核苷类药物的受益与风险

nullnull核苷类药物治疗慢性乙型肝炎 病毒感染的益处和风险 null内 容 抗病毒药物发展史 核苷类似物的益处 初始联合是否获益 核苷类似物的风险 国产恩替卡韦介绍null内 容 抗病毒药物发展史 核苷类似物的益处 核苷类似物的风险 初始联合是否获益 国产恩替卡韦介绍null慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世IFN 被批准 CHB 治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521–1531. 5 Roche. Pegasys® (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678–686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.2010国产恩替卡韦国产阿德福韦核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物拉米夫定拉米夫定 1999年拉米夫定隆重上市，开辟了核苷类似物抗 病毒的新纪元  左旋胞嘧啶类似物  取代了阿昔洛韦、泛昔洛韦、庚昔洛韦、阿糖腺 苷等核苷类药物  十年用药史，大量慢性乙肝患者获益阿德福韦酯阿德福韦酯第二个上市的核苷类药物 第一个核苷酸类似物 腺嘌呤磷酸酯化合物 解决核苷类耐药中发挥重要作用 作用定位及其认识过程 与拉米夫定三个月重叠后撤除拉米夫定 单药治疗？ 核苷类药物初始联合？ 与拉米夫定持续重叠 挽救用药：“挽救”LVD、LdT、ETV恩替卡韦恩替卡韦 强效、快速、低耐药（高基因屏障）  鸟嘌呤核苷类似物  安全性与拉米夫定相似 -是被美国和欧洲指南推荐的一线药物 -尽可能作为初治首选 null对恩替卡韦用药策略的认识 初始选择恩替卡韦，一线抗病毒药物  恩替卡韦单用替代拉米夫定（耐药）  联合阿德福韦酯  阿德福韦酯转换为恩替卡韦  联合干扰素null替比夫定 疗效，降病毒速度和强度与恩替卡韦相似  HBeAg消失和血清转换率较高  唯一妊娠B级的核苷类似物,可供育龄夫妇阻断 乙肝病毒垂直传播（谨慎选择） null替诺福韦  结构与阿德福韦酯相似，属于单磷酸腺苷类似物  抗病毒能力强，目前耐药发生率为零  2008年美国FDA批准上市  治疗48周后HBsAg转阴率达3% null国产核苷类药物 抗病毒药物疗效比较（HBeAg+）抗病毒药物疗效比较（HBeAg+）HBeAg 血清转换HBV DNA不到ALT正常Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al. N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008nullHBV DNA检测不到ALT正常Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al. N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008抗病毒药物疗效比较（HBeAg-）null10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%24%0%LAMADVETVLdTTDF 1.2% 1.2%0.2%0%1年2年3年4年5年0%核苷类药物的耐药性比较0.5%EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.核苷酸分子结构核苷酸分子结构nullL-核苷无环磷酸盐化合物环戊烷/烯 抗HBV核苷类药物的分类核苷类？ 核苷酸类？ 还能开发多少？null内 容 抗病毒药物发展史 核苷类似物的益处 初始联合是否获益 核苷类似物的风险 国产恩替卡韦介绍Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer (R.E.V.E.A.L-HBV) Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer (R.E.V.E.A.L-HBV) REVEAL研究给我们的启示 中国台湾学者开展的持续时间长达13年以社区为基础的前瞻性研究，在自然状态下观察乙肝病毒基因载量动态变化及其与慢乙肝转归的关系。 研究个案收取和追踪研究个案收取和追踪 研究地区：台湾7个乡镇市区  开始收案时间：1991-1992  历时：13年  收集病例：3582例  基线资料收集 问卷访视 采集血液标本 体检 腹部超声检查 Adapted from Chen CJ et al. JAMA. 2006;295:65-73 and Iloeje UH et al. Gastroenterology. 2006;130:378-686 null基线特征 (N=3,653)Adapted from Chen CJ et al. JAMA. 2006;295:65-73 and Iloeje UH et al. Gastroenterology. 2006;130:378-686 基线病毒载量和肝硬化发病率相关基线病毒载量和肝硬化发病率相关随访年数肝硬化累计发生率 (病人比例%)基线 HBV DNA水平, copies/mL趋势时序检验 p<0.001≥106 (n=602) 105–<106 (n=333) 104–<105 (n=628) 300–<104 (n=1,150) <300 (n=869) 2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%肝硬化累计发生率 所有研究对象 (n=3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.基线病毒载量水平与HCC发生率间的关系基线病毒载量水平与HCC发生率间的关系Chen CJ et al. JAMA. 2006;295:65-73.14121086420012345678910111213随访年数基线HBV DNA水平 (copies/ml)≥106105–<106104–<105300–<104<300N = 365314.89%12.17%3.57%1.37%1.30%HCC累计发生率 (%)基线HBV DNA水平与HCC的关系基线HBV DNA水平与HCC的关系在多变量分析中HBV 水平是HCC的独立预测因子 (n =3851) Chen et al. EASL 2005. Abstract 35.≥ 106105–<106104–<105300–<104< 300HBV DNA (Copies/mL)P ValueAdjusted RR (95% CI) < 0.001< 0.001< 0.008NS–11.6 (6.7–19.9)7.2 (4.0–12.9)2.4 (1.3–4.5)0.9 (0.5–1.9)1.0 (ref)* Adjusted for gender, age, anti-HCV status, smoking, and alcohol consumption NS, not significantnull 自然感染状态下，病毒载量越高肝病进展越快  药物干预有效抑制病毒复制，将会改善病情进展  降低HBV DNA水平一定是获益的 REVEAL研究告诉我们null抗病毒干预疗法给我们的提示拉米夫定治疗后缓解疾病进展 恩替卡韦长期治疗改善纤维化null拉米夫定安慰剂21%9%出现疾病进展的时间 双盲治疗以及治疗后随访拉米夫定null拉米夫定安慰剂10%4%拉米夫定null拉米夫定安慰剂10%5%拉米夫定恩替卡韦长期治疗的数据恩替卡韦长期治疗的数据4164510102030405060144 Year 3192 Year 4240 Year 5288 Year 6336 Year 7Weeks (Year) of treatment with ETVNumber of biopsiesn = 57 nucleoside-naïve patients in rollover study 901 with both an evaluable baseline and long-term biopsy The long-term histology cohort (n = 69) is a subset of ETV-901 study population and consists of nucleoside-naïve HBeAg(+) and HBeAg(-) patients treated with ETV in studies ETV-022 or -027 who had a liver biopsy in study ETV-901 and received a minimum of 3 years cumulative ETV therapy from Phase III baseline to the time of these observed biopsy in study ETV-901. Patients received ETV 0.5 mg once daily in studies ETV-022 and 027. 111 patients received ETV 1.0 mg in study ETV-901.Nucleoside-naïve patients from global studies ETV-022, -027 and -901Chang TT, et al. Hepatol Int 2009;3:116(Abstract PE119), and poster presentation at APASL 2009.恩替卡韦组织学改善组织学改善* ≥ 2-point decrease in Knodell NI score and no worsening of Knodell fibrosis score compared to baseline ‡ At Week 48, 1 person had inadequate biopsy100% patients achieved HBV DNA < 300 copies/mL at the time of long-term biopsyChang TT, et al. Hepatol Int 2009;3:116(Abstract PE119), and poster presentation at APASL 2009.恩替卡韦基线、一年和长期治疗纤维化评分情况基线、一年和长期治疗纤维化评分情况Ishak fibrosis score88% of patients in the long-term histology cohort who received continuous ETV achieved improvements in Ishak Fibrosis ScoreAt Week 48, 1 person had inadequate biopsy Chang TT, et al. Hepatol Int 2009;3:116(Abstract PE119), and poster presentation at APASL 2009.恩替卡韦null1.抗病毒治疗使病毒复制得到最大限度的抑制，能够降低肝硬化以及肝癌的发生率 2.即使应答不佳，只要一定时间段内使病毒复制受到抑制，也能够获益 3.长期抗病毒治疗，能够改善肝脏组织病理，逆转肝纤维化核苷类药物的益处null 核苷类药物的益处4.改善生存和生命质量 慢乙肝患者长期ALT水平高，肝损伤进行性加重，与 之相关的临床症状长期存在，影响生活质量 病情进展到肝硬化，肝硬化相关症状严重影响生 活，相关并发症更是导致生活和生命质量严重下降null5.进一步降低群体慢性乙型肝炎发生率 垂直途径感染乙肝病毒人数减少 水平途径感染乙肝病毒人数减少 ——慢性乙型肝炎患者带病毒人数“库”容积减少 核苷类药物的益处null 核苷类药物的益处6.降低肝移植术后乙肝病毒感染复发率 提高肝移植术远期成功率 7.提高肝衰竭病人救治成功率？ 肝衰竭患者是否应该使用核苷类药物？使用核苷类 药物能否提高救治成功率？null 核苷类药物的益处8.从长远看，减轻患者和国家经济负担 无论在哪个国家、哪个地区、哪个时期，用于治疗慢性乙型肝炎、慢乙肝代 偿期肝硬化、慢乙肝失代偿肝硬化、肝衰竭、慢乙肝相关肝癌，人年平均费用递增null 核苷类药物的益处8.从长远看，减轻患者和国家经济负担 美国用于慢性乙型肝炎感染的健康服务与医疗费用 -慢性乙型肝炎： 40,000美元 -代偿期肝硬化每年额外增加： 4,000美元 -失代偿肝硬化每年额外增加： 22,000美元 -原发性肝癌额外增加： 19,000美元 -肝脏移植额外增加： 89,000美元 Lavanchy D: J Viral Hepatol. 2004;11:97null 核苷类药物的益处8.从长远看，减轻患者和国家经济负担 上海市治疗慢乙肝相关疾病直接医疗费用（粗估）： -慢性乙型肝炎（每年）： 2-6万 -肝硬化失代偿（每年2-3次住院）： 8-10万元 -亚急性和慢性肝衰竭： 10-15万 -原发性肝癌： 外科手术切除： 3万元左右 介入治疗一次： 1万元左右 -肝移植术（第一年）： 35万元左右 -肝移植术（术后五年）： 35万元左右null内 容 抗病毒药物发展史 核苷类似物的益处 初始联合是否获益 核苷类似物的风险 国产恩替卡韦介绍null 良好的开端是成功的一半，治病如此，抗乙肝病毒治疗亦如此。 如果说处理核苷类药物治疗后出现的病毒耐药是一种艺术，那么最初的合理选药是艺术的序曲。 初次选药至关重要null 治病选药时必须考虑的三元素疗效 副反应 价格 但是，引入个体化治疗理念之后，我们就必须思考更多合适的药物价格合适的药物价格合适的不一定是便宜的 便宜的不一定是合适的 短期可能是昂贵的，长期却可能是“便宜”的 核苷类抗乙肝治疗药物的“合适”表现在： -药物的绝对价格与患者的承受能力 -更改治疗增加药物产生的费用 -监测耐药产生的费用 -对生活和工作带来的潜在负担，包括心理负担和经济负担 -肝脏持续损害和反复波动的“代价” 初始用药不当可能步步被动初始用药不当可能步步被动 拉米夫定耐药 联合阿德福韦，重叠3个月后单用阿德福韦 联合阿德福韦 恩替卡韦联合阿德福韦 1mg恩替卡韦联合阿德福韦 ？？？替诺褔韦？nullAASLD2009更新指南一线治疗原则 （原文翻译） 由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫 定和替比夫定，除非打算短期使用  推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗 乙肝病毒药物  由于阿德福韦的作用比较弱，而且使用一年后耐药率逐年 升高，推荐作为二线药物  初始联合治疗看起来效果不错，但是迄今研究未显示优于 恩替卡韦和替诺福韦单用AASLD Practice Guideline. Hepatology 2009,5(30):1-36对于初始联合治疗对于初始联合治疗…to date, none of the combination therapies has been proven to be superior to monotherapy in inducing a higher rate of sustained response. Although several combination therapies have been shown to reduce the rate of LVDivudine resistance compared to LVDivudine monotherapy, there are as yet no data to support that combination therapies will reduce the rate of resistance to antiviral compounds that have a low risk of drug resistance when used alone. …迄今为止,没有一种联合治疗被证实比单药治疗的持续应答率更高。尽管有几种联合治疗显示出比拉米夫定单药治疗更低的拉米夫定耐药率,但是仍然没有数据能支持联用低耐药药物比单独使用时耐药率更低(美国指南)2009 AASLD guidelinesLAM+ADV初始联合与 LAM单药治疗HBeAg(+)患者LAM+ADV初始联合与 LAM单药治疗HBeAg(+)患者患者基线特征患者基线特征Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-735治疗104周，LAM+ADV组的 血清学应答不优于LAM+PLAC组治疗104周，LAM+ADV组的 血清学应答不优于LAM+PLAC组LAM + ADV初始联合治疗ALT复常和LAM单药组相比未见提高LAM + ADV初始联合治疗ALT复常和LAM单药组相比未见提高Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-735LAM+ADV初始联合 治疗104周YMDD变异率仍高15%LAM+ADV初始联合 治疗104周YMDD变异率仍高15%治疗104周结果显示：拉米夫定+阿德福韦联合治疗不能完全防止对拉米夫定耐药。Sung et al. Journal of Hepatology 48(2008)728-735ETV治疗核苷初治患者 6年累计耐药发生率仅为1.2%ETV治疗核苷初治患者 6年累计耐药发生率仅为1.2%1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.null1.既然有好的单药（低耐药、抑制病毒复制能力强）， 为何要初始联合两种药物？ 2.既然经济承受能力不强，为何要初始联合两种药物？ 3.既然两种药物联合使用不能降低耐药发生率和提高疗 效，为何要处死联合两种药物？关于初始联合，有3个令我困惑的问null内 容 抗病毒药物发展史 核苷类似物的益处 初始联合是否获益 核苷类似物的风险 国产恩替卡韦介绍null克立夫定不良反应事件克立夫定克立夫定2006年在韩国上市 克里夫定抑制乙肝病毒复制的作用很强，而且停 药后复发率很低 在2期和3期临床药物试验期间不断有严重肌病的 病例报告 美国Pharmasset制药公司主动撤销在美国进行的 3期临床药物实验 克立夫定致严重肌病 —— 病例1克立夫定致严重肌病 —— 病例1女性慢性乙型肝炎患者，42岁 慢乙肝病史大于10年 服用克立夫定每天30mg 16个月 进行性两小腿无力，咀嚼困难，CK值不断升高 停用克拉夫定2个月后，CK值降为正常 临床症状也随后好转至轻松爬上楼梯 克立夫定致严重肌病 —— 病例1克立夫定致严重肌病 —— 病例1克立夫定致严重肌病 —— 病例2克立夫定致严重肌病 —— 病例2慢性乙肝肝癌，女性，45岁 7年前肝癌切除手术 15个月前行TACE和射频治疗 服用克立夫定每天30mg 13个月 肝癌复发住院，出现双腿肌无力2个月，症状加重 停用克立夫定，换为恩替卡韦 1个月后肌无力症状消失，5个月后CK降至正常克立夫定致严重肌病—— 病例2克立夫定致严重肌病—— 病例2nullnull Anna Lok的药物正反作用平衡观药物本身的疗效 可以替代的疗法 不予治疗的预后 副作用发生频次 副作用严重程度 副作用能否逆转null 核苷类药物的风险1. 核苷类药物引起的不良反应说明：所有核苷类药物理论上都能引起CK升高null没有达到治疗终点停药，肝炎复发，病情加重 肝硬化失代偿的患者突然停药导致肝衰竭 即使治疗无效或发生耐药，也不可停止用药 核苷类药物的风险2.突然停药导致肝损害加剧的风险null 核苷类药物的风险3.耐药突变带来的风险换药、加药带来的经济负担 耐药突变问题在治疗前后给患者带来的心理负担 突变病毒株流行？ 是否会陷入无药可医的尴尬？null 核苷类药物的风险4. 致畸的可能性？ 从核苷类似物的抗病毒机制上看，理论上所有核苷类 药物都存在潜在的致畸危险 替比夫定是唯一的妊娠B级药物，临床上拉米夫定对胎 儿似乎是安全的。但是指标可能不足 身高不过是儿童发育指征的一部分 是否影响下一代生育功能？null 核苷类药物的风险5. 致癌的可能性？从核苷类似物的抗病毒机制上看，理论上所有核苷类 药物都存在潜在的致癌危险 一个临床医生密切关注的问题：恩替卡韦是否致癌？ETV致小鼠肺腺瘤的情况ETV对小鼠单核细胞具趋化性，能够吸引巨噬细胞 进入肺部，使得肺巨噬细胞聚集，导致II型肺泡 细胞增生，肺部肿瘤产生。 ETV对人类的单核细胞没有趋化性，这表明以上由 巨噬聚集导致的肺部肿瘤不大可能发生在人类。ETV致小鼠肺腺瘤的情况小鼠试验中有肺部肿瘤阳性发现的上市药物小鼠试验中有肺部肿瘤阳性发现的上市药物*暴露剂量倍数基于全身暴露量（AUC）除非另外指明null在大鼠、狗和猕猴中未发现使用ETV后引起肺部 肿瘤，进一步说明ETV致小鼠肺腺瘤的作用具有 种属特异性ETV致小鼠肺腺瘤的情况能够确定核苷类药物可以致肝癌吗？能够确定核苷类药物可以致肝癌吗？慢性乙型肝炎病毒感染的任何阶段均可以发生 肝癌 方法上如何确定是自发的肝癌还是药物致癌？ 抗病毒治疗后降低肝癌的发生率，药物“提高”肝癌 发生率，如何确定两者的“此消彼长”？ 如何确定不同核苷类药物的致癌性？ 需要进一步观察和研究 与REVEAL研究得出的13年肝癌自然发生率做比较!null拉米夫定安慰剂10%5%拉米夫定null受益和风险同在，但是：null风险 > 受益？风 险受 益null风险 = 受益？风 险受 益null风险 < 受益风 险受 益null Anna Lok的药物正反作用平衡观药物本身的疗效 可以替代的疗法 不予治疗的预后 副作用发生频次 副作用严重程度 副作用能否逆转null内 容 抗病毒药物发展史 核苷类似物的益处 初始联合是否获益 核苷类似物的风险 国产恩替卡韦介绍润众的生物等效性研究润众的生物等效性研究生物利用度（bioavailability ）是指药物被机体吸收进入循环的相对量和速率 生物利用度是药物制剂质量的一个重要指标。 相对生物利用度：两种制剂生物利用度的比较：Tmax、Cmax、AUC。试验设计试验设计单次给药多次给药受试剂 （润众）参比剂 （进口恩替卡韦）相对生物利用度受试剂 （润众）参比剂 （进口恩替卡韦）09天null润众平均相对生物利用度是进口恩替卡韦的107.5±24.7%(单次给药）null润众平均相对生物利用度是进口恩替卡韦的110.5±36.4%（多次给药）数据处理数据处理单次和多次口服0.5 mg恩替卡韦的AUC 0-96比较 对单剂量和多次给药的AUC进行比较：参比制剂和受试制剂多次连续给药达稳态时的AUC均约是各自单剂量时的2倍。 与文献报道“每天1次给药达稳态时药物累积指数约为单剂量的两倍”相符。试验的安全性试验的安全性试验期间受试者未见明显不良反应。 试验前后所有受试者的体检结果均在正常范围内。 试验结束后随访受试者，无任何不适情况发生。 结论结论润众恩替卡韦分散片化学结构与进口恩替卡韦一致 受试制剂润众恩替卡韦分散片经溶出度、含量均匀度和稳定性试验考察，符合国家药品要求 受试制剂润众恩替卡韦分散片与参比制剂进口恩替卡韦药代动力学数据相似，生物等效 正大天晴恩替卡韦 III期临床研究48周结果正大天晴恩替卡韦 III期临床研究48周结果随机、双盲、多中心、阳性药物对照研究*随机、双盲、多中心、阳性药物对照研究HBeAg+HBeAg-A组（114例） （0.5mg，QD）B组（114例） （0.5mg，QD）试验组 （天晴ETV，0.5mg，QD）A组（30例） （0.5mg，QD）B组（30例） （0.5mg，QD）试验组 （天晴ETV，0.5mg，QD）基线48周揭盲5年病例选择--入选标准 病例选择--入选标准 诊断为慢性乙型肝炎（符合05年 “中国慢性乙肝防治指南”诊断标准） 年龄在18～65岁, 性别不限 血清HBsAg阳性、HBeAg阳性或阴性（美国雅培试剂）持续24周以上 HBV DNA＞105copies/ml（荧光定量PCR，最低检测下限值为1000拷贝/mL，广州达安基因股份有限公司试剂） 1.3×ULN≤血清ALT≤10×ULN 血清总胆红素（TBIL） 2.5×UL病例选择--入选标准 病例选择--入选标准 凝血酶原活动度（PTA）≥60％或凝血酶原时间比正常值延长≤3 秒 WBC≥3.5×109/L, PLT≥80×109/L，血清白蛋白≥35 g/L 肌酐≤1.5 ×ULN 治疗前24周未规则（≤12周）用过干扰素、核苷(酸)类抗HBV药物、α1胸腺肽等 患者签署知情同意书，依从性好 病例选择--排除标准病例选择--排除标准合并HAV 、HCV、HDV、HEV、CMV、EBV等感染者 有肝硬化或肝癌者 在3个月内参加了其他肝炎药物的临床试验 中性粒细胞绝对计数<1.5×109 /L，血红蛋白<100g/L，血清甲胎蛋白>100μg/L B超有占位性病变 合并严重心、肾、内分泌、造血系统及精神神经疾病 合并代谢性或自身免疫性疾病等 孕妇、哺乳期妇女或对试验用药过敏者病例选择--剔除标准病例选择--剔除标准验证过程中发现不符合上述病例选择及排除标准者 治疗过程中因患其它疾病或病人依从性差, 中断或改变治疗方案,且无一次可作疗效评价的检查结果者 按方案治疗但无任何一次可作为主要疗效评价的结果者 有严重不良反应须终止治疗,无一次可作疗效评价的检查结果,不作疗效评价，但须归入安全性评价疗效判定标准疗效判定标准 治疗后血清HBV DNA较基线下降值、下降率 1 血清HBV DNA阴转率(HBV DNA<103拷贝/ml ) 2 HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率 3 血清ALT复常率 4 病毒学突破率(治疗后HBV DNA水平较最低点上升≥1lg拷贝/mL) 主要指标：次要指标：安全性：各中心入组情况及依从性各中心入组情况及依从性未完成病例或剔除病例详情未完成病例或剔除病例详情两组病人一般资料两组病人一般资料两组病人基线时HBV-DNA的比较两组病人基线时HBV-DNA的比较nullHBeAg阳性组疗效分析两组病人各观测点HBV DNA(lg)的比较两组病人各观测点HBV DNA(lg)的比较P=0.5470P=0.3503P=0.4062P=0.8627P=0.5422P=0.5447两组病人各观测点HBV DNA(lg)下降值两组病人各观测点HBV DNA(lg)下降值P=0.6695P=0.9473P=0.6135P=0.8187P=0.8261两组病人各观测点HBVDNA不可测率比较两组病人各观测点HBVDNA不可测率比较P=0.3395P=0.6867P=0.5318P=0.5211P=0.7232两组病人治疗后HBeAg阴转的情况两组病人治疗后HBeAg阴转的情况P=0.4966P=0.3351P=0.8065P=0.6324P=0.6804nullP=0.2123P=0.0187P=0.5691P=0.7680P=0.6322两组病人治疗后HBeAg血清学转换情况两组病人治疗后ALT恢复正常的情况两组病人治疗后ALT恢复正常的情况P=0.1000P=0.5773P=0.1000P=0.1000P=0.2356nullHBeAg阴性组疗效分析两组病人各观测点HBV DNA(lg)的比较P=0.7569P=0.2974P=0.3253P=0.3794P=0.1000P=0.8443两组病人各观测点HBV DNA(lg)的比较B组nullP=0.5765P=0.5350P=0.7339P=0.8242P=0.7616两组病人各观测点HBV DNA(lg)下降值两组病人各观测点HBVDNA不可测率比较两组病人各观测点HBVDNA不可测率比较P=0.1000P=0.1542P=0.1000P=0.1000P=0.1000两组病人治疗后ALT恢复正常的情况两组病人治疗后ALT恢复正常的情况P=0.4199P=0.1477P=0.1485P=0.6779P=0.2046null安全性分析null两组病人不良事件及不良反应发生人数及发生率两组病人不良反应发生症状两组病人不良反应发生症状结 论结 论在HBeAg+和HBeAg-慢性乙肝患者中，应用正大天晴的恩替卡韦和进口恩替卡韦治疗，48周的结果分析显示：两组在HBV DNA下降值和不可检测率、HBeAg消失率及ALT复常率和安全性方面均相似。 HBeAg血清转换率？ null谢谢！