欧洲肝病学会临床实践指南胆汁淤积性肝病的治疗2

·476· ·国际学术动态· 欧洲肝病学会临床实践指南：胆汁淤积性肝病的治疗(2) 陆伦根 田丽艳 徐铭益 冯赞 狳正婕 孟祥军 三、原发性胆汁性肝硬化 (一)原发性胆汁性肝硬化(PBC)的诊断PB(：患者可能 表现的症状有疲劳。皮肤瘙痒伴或不伴黄疸。但大部分患者在 诊断时并无明显症状。早期很少有患者出现进展期肝病表现 和门脉高压并发症(如腹水、肝性脑病或食管静脉曲张出血)。 近来，一项结合异常l札清肝脏试验(肝源性AP持续升高6个 月以上)和血清中AMA(滴度大于1：40)存在可作为PBC叮靠 的诊断依据。PBC特征件胆管损害组织学特征町证实该诊断。 随访中发现AP讵常的AMA阳性者发展成PBC的风险性很 高。 1．实验审检查：生化指标PBC血清AP和7一GT升高。 ALT、AST和结合胆红素可升高。但不具诊断特异性。AP和 7-GT正常而具有PBC特征血清的患者应当每隔1年重新进 行临床和生化评估。典型的PBC患者血清IgM水平显著升 高。与其他胆汁淤积疾病一样．血清胆崮醇水平通常也升高。 凝血酶原时间、血清白蛋白及结合胆红素的改变仅在晚期患者 中才能观察到。 免疫学指标AMA为PBC的诊断标志。90％以卜患者血清 中可榆测到。PBC患者中AMA特异性高于95％。经典的 AMA反应性是通过免疫荧光方法来测定，滴度≥1／40为阳 性。对分子线粒体靶抗原识别后，用霞组蛋白建讧起的免疫酶 检测方法提高了测试的敏感性和特异性。如果可能，抗AMA— M2(PDC—E2抗体)的检测很有用。非特异性的抗核抗体 (ANA)可以在至少30％的PBC血清中检测到。通过间接免 疫荧光技术可以检测分别针对核体或多核点和散点分布的包 膜蛋自如抗Spl00和抗gp210的抗核抗体(ANA)，显示对 PBC有较高的特异性。当AMA阴性时，其可作为PBC标志 物。然而，ANA敏感性较低。 2．组织学：如果患者具有胆汁淤积的血清酶谱，且血清 AMA阳性，肝脏活检不再被视为PBC的诊断金标准。然而， 肝脏活榆对PBC的活动度及疾病分期评估有意义。PBC的组 织学分期(1～4期)是由I，udwing等和Scheuer根据胆管损伤、 炎症和纤维化的程度提出来的。局灶性胆管梗阻伴有肉芽肿 形成被称为特征性胆管损害，可作为PBC特异性的诊断依据。 肝脏并不是均一受累，PBC四个阶段的病理特征可共同出现在 同一块活体组织中。进展期组织学特征可以用于进行组织分 期。 3．影像学：对于血清AP和7-GT升高患者，腹部超声可 作者单位：200080上海交通大学附属第一人民医院消化科 用于发现肝内或肝外胆管梗阻或者局灶性肝脏损伤。超声中 PBC并元特异性影像学表现。尤其是在胆道系统无异常的情况 下。晚期PPK"超声下的影像学表现与其他类型肝硬化相似。 建议 1．在成年患者巾，出现不能解释的AP升高，且AMA(大 于1：40)和(或)其M2亚型阳性，可以诊断为PBC。肝脏活检 不是确诊PBC所必需。但可对疾病的活动性及分期进行评估 ‘lIl7A、1。 2．PBC特异性抗体阴性时，肝组织活检对于I'BC的诊断 是必需的。对于出现血清氨基酸转移酶升高和(或)血清IgG 水平升高的患者，行肝组织活检有助于发现其他的病情进展 (111／C1)。 3．肝功能正常的AMA阳性者应每年随访胆汁淤积的生 化指标(¨I／C2)。 (二)PBC的治疗 1．熊去氧胆酸：二f‘多年来，基于安慰剂对照试验以及最 近的长期病例对照研究，越来越多证据表明熊去氧胆酸 (UDCA；13-15mg／kg)是治疗PBC的首选。在各种胆汁淤积 疾病中。熊去氧胆酸已被证明能减少胆汁淤积。在阐述熊去氧 胆酸有益作用的临床及实验研究中，揭示了熊去氧胆酸潜在多 种作用机制和作用点。熊去氧胆酸抗胆汁淤积作用的功效取 决于胆汁淤积的类型。PBC早期，UDCA保护受损胆管细胞免 受胆汁酸毒惟作用可占优势。而在进展期胆汁淤积中，UDCA 通过转录后调控机制．包括刺激合成、靶向作用和转运体的顶 膜插入来刺激受损肝细胞分泌。介导损肝细胞分泌的刺激作 用町能占主导地位。此外，刺激胆管碱性胆汁和抑制胆汁酸诱 导的肝细胞和胆管细胞凋亡都有利于UDCA在PBC患者中发 挥有效的作用。 在上述大规模试验中，与安慰剂对照组相比，UDCA虽然 对疲乏及皮肤瘙痒症状无明显作用，但是能显著降低PBC患 者的血清胆红素、AP、y-GT、胆固醇及IgM水平，并改善组织 学特征。而且，如果疾病早期就开始用UDCA长期治疗，则可 以延缓PBC的组织学进展。但是，卜述这些研究都未显示 UDCA对改善PBC的生存期有明确的效果，可能是由于对 PBC这样缓慢进展的疾病而言，这些研究的患者数量有限，观 察期较短。仅有一项综合分析表明UDCA治疗_口T改善PBC的 生存率，其数据来源于法国、加拿大和Mayo医院随访4年的 队列研究。这项分析中，UDCA治疗与肝移植或死亡可能性的 显著卜^降相关。UDCA的这砦疗效见于中重度PBC患者，而 在那些4年中未进展至终末期的轻度患者[血清胆红素低于 万方数据 墅壁!!业生!!旦箜!!鲞笙!塑 1．4mg／dl(24弘mol／L)。组织学改变处于I期或者Ⅱ期]中未 能发现。 UDCA对PBC生存率的肯定疗效受到了一些荟萃分析的 挑战。这些荟萃分析纳入大多数是2年内的研究以及使用无 效剂量UDCA治疗的试验。对于一种不加干预估计病程在 10～20年内的疾病而言，3个月至2年的临床试验更适合对血 清生化的疗效。但对基千生存率分析则有可能削弱信息量。因 此，荟萃分析在排除短期(<24个月)和使用无效剂量UDCA (每日<10mg／kg)的临床试验后，显示长期UDCA治疗能显 著提高非肝移植生存率，延缓早期PBC的组织学进展。 近期研究证实10～20年以上的标准剂量(每日13～ 15mg／kg)UDCA治疗对PBC患者的长期生存率有益。早期 PBC患者UDCA治疗后的非移植牛存率与年龄性别配对的健 康对照组相近，并且与治疗开始时用Mayo危险评分估计豹 PBC生存率相比也有提高。值得关注的是。UDCA的“良好生 化应答”(巴寒罗那标准定义为治疗1年内AP降低大于40％ 或降至正常值)，与随访14年高达95％非移植牛存率旱正相 关，该生存率和正常人群相同。一项大规模PBC独立队列研 究肯定了巴塞罗那标准对预后的判断。这些治疗一年血清且日 红素≤1mg／dl(17Mmol／L)、AP≤3ULN、AST≤2ULN(即 “巴黎标准”)的PBC患者10年非移植生存率高达90％(对 51％)。因此。对UDCA治疗未达到“良好生化应答”的患者应 选择其他补充治疗。 2．糖皮质激素和其他免疫抑制剂：强的松龙口，改善PBC 患者血清肝功能和肝脏组织学。但显著破坏PBC患者骨密度， 所以不适合长期应用。与单独使用UDCA相比。强的松龙 (10mg／d，9个月)联合UDCA(每日10mg／kg)更明显的改善 早期PBC的各种肝脏组织学表现。 布地余德(糖皮质激素)与UDCA联合应用可改善早期 PBC的牛化指标和肝脏组织学，但对晚期PBC作用不佳。对 UDCA治疗反应不佳的早期PBC患者应用佰地奈德联合 UDCA治疗，长期观察表明是安全的，且可延缓或阻止疾病向 肝移植方向恶化。据报道存在门脉高压的第4期PBC患者门 静脉血栓形成口J能与布地奈德短期应用有关。因此，布地奈德 小能应用于肝硬化患者。 研究显示其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环胞素A、甲氨喋 呤、苯丁酸氮芥以及麦考酚酸吗乙酯长期应用可能有效、无效 或存在潜在危害，凶而不推荐为PBC的标准治疗。 3．抗纤维化因子：秋水仙碱在PBC治疗中的地位次于 UIX；A。与UIX；A单独应用相比，秋水仙碱与UDCA的联合 应用并不能显著改善患者症状、血清肝脏指标、血清纤维化指 标和肝脏组织学。因此。目前不推荐UDCA治疗PBC时联用 秋水仙碱。胁青霉胺对PBC的治疗无效，且具有严承的不良 反应。 4．其他药物：马洛替酯、安眠药、益肝灵和阿伐他汀在 PBC的治疗中无效。舒林酸、PPARn激动剂苯扎贝特可改善 部分对UIX；A反应不完全的患者血清肝功能。苯扎贝特值得 ·477· 进一步研究。另外，有报道2例乳腺癌术后的女性PBC患者 三苯氧胺治疗后AP水平明冠降低。 同时，也有试验观察了抗逆转录病毒治疗PBC。单独应用 拉米大定或联合应用齐多夫定的临床和生化疗效较小。抗病 毒药口『改善某些肝脏组织学，但该发现还有待于进一步随机试 验证实。 5．肝移植：肝移植可显著提高晚期PBC患者的乍存率。 PBC肝移植的指征与其他原因引起的肝衰竭相I司，如生活质量 低下的失代偿期肝硬化、出现顽固性腹水、自发件细菌性腹膜 炎、复发性静脉曲张破裂出IliL或肝癌预期往1年内死亡者。此 外，严重的难治性瘙痒可考虑肝移植。患者胆红素接近 6mg／dl(103,umol／L)、Mayo危险评分≥7．8、MELD评分>12 时，就应该在移植巾心进行移植评估。 许多移植中心报道1年和5年的生存率分别超过90％和 80％～85％。许多患者在肝移植后没有肝病征象，但抗线粒体 抗体状态不变。肝移植术后此病复发率是18％，但极少与移 植物无功能有关。 建议 1．原发性胆汁性肝硬化的患者，包括元症状者，应该长期 服用UDCA(每日15mg／kg)。 2．早期PBC患者以及对UD(：A应答良好的PBC患者(治 疗后一年评估)服用UDCA有良好的长期疗效。UlnA治疗 一年后应答良好日前被定义为血清胆红素≤1mg／dl (17“tool／L)、AP≤3UI。N、AST≤2ULN(巴黎标准)，或者 AP降低大于40％或降至正常值(巴塞岁那标准)(II一2／BI)。 3．目前如何治疗对UIX；A应答不完伞的PIK；患者还没 有达成共识。推荐在非肝硬化的PBC患者(1～3期)联合用 UDCA和布地奈德(6～9mg／d)。应加强开展关于此种或其他 联合用药的进一步研究。 4．强烈推荐晚期PBC行肝移植。血清胆红素超过 6mg／dl(103pmol／l。)，或者牛活质量卜．降的失代偿肝硬化，或 者由于难治性腹水、自发性细菌件腹膜炎、复发性静脉曲张破 裂出血、肝性脑病、肝细胞癌预计生命不足1年均可视为晚期 PBC。 四、原发性胆汁性肝硬化一自身免疫性肝炎(PBC—AIH)重 叠综合征 PBC和自身免疫性肝炎(AIH)一向被看作不同的肝病。然 而，有些患者先后，或同时在临床、生化、血清学、伴或不伴组织 学特征同时出现这两种疾病的表现．这种病例屡见不鲜，“重 叠综合征”就足用于描述这一现象的。目前PBC—AIH重叠综 合征的发病机制仍存在争议。而其究竟是一独立疾病还是属于 PBC／AIH的变异也不明了。不同观点认为其病理牛理机制如 下：(1)可能是两种独立免疫性肝病的纯粹巧合；(2)同属一种 自身免疫性疾病，但不I司遗传背景导致不同的临床、生化和组 织学表现；(3)两种自身免疫性疾病的中间状态。 (一)诊断PBC-AIH重叠综合征的诊断标准目前还没有 完全确立。“重叠综合征”这一术语在肝病学方面已被过度使 万方数据 ·478· 用。PBC和AIH的诊断是建立在血清生化学和组织学联合基 础上。任何单一指标都没有绝对特异性，更多地依赖于其在某 一诊断标准中相对权重，以及在不同情况下连续变量的cutoff 值。由国际自身免疫性肝炎组织(IAIHG)制定的“1999评分 系统”是出于科研目的，包括AlH的典型特征，并提供AIH的 诊断标准。不过这一评分系统的实用性存在问题，因为按此评 分，有重叠综合征表现的患者很少能“确诊”为AIH，而事实上 将近20％的PBC患者被归类为“可能”与AlH重叠。IAIHG 最近提出的简化诊断评分还未在可能的PBC—AIH重叠综合征 中验证。为将PBC区别于PBC—AIH重叠综合征，还有一种诊 断评分已经建立。但在临床应用之前，这种相对复杂的评分实 用性需要被交叉评估’征实。由于以上各种诊断评分的局限性， 现提出一种基于PBC和AIH辛要特征的诊断，这一方案 要求至少同时具备两种疾病的2～3个诊断指标才能诊断 PBC—A1H重叠综合征(表4)。其中组织学上中重度淋巴细胞性 碎屑样坏死(界面性肝炎)是诊断必需的。 表4 PB(：一AIH重叠综合征的诊断标准 PBC标准 1．AP>2ULN或rGT>5ULN 2．AMA≥1：40 3．肝活检显示特征性胆管损害 AIH标准 1．AI。T>5ULN 2．19G>2ULN或抗平滑肌抗体(ASMA)阳性 3．肝活枪示门静脉周嗣或间隔区巾度或莺度淋巴细胞碎屑样坏死 诊断PBC-AIH重叠综合征至少需要分别具备2～3个 PBC和AIH诊断指标，组织学上中重度淋巴细胞性碎屑样坏 死是诊断必须的。 除了最常见的PBC和AIH同时出现这一类型，还有从 PBC发展到AIH或相反的类型，称之为“序贯综合征”。PBC 的基线情况和对UDCA的初步反应不能预测AIH叠加的发 生。另外，AMA阴性的PBC和AIH霞叠也有报道。 PBC-AIH重叠综合征准确的患病率不详，可能将近10％ 的AIH或PBC成年患者属于该范畴。该综合征的患者较单 纯PBC患者病情更严重，预后更差。这也提醒我们，一旦诊断 PBC就应进一步了解有无重叠综合征。 (二)治疗PBC—AIH重叠综合征发病率很低，对此病进 行有对照的治疗试验非常难。因此，相关治疗建议是基于PBC 和AIH的治疗经验，以及回顾性的非随机研究。PBC—AIH重 叠综合征在UDCA治疗基础上，是否需要免疫抑制剂仍存在 争论。一项队例研究中。12例PBC-AIH重叠综合征和159例 单纯性I'13(5，服用UDCA4个月的牛化反应和牛存率非常相 似。但是，在其他队列研究中，大多数患者需要添加免疫抑制 剂才能获得完全的生化反应。在一项最大规模的随访长达7 年半研究中，17例患者单独用UDCA或UDCA+免疫抑制剂 联合治疗。在单用UDCA的11位患者中，仅有3位患者AIH 相关特征有牛化学应答(AI，T<2UI。N和lgG<16g／L)。而另 外8例没有应答的患者纤维化进展到4期。总的说来，接受 UDCA单独治疗的无肝硬化患者(4／8)比接受联合疗法(0／6) 的患者肝纤维化更容易进展。这些结果强有力地说明联合疗 法(UDCA和糖皮质激素)是PBC—AIH重叠综合征的最佳治 疗选择。另一种治疗方法足，开始时单独使用UD(：A，若在某 一恰当的时间段内(如3个月)未达到充分的生化应答则加用 糖皮质激素。在开始阶段强的松使用量是0．5mg／kg，一旦 AI。T水平出现应答就要逐步减量。布地奈德是AIH一个非 常有效的治疗药物．在一些PBC—AIH莺叠综合征患者中治疗 也有效。其他免疫制剂，例如硫唑嘌呤，对这些患者的长期治 疗情况尚不清楚，但硫唑嘌呤在AIH中的成功应用，使其成为 长期免疫抑制治疗中的糖皮质激素最有希望的替代品。有趣 的是，和典型的AIH比较，PBC—AIH重叠综合征中硫唑嘌呤 的治疗剂量低。撤药成功率高。有报道，糖皮质激素敏感的患 者，其他免疫抑制剂比如环胞素A也有效。 UDCA治疗的PBC患者，如果发展为AIH后(序贯综合 征)，须用免疫抑制剂治疗。 建议 1．PBC-AIH重叠综合征的诊断标准尚未建立。表4所示 严格的诊断标准提供了一个有用的诊断模板。 2．由于对治疗的潜在影响，PBC患者一旦被确诊，就应排 除PBC—AIH重叠综合征的町能。 3．UDCA和糖皮质激素的联合治疗是PBC—AIH重叠综 合征的推荐治疗方法。另一种治疗方法是开始时单独使用 UDCA，如果在某一合适的时间段内(如3个月)未达到充分的 生化廊答时加用糖皮质激素。需要长期使用免疫抑制剂的患 者，要考虑减少类固醇用量的药物。 (收稿日期：2009—11-01) (本文编辑：赖荣陶) 万方数据 欧洲肝病学会临床实践指南:胆汁淤积性肝病的治疗(2) 作者： 陆伦根， 田丽艳， 徐铭益， 冯赟， 徐正婕， 孟祥军 作者单位： 上海交通大学附属第一人民医院消化科,200080 刊名： 肝脏 英文刊名： CHINESE HEPATOLOGY 年，卷(期)： 2009，14(6) 被引用次数： 0次 本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_gz200906015.aspx 授权使用：昆山市中医医院(wfkszy)，授权号：0477ee46-f335-4d40-8630-9eac00895bb1 下载时间：2011年3月20日