马来酸氨氯地平合成工艺的改进

2000年第9卷第 l期 马 来 酸 氨 氯 地 平 合 成 工 艺 的、改 进 口安徽中医学院药学系 (合肥230038) 吴培云 口合肥市医药公司 (合肥23006 1) 梁玉堂 摘要 对马来酸氨氟地平的成盐工艺作 了进一步的改进。着重探 讨 了反应 原料 配 比 、反应温 度 、反应时 间和精制溶 剂 对产率 的影响 ， 从 而得 到最 佳反应 条件 。 关键词 马来酸 氨氟地平 合成工艺 马来酸氨氯地平是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂 ，主 要用于抗心绞痛、抗高血压。该药是 由美国辉瑞公司开发的新药 ， 于 l990年首先在英国上市，尔后相继在欧 、美、日上市，我国已批 准进 口。与通常使用的钙通道阻滞剂比较，该药具有三个特点 ：① 该药起效慢，比硝苯吡啶等常规钙通道阻滞剂副作用发生率低。② 该药具有较长的血浆半衰期 (35～50h)，病人仅需每 日服药一次， 不仅能大大提高病人的顺从性 ，同时能确保 24h的有效血药浓度， H Co oC H 3C H 药物研究 从而避免高血压患者清晨的血压波动造成的清晨心肌缺血、梗塞 等 。 在治疗剂量范围内，该药具有较强的血管扩张作用 ，但不象 常规钙通道阻滞剂那样抑制心肌收缩力和激活神经一激素系统 。 因此 ，除 了应用于治疗高血压 、心绞痛外 ，本药非常有希望用于心 力衰竭的治疗 ，这为一般钙通道阻滞剂所不及。 高血压、心绞痛是常见病 ，氨氯地平由于其独特优点 ，已在临 床上得到了广泛的应用 。国内医药市场对该药的需求呈逐年上升 趋势 。为了用国产药替代进口药 ．满足广大病人的需要，国内对该 药进行了大量的研究 。我们参考国内外有关文献报道 ，以氨氯地 平为起始原料对马来酸氨氯地平成盐工艺进行了改进。该药的合 成反应如下 。 CH 3COOCH 2CH 3 该合成工艺和其它工艺相比，有原料易得 、生产成本低 、三废 污染小等优点，更加有利于工业生产。 l 实验部分 l。l 药品与试剂 氨氯地平 药用级 泰洲金扬子生物化学制品有限公司生产 ； 马 来酸 CP 南京化学试剂厂生产 ； 乙酸乙酯 CP 北京化工一厂生产 ； 、丙酮 CP 南京化学试剂厂生产 ； 乙醇 CP 南京化学试剂厂生产。 i．2 操作 i。2。l 成盐 ：取氨氯地平 40g．置 500ml圆底烧瓶中，加入 300ml 乙酸乙酯 ，在搅拌下加入 l魄 马来酸 ．并继续搅拌 3小时 ，静置 ，使 结晶完全析出。过滤得马来酸氨氯地平粗品 45g．收率为 81．8 。 1．2．2 精制：将 45g马来氨氯地平粗品投入到 200ml乙醇溶液 中， 加热 至 6O℃，搅拌使其完全溶解 ．再加粒状活性炭 0．9g，继续加热 回流 1 Jl,u~，趁热过滤 ，滤渣用少量热乙醇洗涤 ，滤液冷却至室温 后移入冰箱 ，使结晶完全析 出，过滤 ，滤饼再用少 量乙醇洗涤 ，得 40g马来酸氨氯地平的白色结晶状粉沫 ，收率为 88．9 。 2 讨论 2。l 投料比 对⋯般的合成反应 ，如果是等摩尔反应的话 ，理论上的投料比 (按物质的量计算)是氨氯地平 ：马来酸一l：l，我们做了不同投 料比实验 。得出最佳投料 比是 l：1．3，与理论计算相比，马来酸稍 过 量 些 。若马来酸偏少 (配 比 1．3以下)坝0收率下降 ，马来酸偏 多(配比 1．3以上 )，虽收率略有提高 ，但过量的马来酸会给精制带 来麻烦，而且马来酸消耗增加会造成成本偏高。 2．2 反应温度 我们对成盐反应的温度进行了平行实验 ，结果如下 ： 中国药业 ~Pharmaceulicals H 3COOC H 3C H HC— CooH OOCH 2CH 3 Il H 2OCH 2CH2NH2·HC— —CooH 根据 实验结果 ，成盐反应 的最佳温度为 3O℃。温度偏低 ．收 率下降；温度偏高 ，收 率增加不明显．而且对产品的外观质量有明 显 影 响 。 2．3 成盐时间 我们对成盐反应时间亦作了平行试验 ，结果如下： 由实验结果可看出‘．反应的最 佳时间为 3h。短于 3h．反应不 完全．收率下降 ；3h以上，收率变化不大，生产周期会拉长．生产成 本升高 ，而且反应时间较长也会影响产品质量 ，给精制带来一定的 困难 。 2．4 精制溶剂的选择 我们分别对丙酮 、乙酸乙酯、乙醇这三种溶剂进行了考察，发 现样品 0．1g溶于 25ml丙酮．属微溶 ，但 丙酮价格较高，bp为 56C． 挥发性大 ，溶剂损耗较多 ，故用丙酮做溶剂生产成本较高，而且重 结晶精制不易控制。样品 0．01g加入 l00ml乙酸乙酯中几乎不溶， 而乙酸乙酯价格也较贵 ，做为溶剂易残留在药品中，彻底清除还需 加别的溶剂 ，造成溶剂消耗量较高，生产成本高，而且操作繁锁。因 此，以上两种溶剂均不适合精制。样品 0．1g溶于21ml乙醇，属微 溶，但随温度升高样品在乙醇中的溶解度明显加大，且乙醇价格较 便宜 。因此 ，精制用溶剂选为乙醇 ，乙醇生产成本低 、操作简便 、易 控制 ，更加适用于工业生产。 2．5 该工艺的成盐反应 中所用的溶剂 乙酸乙酯和精制反应中所 用乙醇均为低沸物 ，可回收循环使用，生产过程中产生的废水较少 ， 而且无毒 ，可集中处理或经测定符合排放后 ，直接排放 ·21· o o o o ．丫 H H o H C 维普资讯 http://www.cqvip.com