Emery_Dreifuss型肌营养不良的临床与病理

文章编号: 1003-2754( 2004) 02-0130-03 Emery-Dreifuss型肌营养不良的临床与病理 许淑芬,　林世和,　赵节绪,　江新梅,　宋晓南 收稿日期: 2003-10-11;修订日期: 2004-02-01 作者单位: (吉林大学第一医院神经内科,吉林长春 130021) 　　摘　要:　目的　研究Emery-Dreifuss 型肌营养不良的临床与病理特征。方法　对一例 19 岁男患临床症状进 行跟踪随访。死后剖检, 对神经系统、肌肉、心脏进行较祥细的组织病理研究。结果　( 1)儿童时发病,早期关节挛缩 和心脏受累,相继出现对称性肢体肌肉萎缩和无力是 EDMD 的临床特征; ( 2)尽管进行性肌肉萎缩和无力十分明 显,但 CPK 仅轻度增高; ( 3)肌肉的多种病理改变提示该例属 EDM D 晚期; ( 4)脊髓前角细胞正常, 腓肠神经无改 变, 有把握除外神经源性肌萎缩。结论　EDMD 是独立的肌营养不良类型,认识其特征临床可以诊断。 关键词: 　Emery-Dreifuss 型肌营养不良;　肌萎缩; 　关节挛缩; 中图分类号: R746. 2　　　文献标识码 : A Clinical and pathological studies on Emery-Dreifuss muscular dystrophy　X U S hu-f en, L IN S hi-he, ZH AO J ie- xu, et al. (Department of N eurology , T he First H osp ital of J ilin University , Changchun 130021, China) Abstract: 　Objective　To investigate clinical manifestation and patholo gical changes of Emery-Dreifuss mus- cular dystr ophy .Methods　A 19-years-old male patient′s clinical picture w as fo llow ed until his death. Autopsy w as taken and pat ho log ic hist olog ical studies were car r ied out on t he ner ve-m uscle sy st em and the ca rdiac muscles. Results　 ( 1) Onset in ear ly childhood, joint contr actures and cardiac invo lvement, fo llow ed by symmetr ical limb muscular w asting and weakness w ere clinical feat ur e o f EDM D. ( 2) In spite of the obviously pro gr essive wasting and w eaking o f muscle , CPK w as slightly incr eased. ( 3) The manifold pa tholog ical changes in muscles suggested that this case belongs to a lat e st age change in EDMD. ( 4) Because of normal spinal ant erior ed horn cells and sural nerv es, so neuro genic muscular atr ophy may rule out.Conclusions　If we r econgnise the char acter istics of EDMD, the cor rect diagnosis of t his disease should be made in clinics. Key words: 　Emery-Dreifuss muscula r dystr ophy; 　Muscle w ast ing; 　Jo int-contractur es;　Emery-Dreifuss 　　肌营养不良( Emer y-Dreifuss muscular dyst ro- phy, EDMD)是一种罕见的原发性肌营养不良症的 特殊类型, 1966年Emery 和 Dreifuss 将该症确定为 独立的遗传性肌肉疾病。多为性连遗传,次为常染色 体显性遗传, 也可无遗传背景的 EDMD,其临床特 征: ( 1)早期出现肢体关节挛缩; ( 2)缓慢进展的肢体 肌肉萎缩与无力; ( 3)心肌与心脏传导改变严重[ 1]。 作者近期跟踪随访并剖检验证 1 例无遗传背景的 EDMD, 鉴于国内本病报道较少, 更无剖检资料,拟 报道如下。 1　资料与方法 1. 1　临床资料　患者,男, 19岁,吉林人。因进 行性肌萎缩、无力伴四肢关节挛缩 12年, 呼吸困难 2h 入院。患者 6岁时走路不稳, 易跌倒,关节逐渐出 现挛缩,尤以踝关节为甚。以“进行性肌营养不良 症”给予多方治疗,症状无缓解。四肢肌肉萎缩无力 进行性加重。8岁时不能行走, 10岁时已不能站立。 大小便正常。否认家族中有同类病史。父母非近亲 结婚。该患为第一胎, 足月顺产,无兄弟姐妹。 体格检查: T 37. 0 ℃, P100 次/分, R20次/分, Bp80/ 60mmHg , 神清语明,营养欠佳, 智力正常, 被 动体位, 蜷卧在床,脊柱右侧弯,四肢肌肉对称性萎 缩无力,双侧肘、膝、踝关节挛缩,尤以两踝关节挛缩 明显。呼吸无力,内科检查无著征。双侧胸大肌、肱 二头肌、肱三头肌、骨间肌、三角肌、肌四头肌群、腓 肠肌、胫前肌等均呈不同程度的萎缩,尤以腓肠肌萎 缩明显。四肢肌张力低, 双上肢肌力近端肌力Ⅰ级, 远端肌力Ⅲ级, 腱反射减弱,双下肢肌力Ⅱ级,膝、跟 腱反射消失。无假性肌肥大,病理反射未引出。痛觉 及关节位置觉正常。 1. 2　实验室检查　血常规、心肌五酶、尿常规、 心电、肌电检查。 1. 3　病理检查　死后10h剖检,取大脑、小脑、 心脏、坐骨神经及双侧肱二头肌、双侧股四头肌、双 侧腓肠肌、双侧胫前肌, 10%中性福尔马林固定, 石 蜡包埋, HE、GT、PAS、PTAH、Van-Gieson染色, 光 ·130· J Apoplexy and Nervous Diseases, April 2004, Vol 21, No. 2 镜观察。部分肌肉经横冷切片, 行 HE、T G 及 NADH 染色。 2　结　果 2. 1　临床特征　本例 6岁起病,主要现为走 路不稳,易跌倒,继而出现四肢肌肉无力及关节挛 缩。查体:对称性四肢肌肉萎缩, 关节挛缩, 未见假性 肌肥大。 2. 2　S-T 段于Ⅱ、Ⅲ、AVF　V3～V6 下移 0. 05～0. 10mv, T 波于 V4～V6呈负正双向, 逆钟 向转位。肌酸肌酶668. 70U/ L( 38. 00～290. 00) ,乳 酸脱氢酶 228. 20U / L( 98. 00～192. 00)。肌电图呈 肌源性改变。 2. 3　病理检查结果　脑重 1260 克, 大脑外形 正常, 软膜透明, Willis环发育良好。大脑、脑室、脑 干、小脑、脊髓、坐骨神经、腓肠神经外观与割面均正 常。肢体横纹肌变软, 呈灰白色或淡黄色, 下肢较上 肢为重, 左右无差别。镜下所见: 大脑:软膜正常,大 脑锥体细胞可见不同程度缺血性改变,胶质细胞增 生不明显,脑内小血管轻微扩张。脑干无改变, 小脑 Purkinje 细胞部分脱落, 残存者多呈一致性改变。 颈、胸、腰髓及其神经根均属正常。坐骨神经及腓肠 神经无改变。肌肉: 综合 HE、GT、PAS、PTAH、 Van-Gieson 染色。被检组织包括双侧肱二头肌、股 四头肌、腓肠肌及胫前肌。肌组织高度萎缩变性,部 分肌纤维完全消失殆尽,代之以大量脂肪和结缔组 织(见图 1)。残余的肌纤维,横纹消失和不同程度的 萎缩,已完全失去正常的形状。相当多的变性肌纤维 着色浅淡,肌细胞变小、变圆。部分肌纤维肌膜核内 移,中心核明显增加(见图 2)。肌纤维之间往往被增 生的结缔组织所分割。偶见轻微肥大的肌纤维。部 分严重坏变和坏死的肌纤维伴有淋巴细胞浸润(见 图 3)。未见到破碎红纤维( RRF)及肌细胞内脂肪 滴。肌组织间的小血管壁明显变厚,但血管周围无炎 细胞浸润。从病理改变程度分布来看,下肢肌肉改变 重于上肢,腓肠肌重于股四头肌和胫前肌。左右差别 不大。肌肉内神经组织无任何改变。左右心房、左右 心室、主动脉瓣、肺动脉瓣、乳头肌,肌组织不同程度 萎缩变性,部分肌纤维被胶原纤维代替。心肌内膜增 厚(见图 4)。左心室外膜很多大片大灶状斑痕, 心肌 细胞消失,炎性细胞、淋巴细胞及单核细胞增多。 3　讨　论 Emery-Dreifuss型肌营养不良是较少见的原发 性进行性肌营养不良症一种类型。1966年Emery 和 Dreifuss将该症确定为独立的遗传性肌肉疾病[ 2] , 1979年Row land 对该病进行了详细的阐述 [ 3]。1994 年 Bione 证实 EDMD 基因是 ST A [ 4] , 1999年确定 了常染色体显性遗传的 EDMD 基因是 LMNA [ 5]。 Emery-Dreifuss型肌营养不良的遗传方式多为性链 隐性遗传和常染色体显性遗传 [ 6]。基因定位于第 28 对染色体长臂上( Xq28) ,基因调控产物为 Emerin。 通常是女性携带,男性发病。但 Emery1987年 本病也有常染色体显性遗传形式。国内罗氏 [ 7]报道 了一个家系 4代 5例发病,患者皆为男性。国外仅有 Orstav ik KH [ 8]等报道了女性病例。国外报道也有散 发者。 EDMD 往往在儿童期发病,与其他类型肌营养 不良所不同的是在肌肉出现明显无力和萎缩之前, 肘、跟腱和脊柱关节即出现挛缩。相继出现四肢无 力,双侧肱二头肌、肱三头肌、胫前肌、腓肠肌尤为明 显。其特点是上肢以近心端肌肉受累为主,而下肢则 为远心端,最后下肢近心端肌肉也被侵犯。心脏早期 被侵犯是本症另一特点, 表现为心肌和房室传导系 统受累,甚者可造成心脏突然猝死。本症另一特点是 进展缓慢,直至晚期也不出现智力障碍。肌肉活检可 见肌纤维大小不同, 残存者呈不同程度坏变和坏死, 肌核膜增加,中心核内移,结缔组织增生而代替正常 肌纤维,但决不出现神经源性改变[ 9]。 EDMD 诊断标准: ( 1)早期出现跟腱、肘和脊柱 关节挛缩; ( 2)缓慢出现腓-肱分布为主的双侧对称 性肌萎缩; ( 3)心脏传导受阻和心肌受累; ( 4)肌肉活 检显示肌营养不良特征; ( 5)遗传形式多为性连遗 传,或常染色体显性遗传,但可以无任何遗传背景而 散发的 EDMD。综上所述, 本文所报告的症例完全 符合 Emery-Dreifuss型肌营养不良。该例是国内唯 一剖检的症例, 即使在国外文献中,绝大多数也都是 肌肉活检的症例, 因而本例标本允许对被检肌肉进 行比较。该例被检肌肉萎缩十分明显,肌纤维大小不 等,已失去正常形态,相当多的肌纤维已被结缔组织 和大量脂肪组织所代替, 提示该例病程较长, 肌肉病 变已属晚期。从肌肉改变程度来看,下肢肌肉重于上 肢,下肢远端重于近端,完全符合 EDMD病理特征。 部分肌纤维仍见有坏变与坏死,提示病变仍在进行。 即使这样,也看不到炎症改变与神经源性肌萎缩。 该例由于无遗传背景,在诊断 EDMD时需与面 肩肱型肌营养不良、肢带型肌营养不良、脊性肌萎缩 及腓性肌萎缩鉴别。鉴于本例6岁时发病,早期出现 关节挛缩,心脏明显受累。脊髓前角细胞与腓神经均 属正常,故可以除外相似疾病。 Emery-Dreifuss 型肌营养不良基因编码蛋白位 于细胞核。性连遗传性 EDMD( EDMD1)基因编码 ·131·中风与神经疾病杂志　2004年 4月　第 21卷　第 2期　总第 102期 蛋白位于细胞核内面,被命名为 Emerin,而常染色 体显性遗传的 EDMD( EDMD2)基因编码的中间丝 蛋白 LaminA/ C 位于核浆。而非遗传性 EDMD基 因编码尚不清楚。本病的产生是由于X 染色体上 e- merin基因的突变造成,基因座位是 Xq28。遗传因 子 ST A, 长度 2100bp, 含有 6 个外显子。异常的 34kD 蛋白产物 emerin,是由 254个氨基酸组成[ 4]。 该蛋白主要存在于骨骼肌、心肌及平滑肌的核内膜 上。也存在于其它局部组织。 [参考文献] [ 1] Emery AEH. 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Journal of Medical Genet ics , 1989, 26: 637-641. 　　　　　　　　　　　(本文图 1～图 4见加页) 文章编号: 1003-2754( 2004) 02-0132-01　　　中图分类号: R745. 1 Mobius 综合征 1例报告 邵　良,　黄怀宇,　王晓雷, 　黄志东, 　黄国祥,　赵呈进 收稿日期: 2003-10-12;修订日期: 2004-02-11 作者单位: (南通医学院二附院,江苏南通 226001) 　　Mobius 综合征又称先天性外展神经和面神经麻痹综合 征, 首先由 M obius( 1888)报告,国内李鸿智等 1981 年报道 3 例以来, 至今仅 13 例见于国内文献, 作者遇 1 例报告如下。 患者, 男, 14岁, 出生后奶瓶喂养, 吸吮困难, 约半个小时 需喂哺一次, 但能吞咽,进食时无流泪呛咳。以后渐注意到患 儿双眼内斜,哭笑时面无表情,说话吐字不清, 睡觉时双眼不 能完全闭合。入学后,智力不及同龄少儿, 成绩差。运动时步 态尚稳, 赛跑每落后,劳累后四肢及腰部酸痛明显。父母非近 亲婚配, 家庭中两系 3 代无类似疾病者, 母孕期无感染、中 毒、用药、外伤及其他异常情况, 第一胎足月顺产。神经科检 查: 意识清, 语言正常,欠清晰,闭合音含混, 面无表情呈假面 具面容, 不能示齿、鼓腮、口唇略外翻, 双唇闭合不拢, 软腭可 上提, 咽反射灵敏, 双侧鼻唇沟浅,伸舌居中, 无舌肌纤颤, 双 侧均不能蹙眉、皱额、鼓腮、吹哨, 四肢肌力 5 级, 腱反射正 常, 病理反射未引出, 浅、深感觉正常, 脊柱、四肢无畸形, 共 济运动好, 括约肌功能正常,小下颌。简易精神状态检查量表 ( MMSE)评分: 93 分。辅助检查: 血碱性磷酸酶 239U / L ; 脑 脊液: 常规、免疫球蛋白正常;头部 MRI 未见异常;神经电生 理: 双面神经 ENOG 引不出, 双侧 Blink r eflex (瞬目反射)呈 传出型阻断, R1、R2 均消失; 脑干诱发电位: BAEP、SEP 正 常, VEP 双侧Ⅲ-Ⅴ波均延长,染色体检查未见异常。 讨　论　Mobius 综合征又名先天性眼-面麻痹, 以双侧 面瘫和双眼外展受限为核心,男性多见, 出生时或生后不久 发现。双侧面瘫,类似周围性面瘫, 呈假面具面容,口不能闭 拢, 眼裂不能闭合, 过度流泪。上部重于下部, 两侧外直肌瘫 痪, 内直肌收缩相对增强,使眼球处于内收位, 两眼垂直运动 正常, 辐辏正常。其他颅神经如动眼、三叉、舌咽、迷走、副及 舌下神经也可受累。约 20%可有指 (趾)细长呈蜘蛛状, 或多 指(趾)、并指(趾 )、指 (趾)缺少、趾间粘连等; 30%可有胸、 颈、臂、唇和舌肌萎缩或发育不全; 约占 10%～15%智力迟 钝。本例男性主要有双侧面神经外展神经瘫痪和智力迟钝。 Mobius 综合征病因不明, 多者认为属先天性疾病, 可能与妊娠两月内, 特别是孕 4～6 周时, 胚胎受有害因素的 影响, 面神经和外展神经运动核的发育不全所致。本例无这 方面病因可循。有人认为有中毒学说和机械压迫学说等, 尚 未得到证实。亦有报道与遗传有关。Ziter 等 ( A r ch Neurol 1977)报告一个家系 3代 7 例,呈常染色体显性遗传, 染色体 分析发现 7 例均有第 1 号染色体短臂与第 13 号染色体长臂 的互相易位。病损部位,虽外胚叶学说被广泛支持,但不能解 释肌肉、骨骼肌和肢体的异常,故又提出中胚叶学说, 推测是 第一、二腮弓的肌肉衍化功能原发性缺陷所致。本病诊断并 不难, 关键是提高认识,该患者自幼就在多处大、中型医院就 诊, 辗转波折, 未能确诊, 有些神经科、眼科医生想不到该病, 鉴别诊断应与脑干肿瘤、分娩引起的面神经损害、吉兰巴雷 综合征和肉样瘤病等相鉴别。应注意家庭史及母孕史, 亦需 行脑电图、神经电生理、染色体、免疫组化等检查。治疗尚无 特效。 ·132· J Apoplexy and Nervous Diseases, April 2004, Vol 21, No. 2