其中基团 R1和 R2各自如对式 I化合物所定义。 [0192] 该反应可以通过常规且已知的方法进行。 [0193] 该氢解通常在惰性溶剂中进行，所述溶剂如醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，醚 类，如四氢呋喃、二噁烷，烃类如甲苯或苯，或其混合物。氢解可以借助氢气在催化量的铂族 金属元素存在下进行，优选在 Pt/C或 Pd/C上进行。此时氢气通常过量使用。该反应通常 在室温至反应混合物的回流温度和标准压力至 200巴的压力下进行。反应结束后，通过本 领域熟练技术人员已知的方法后处理反应混合物。然而，还可以借助金属氢化物如氢化铝 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 11/17页 14 锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙硼烷等进行氢解。此时反应物通常以化学计量比使用。视 情况而定，还可能有利的是过量使用金属氢化物。该反应通常在室温至反应混合物的回流 温度下在标准压力下进行。反应结束后，通过本领域熟练技术人员已知的方法后处理反应 混合物。 [0194] 式 II的胺的氢解可以连续、半连续或以分批模式进行。 [0195] 专利申请实施例 [0196] 原料： [0197] 蒙脱土 K10：可由 Sigma-Aldrich得到 [0198] Pt/C：在碳载体上的 10％ Pt [0199] Ni/Cu/Mo类似于 DE 4428004 [0200] Ni/Co/Cu类似于 DE 19826396 [0201] 测试方法 [0202] 实施例 1-9的非对映体比按如下测定：用三氟乙酸衍生，在 BGB 175柱上气相色谱 分离 [0203] 实施例 10-12的非对映体比按如下测定：用三氟乙酸衍生，在 Hydrodexbeta 6-TBDM柱上气相色谱分离 [0204] 1.2-丁酮与 (R)-或 (S)-(1-苯基乙基 )胺的反应 [0205] 实施例 1 [0206] 首先将酮与 (S)-(1-苯基乙基 )胺、蒙脱土 K10和 Pt/C一起加入圆底烧瓶中并在 60℃下搅拌 1小时。然后引入氢气直到转化完全。 [0207] 反应产物为如下式 I化合物，其中 R1＝甲基，R2＝乙基，R3＝甲基，R4＝苯基。 [0208] 表 1 [0209] 实施例号 催化剂 1 载体 催化剂 [g] K10 酮 [g] 胺 [g] T[℃ ] 压力 [巴 ] 操作时间 [h] 转化率 (亚胺 )[％ ] SS/SR比 1 Pt(10) C 2 1.5 216 73 60 标准压力 4.5 ＞ 99 66/34 [0210] 实施例 2-9 [0211] 首先将酮与 (R)-(1-苯基乙基 )胺 (表 2)或 (S)-(1-苯基乙基 )胺 (表 3)和两 种催化剂 (用于亚胺化的蒙脱土 K10和用于氢化的贵金属催化剂“Cat”)一起加入高压釜 中。用氮气将该设备惰性化并将该混合物在所规定的温度下搅拌 1小时。向其中注入氢气 至所需压力并进行氢化几小时 (操作时间 )。结束后将高压釜减压。 [0212] 反应产物为如下式 I化合物，其中 R1＝甲基，R2＝乙基，R3＝甲基，R4＝苯基。 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 12/17页 15 [0213] [0214] 2.3-甲基 -2-丁酮与 (R)-或 (S)-(1-苯基乙基 )胺的反应 [0215] 实施例 10-11 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 13/17页 16 [0216] 首先将酮与 (R)-(1-苯基乙基 )胺 (表 4)或 (S)-(1-苯基乙基 )胺 (表 5)、蒙脱 土和 Pt/C一起加入圆底烧瓶中并在 60℃下搅拌 1小时。然后引入氢气直到转化完全。反 应产物为如下式 I化合物，其中 R1＝甲基，R2＝异丙基，R3＝甲基，R4＝苯基。 [0217] 表 4 [0218] 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 14/17页 17 实 施 例 号 C a t 1 载 体 C a t [ g ] K 1 0 酮 [ g ] 胺 [ g ] T [ ℃ ] 压 力 [ 巴 ] 操 作 时 间 [ h ] 转 化 率 ( 亚 胺 ) [ ％ ] R R / R S 比 1 0 P t ( 1 0 ) C 8 4 8 5 5 6 0 1 6 0 标 准 压 力 1 4 ＞ 9 9 8 4 / 1 6 [0219] 表 5 [0220] 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 15/17页 18 实 施 例 号 C a t 1 载 体 C a t [ g ] K 1 0 酮 [ g ] 胺 [ g ] T [ ℃ ] 压 力 [ 巴 ] 操 作 时 间 [ h ] 转 化 率 ( 亚 胺 ) [ ％ ] S S / S R 比 1 1 P t ( 1 0 ) C 4 . 8 1 . 5 1 7 2 1 2 1 6 0 标 准 压 力 6 ＞ 9 9 9 2 / 8 [0221] 实施例 12-18 [0222] 首先将酮与 (R)-(1-苯基乙基 )胺 (表 6)或 (S)-(1-苯基乙基 )胺 (表 7)和两 种催化剂 (用于亚胺化的蒙脱土 K10和用于氢化的贵金属催化剂“Cat”)一起加入高压釜 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 16/17页 19 中。用氮气将该设备惰性化并将该混合物在所规定的温度下搅拌 1小时。向其中注入氢气 至所需压力并进行氢化几小时 (操作时间 )。结束后将高压釜减压。 [0223] 反应产物为如下式 I化合物，其中 R1＝甲基，R2＝异丙基，R3＝甲基，R4＝苯基。 [0224] 表 6 [0225] 实施 例号 Cat1 载体 Cat [g] K10 酮 [g] 胺 [g] 高压釜尺 寸 [ml] T [℃ ] 压力 [巴] 操作时 间 h[] 转化率 (亚 胺 )[％ ] RR/RS 比 12 Pt(10) C 2 0.6 50 35.1 300 100 100 24 ＞ 99 72/28 13 Pt(10) C 2 6 50 35.1 300 100 100 24 ＞ 99 70/30 14 Ni/Cu/Mo (40/13/1) ZrO2 1.4 0.5 50 35.2 300 100 70 24 ＞ 99 96/4 15 Ni/Co/Cu (21/21/11) ZrO2 1.4 0.5 50 35.2 300 100 70 24 ＞ 199 98/2 [0226] 表 7 [0227] 说 明 书CN 101903330 A CN 101903331 A 17/17页 20 实 施 例 号 C a t 1 载 体 C a t [ g ] K 1 0 酮 [ g ] 胺 [ g ] 高 压 釜 尺 寸 [ m l ] T [ ℃ ] 压 力 [ 巴 ] 操 作 时 间 [ h ] 转 化 率 ( 亚 胺 ) [ ％ ] S S / S R 比 1 6 P t ( 1 0 ) C 1 . 9 0 . 6 6 9 4 9 3 0 0 6 0 5 0 2 4 ＞ 9 9 8 3 / 1 7 1 7 N i / C u / M o ( 4 0 / 1 3 / 1 ) Z r O 2 5 1 6 9 4 9 3 0 0 1 5 0 2 0 0 2 4 ＞ 9 9 9 6 / 4 1 8 P t ( 1 0 ) C 1 . 9 0 . 6 6 9 4 9 3 0 0 6 0 5 0 2 4 ＞ 9 9 8 2 / 1 8 说 明 书CN 101903330 A