动物模型的分类

动物模型的分类 动物模型的分类 一、按产生原因分类 （一）自发性动物模型（Spontaneous Animal Models） 是指 how(event)" class="t_tag">实验动物 未经任何有意识的人工处置，在自然情况下 所发生的疾病。包括突变系的遗传疾病和近 交系的肿瘤疾病模型。突变系的遗传疾病很 多，可分为代谢性疾病、 how(event)" class="t_tag">分子疾病和特种 how(event)" class="t_tag">蛋白质合成异常性疾病。如无 胸腺裸鼠、肌肉萎缩症小鼠、肥胖症小鼠、 癫痫大鼠、高血压大鼠、无脾小鼠和青光眼 兔等。它们为生物医学研究提供了许多有价 值的动物模型。近交系的肿瘤模型随 how(event)" class="t_tag">实验动物种属、 品系的不同，其肿瘤的发生类型和发病率有 很大差异。 很多自发性动物模型在研究人类疾病时具 有重要的价值，如自发性高血压大鼠，中国 地鼠的自发性真性糖尿病，小鼠的各种自发 性肿瘤，山羊的家族性甲状腺肿等。利用这 类动物疾病模型来研究人类疾病的最大优 点，就是疾病的发生、发展与人类相应的疾 病很相似，均是在自然条件下发生的疾病， 其应用价值就很高，但是这类模型来源较困 难，不可能大量应用。由于诱发模型和自然 产生的疾病模型是有一定差异的，如诱发的 肿瘤和自发的肿瘤对药物的敏感性是不相 同的，加之有些人类的疾病至今尚不能用人 工的方法在动物身上诱发出来，因此，近年 来十分重视对自发的动物疾病模型的开发， 有的学者甚至对狗、猫的疾病进行大规模的 普查，以发现自发性疾病的病例，然后通过 遗传育种，将这种自发性疾病模型保持下 来，并培育成具有特定遗传性状的突变系， 以供研究。近年来许多动物遗传病的模型就 是通过这样的方法建立的。在这方面小鼠和 大鼠的各种自发性疾病模型开发和应用得 最多。这类模型在遗传病、代谢病、免疫缺 陷病、内分泌疾病和肿瘤等方面的应用正日 益增多。 （ 二 ） 诱 发 性 或 实 验 性 动 物 模 型 （Experimental Animal Models） 实验性动物模型是指研究者通过使用物理 的、化学的和生物的致病因素作用于动物， 造成动物组织、器官或全身一定的损害，出 现某些类似人类疾病时的功能、代谢或毒使 动物患相应的传染病，又如用化学致癌剂、 放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。诱发 性疾病动物模型具有能在短时间内复制出 大量疾病模型，并能严格控制各种条件使复 制出的疾病模型适合研究目的需要等特点， 因而为近代医学研究所常用，特别是药物筛 选研究工作所首选。但诱发模型和自然产生 的疾病模型在某些方面毕竟存在一定差异。 因此在设计诱发性动物模型要尽量克服其 不足，发挥其特点。 二、按系统范围分类 （一）疾病的基本病理过程动物模型 这类动物疾病模型是指各种疾病共同性的 一些病理变化过程的模型。致病因素在一定 条件下作用于动物，使动物组织、器官或全 身造成一定病理损伤，出现各种功能、代谢 和形成结构的变化，其中有些变化是各种疾 病都可能发生的，不是各种疾病所特有的一 些变化，如发热、缺氧、水肿、炎症、休克、 弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、酸硷平衡 障碍等，我们称之为疾病的基本病理过程。 （二）各系统疾病动物模型 是指与人类各系统疾病相应的动物型。如心 血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内 分泌、神经、运动等系统疾病模型，还包括 各种传染病、寄生虫病、地方病、维生素缺 乏病、物理损伤性疾病、职业病和化学中毒 性疾病的动物模型 三、按模型种类分类 疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和 组织、细胞株以至数模型。疾病的动物模型 是常用的疾病模型之一，也是研究人类疾病 的常用手段。 第二部分 动物模型的设计原则和注意事 项 一、设计原则 生物医学科研专业设计中常要考虑如何建 立动物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗 效机制的实验不可能或不应该在病人身上 进行。常要依赖于复制动物模型，但一定要 进行周密设计，设计时要遵循下列一些原 则。 （一）相似性 在动物身上复制人类疾病模型。目的在于从 中找出可以推广（外推）应用于病人的有关 规律。外推法（Extrapolation）要冒风险， 因为动物与人到底不是一种生物。例如在动 物身上无效的药物不等于临床无效，反之也 然。因此，设计动物疾病模型的一个重要原 则是，所复制的模型应尽可能近似于人类疾 病的情况。 能够找到与人类疾病相同的动物自发性疾 病当然最好。例如日本人找到的大白鼠原发 性高血压就是研究人类原发性高血压的理 想模型，老母猪自发性冠状动脉粥样硬化是 研究人类冠心病的理想模型；自发性狗类风 湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎 十分相似，也是一种理想模型，等等。 与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕 竟不可多得，往往需要人工加以复制。为了 尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动物 的选择。例如，小鸡最适宜做高脂血症的模 型，因它它的血浆甘油三酯、胆固醇以及游 离脂肪酸水平与人十分相似，低密度和极低 密度脂蛋白的脂质构成也与人相似。其次， 为了尽可能做到模型与人类相似，还要在实 践中对方法不断加以改进。例如结扎兔阑尾 血管，固然可能使阑尾坏死穿孔并导致腹膜 炎，但这与人类急性梗阻性阑尾炎合并穿孔 和腹膜不一样，如果给兔结扎阑尾基部而保 留原来的血液供应，由此而引起的阑尾穿孔 及腹膜炎就与人的情况相似，因而是一种比 较理想的方法。 如果动物型与临床情况不相似，在动物身上 有效的治疗就不一定能用于临床，反之 也然。例如，动物内毒性性休克（Endotoxin Shock，单纯给动物静脉输入细菌及其毒素 所致的休克）与临床感染性（脓毒性）休克 （Septic Shock）就不完全一样，因此对动 物内毒素性休克有效的疗法长期以来不能 被临床医生所采用。现在有人改向结扎胆囊 动脉和胆管的动物胆囊中注入细菌，复制人 类感染性休克的模型，认为这样动物既有感 染又有内毒素中毒，就与临床感染性休克相 似。 为了判定所复制的模型是否与人相似，需要 进行一系列的检查。例如有人检查了动物 压、脉率、静脉压、呼吸频率、动脉血 pH、 动脉氧分压和二氧化碳分压、静脉血乳酸盐 浓度以及血容量等指标，发现一次定量放血 法造成的休克模型与临床出血性休克十分 相似，因此认为些法复制的模型是一种较理 想的模型。同理，按中医理论用大黄喂小鼠 使其出现类似人的“脾虚症”，如果又按中医 理论用四君子汤把它治好，那么就有理由把 它看成人类“脾虚症”的动物模型。 （二）重复性 理想的动物模型应该是可重复的，甚至是可 以化的。例如用一次定量放血法可百分 之百造成出血性休克，百分之百死亡，这就 符合可重复性和达到了标准化要求。又如用 狗做心肌梗死模型照理很合适，因为它的冠 状动脉循环与人相似，而且在实验动物中它 最适宜做暴露心脏的剖胸手术，但狗结扎冠 状动脉的后果差异太大，不同狗同一动脉同 一部位的结扎，其后果很不一致，无法预测， 无法标准化。相反，大小白鼠、地鼠和豚鼠 结扎冠脉的后果就比较稳定一致，可以预 测，因而可以标准化。 为了增强动物模型复制时的重复性，必须在 动物品种、品系、年龄、性别、体重、健康 情况、饲养管理；实验及环境条件，季节、 昼夜节律、应激、室温、湿度、气压、消毒 灭菌；实验方法步骤；药品生产厂家、批号、 纯度规格、给药剂型、剂量、途径、方法； 麻醉、镇静、镇痛等用药情况；仪器型号、 灵敏度、精确度；实验者操作技术熟练程度 等等方面保持一致，因为一致性是重现性的 可靠保证。 （三）可靠性 复制的动物模型来应该力求可靠地反映人 类疾病，即可特异地、可靠地反映某种疾病 或某种机能、代谢、结构变化，应具备该种 疾病的主要症状和体征，经化验或 X 光照 片、心电图、病理切片等证实。若易自发地 出现某些相应病变的动物，就不应加以选 用，易产生与复制疾病相混淆的疾病者也不 宜选用。例如铅中毒可用大白鼠做模型，但 有缺点，因为它本身容易患动物地方性肺炎 及进行性肾病，后者容易铅中毒所致的肾病 相混淆，不易确定该肾病是铅中毒所致还是 它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就比较容 易确定，因为一般只有铅中毒才会使它出现 相应的肾病变。 （四）适用性和可控性 供医学实验研究用的动物模型，在复制时， 应尽量考虑到今后临床应用和便于控制其 疾病的发展，以利于研究的开展。如雌激素 能终止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能终止 人的妊娠。因此，选用雌激素复制大鼠和小 鼠终止早期妊娠的模型是不适用的，因为在 大鼠和小鼠筛选带有雌激素活性的药物时， 常常会发现这些药物能终止妊娠，似乎可能 是有效的避孕药，但一旦用于人则并不成 功。所以，如果知道一个化合物具有雌激素 活，用这个化合物在大鼠或小鼠观察终止妊 娠的作用是没有意义的。又如选用大小鼠作 作实验性腹膜炎就不适用，因为它们对革兰 氏阴性细菌具有较高的抵抗力，很不容易造 成腹膜炎。有的动物对某致病因子特别敏 感，极易死亡，也不适用。如狗腹腔注射粪 便滤液引起腹膜炎很快死亡（80%24小时内 死亡），来不及做实验治疗观察，而且粪便 剂量及细菌菌株不好控制，因此不能准确重 复实验结果。 （五）易行性和经济性 在复制动物模型时，所采用的方法应尽 量做到容易执行和合乎经济原则。灵长类动 物与人最近似，复制的疾病模型相似性好， 但稀少昂贵，即使猕猴也不可多得，更不用 说猩猩、长臂猿。幸好很多小动物如大小鼠、 地鼠、豚鼠等也可以复制出十分近似的人类 疾病模型。它们容易作到遗传背景明确，体 内微生物可加控制、模型性显著且稳定，年 龄、性别、体重等可任意选择，而且价谦易 得、便于饲养管理，因此可尽量采用。除非 不得已或一些特殊疾病（如痢疾、脊髓灰白 质炎等）研究需要外，尽量不用灵长类动物。 除了在动物选择上要考虑易行性和经济性 原则外，而且在模型复制的方法上、指标的 观察上也都要注意这一原则。 动物模型的分类 动物模型的分类 一、按产生原因分类 （一）自发性动物模型（Spontaneous Animal Models） 是指 how(event)" class="t_tag">实验动物 未经任何有意识的人工处置，在自然情况下 所发生的疾病。包括突变系的遗传疾病和近 交系的肿瘤疾病模型。突变系的遗传疾病很 多，可分为代谢性疾病、 how(event)" class="t_tag">分子疾病和特种 how(event)" class="t_tag">蛋白质合成异常性疾病。如无 胸腺裸鼠、肌肉萎缩症小鼠、肥胖症小鼠、 癫痫大鼠、高血压大鼠、无脾小鼠和青光眼 兔等。它们为生物医学研究提供了许多有价 值的动物模型。近交系的肿瘤模型随 how(event)" class="t_tag">实验动物种属、 品系的不同，其肿瘤的发生类型和发病率有 很大差异。 很多自发性动物模型在研究人类疾病时具 有重要的价值，如自发性高血压大鼠，中国 地鼠的自发性真性糖尿病，小鼠的各种自发 性肿瘤，山羊的家族性甲状腺肿等。利用这 类动物疾病模型来研究人类疾病的最大优 点，就是疾病的发生、发展与人类相应的疾 病很相似，均是在自然条件下发生的疾病， 其应用价值就很高，但是这类模型来源较困 难，不可能大量应用。由于诱发模型和自然 产生的疾病模型是有一定差异的，如诱发的 肿瘤和自发的肿瘤对药物的敏感性是不相 同的，加之有些人类的疾病至今尚不能用人 工的方法在动物身上诱发出来，因此，近年 来十分重视对自发的动物疾病模型的开发， 有的学者甚至对狗、猫的疾病进行大规模的 普查，以发现自发性疾病的病例，然后通过 遗传育种，将这种自发性疾病模型保持下 来，并培育成具有特定遗传性状的突变系， 以供研究。近年来许多动物遗传病的模型就 是通过这样的方法建立的。在这方面小鼠和 大鼠的各种自发性疾病模型开发和应用得 最多。这类模型在遗传病、代谢病、免疫缺 陷病、内分泌疾病和肿瘤等方面的应用正日 益增多。 （ 二 ） 诱 发 性 或 实 验 性 动 物 模 型 （Experimental Animal Models） 实验性动物模型是指研究者通过使用物理 的、化学的和生物的致病因素作用于动物， 造成动物组织、器官或全身一定的损害，出 现某些类似人类疾病时的功能、代谢或毒使 动物患相应的传染病，又如用化学致癌剂、 放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。诱发 性疾病动物模型具有能在短时间内复制出 大量疾病模型，并能严格控制各种条件使复 制出的疾病模型适合研究目的需要等特点， 因而为近代医学研究所常用，特别是药物筛 选研究工作所首选。但诱发模型和自然产生 的疾病模型在某些方面毕竟存在一定差异。 因此在设计诱发性动物模型要尽量克服其 不足，发挥其特点。 二、按系统范围分类 （一）疾病的基本病理过程动物模型 这类动物疾病模型是指各种疾病共同性的 一些病理变化过程的模型。致病因素在一定 条件下作用于动物，使动物组织、器官或全 身造成一定病理损伤，出现各种功能、代谢 和形成结构的变化，其中有些变化是各种疾 病都可能发生的，不是各种疾病所特有的一 些变化，如发热、缺氧、水肿、炎症、休克、 弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、酸硷平衡 障碍等，我们称之为疾病的基本病理过程。 （二）各系统疾病动物模型 是指与人类各系统疾病相应的动物型。如心 血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内 分泌、神经、运动等系统疾病模型，还包括 各种传染病、寄生虫病、地方病、维生素缺 乏病、物理损伤性疾病、职业病和化学中毒 性疾病的动物模型 三、按模型种类分类 疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和 组织、细胞株以至数模型。疾病的动物模型 是常用的疾病模型之一，也是研究人类疾病 的常用手段。 第二部分 动物模型的设计原则和注意事 项 一、设计原则 生物医学科研专业设计中常要考虑如何建 立动物模型的问题，因为很多阐明疾病及疗 效机制的实验不可能或不应该在病人身上 进行。常要依赖于复制动物模型，但一定要 进行周密设计，设计时要遵循下列一些原 则。 （一）相似性 在动物身上复制人类疾病模型。目的在于从 中找出可以推广（外推）应用于病人的有关 规律。外推法（Extrapolation）要冒风险， 因为动物与人到底不是一种生物。例如在动 物身上无效的药物不等于临床无效，反之也 然。因此，设计动物疾病模型的一个重要原 则是，所复制的模型应尽可能近似于人类疾 病的情况。 能够找到与人类疾病相同的动物自发性疾 病当然最好。例如日本人找到的大白鼠原发 性高血压就是研究人类原发性高血压的理 想模型，老母猪自发性冠状动脉粥样硬化是 研究人类冠心病的理想模型；自发性狗类风 湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎 十分相似，也是一种理想模型，等等。 与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕 竟不可多得，往往需要人工加以复制。为了 尽量做到与人类疾病相似，首先要注意动物 的选择。例如，小鸡最适宜做高脂血症的模 型，因它它的血浆甘油三酯、胆固醇以及游 离脂肪酸水平与人十分相似，低密度和极低 密度脂蛋白的脂质构成也与人相似。其次， 为了尽可能做到模型与人类相似，还要在实 践中对方法不断加以改进。例如结扎兔阑尾 血管，固然可能使阑尾坏死穿孔并导致腹膜 炎，但这与人类急性梗阻性阑尾炎合并穿孔 和腹膜不一样，如果给兔结扎阑尾基部而保 留原来的血液供应，由此而引起的阑尾穿孔 及腹膜炎就与人的情况相似，因而是一种比 较理想的方法。 如果动物型与临床情况不相似，在动物身上 有效的治疗方案就不一定能用于临床，反之 也然。例如，动物内毒性性休克（Endotoxin Shock，单纯给动物静脉输入细菌及其毒素 所致的休克）与临床感染性（脓毒性）休克 （Septic Shock）就不完全一样，因此对动 物内毒素性休克有效的疗法长期以来不能 被临床医生所采用。现在有人改向结扎胆囊 动脉和胆管的动物胆囊中注入细菌，复制人 类感染性休克的模型，认为这样动物既有感 染又有内毒素中毒，就与临床感染性休克相 似。 为了判定所复制的模型是否与人相似，需要 进行一系列的检查。例如有人检查了动物 压、脉率、静脉压、呼吸频率、动脉血 pH、 动脉氧分压和二氧化碳分压、静脉血乳酸盐 浓度以及血容量等指标，发现一次定量放血 法造成的休克模型与临床出血性休克十分 相似，因此认为些法复制的模型是一种较理 想的模型。同理，按中医理论用大黄喂小鼠 使其出现类似人的“脾虚症”，如果又按中医 理论用四君子汤把它治好，那么就有理由把 它看成人类“脾虚症”的动物模型。 （二）重复性 理想的动物模型应该是可重复的，甚至是可 以标准化的。例如用一次定量放血法可百分 之百造成出血性休克，百分之百死亡，这就 符合可重复性和达到了标准化要求。又如用 狗做心肌梗死模型照理很合适，因为它的冠 状动脉循环与人相似，而且在实验动物中它 最适宜做暴露心脏的剖胸手术，但狗结扎冠 状动脉的后果差异太大，不同狗同一动脉同 一部位的结扎，其后果很不一致，无法预测， 无法标准化。相反，大小白鼠、地鼠和豚鼠 结扎冠脉的后果就比较稳定一致，可以预 测，因而可以标准化。 为了增强动物模型复制时的重复性，必须在 动物品种、品系、年龄、性别、体重、健康 情况、饲养管理；实验及环境条件，季节、 昼夜节律、应激、室温、湿度、气压、消毒 灭菌；实验方法步骤；药品生产厂家、批号、 纯度规格、给药剂型、剂量、途径、方法； 麻醉、镇静、镇痛等用药情况；仪器型号、 灵敏度、精确度；实验者操作技术熟练程度 等等方面保持一致，因为一致性是重现性的 可靠保证。 （三）可靠性 复制的动物模型来应该力求可靠地反映人 类疾病，即可特异地、可靠地反映某种疾病 或某种机能、代谢、结构变化，应具备该种 疾病的主要症状和体征，经化验或 X 光照 片、心电图、病理切片等证实。若易自发地 出现某些相应病变的动物，就不应加以选 用，易产生与复制疾病相混淆的疾病者也不 宜选用。例如铅中毒可用大白鼠做模型，但 有缺点，因为它本身容易患动物地方性肺炎 及进行性肾病，后者容易铅中毒所致的肾病 相混淆，不易确定该肾病是铅中毒所致还是 它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就比较容 易确定，因为一般只有铅中毒才会使它出现 相应的肾病变。 （四）适用性和可控性 供医学实验研究用的动物模型，在复制时， 应尽量考虑到今后临床应用和便于控制其 疾病的发展，以利于研究的开展。如雌激素 能终止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能终止 人的妊娠。因此，选用雌激素复制大鼠和小 鼠终止早期妊娠的模型是不适用的，因为在 大鼠和小鼠筛选带有雌激素活性的药物时， 常常会发现这些药物能终止妊娠，似乎可能 是有效的避孕药，但一旦用于人则并不成 功。所以，如果知道一个化合物具有雌激素 活，用这个化合物在大鼠或小鼠观察终止妊 娠的作用是没有意义的。又如选用大小鼠作 作实验性腹膜炎就不适用，因为它们对革兰 氏阴性细菌具有较高的抵抗力，很不容易造 成腹膜炎。有的动物对某致病因子特别敏 感，极易死亡，也不适用。如狗腹腔注射粪 便滤液引起腹膜炎很快死亡（80%24小时内 死亡），来不及做实验治疗观察，而且粪便 剂量及细菌菌株不好控制，因此不能准确重 复实验结果。 （五）易行性和经济性 在复制动物模型时，所采用的方法应尽 量做到容易执行和合乎经济原则。灵长类动 物与人最近似，复制的疾病模型相似性好， 但稀少昂贵，即使猕猴也不可多得，更不用 说猩猩、长臂猿。幸好很多小动物如大小鼠、 地鼠、豚鼠等也可以复制出十分近似的人类 疾病模型。它们容易作到遗传背景明确，体 内微生物可加控制、模型性显著且稳定，年 龄、性别、体重等可任意选择，而且价谦易 得、便于饲养管理，因此可尽量采用。除非 不得已或一些特殊疾病（如痢疾、脊髓灰白 质炎等）研究需要外，尽量不用灵长类动物。 除了在动物选择上要考虑易行性和经济性 原则外，而且在模型复制的方法上、指标的 观察上也都要注意这一原则。