甲氨蝶呤的合成工艺

圈 中国医药工业杂 Chinese J~rnal of Ph mAceuti∞1s llW91 22(11) 甲氨蝶呤的合成工艺 刘 毅 陈文政 凌仰 之 0b京医科大学药学院，北京 100033) 摘要 对甲氨蝶呤主要台成方法 的进展，以及关键中间体的制备作了概述。 关键词 甲氨蝼呤 台成 甲氨蝶呤(】)，化学名为 一(士_[((2，4-二氨基一6一螵啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰卜L一谷 氨酸，是癌症化疗领域中具有相当广泛应用的抗肿瘤药物⋯。尤其是近 2O年来临床采用大剂 量甲氨蝶呤疗法 。，和 1988年美国 FDA批准用于治疗风湿性关节炎 之后，增加了对该药 的需求。国外近年来对其合成工艺的改进的专利报道甚多，目的在于缩短反应步骤，简化工艺 条件，减少副产物，提高其纯度及总收率，从而降低成本，提高疗效。现将 1975年以来，1合成 工艺的主要进展及关键中间体的制备作筒述 甲氨螵呤的化学结构可分为蝶啶母核和对甲氨基苯甲酰谷氨酸侧链两部份： 啦 O 。 。 H ⋯ 一 1 -- ~ HCQQH O T_ 一 “ 一( wufn一 co。 H ／ 入 。oo 2a： R =OH 2b： R ：Cl 2 R =Bf 3 Y ； Et 3b： Y=zn，2 3c- Y =H 3 Y= Na 一 、 甲氨蝶呤的制备 A法是 1983年 Balwant等⋯的专利，采用一锅台成法，先将 4·H。SO 和 3b溶于水，甩 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Ph maceutical自1991，丝(11) 521 12 mol／L盐酸调 pH 为 2．0，再将预先溶于乙醇的 1，3，3一三溴丙酮滴入上述混合液，并用 2 氢氧化钠溶液保持 pH 2，0，反应 3～3．5h后，经简单精制处理，即可得纯度大 于 98#的 1。据 推算收率为 17 8 (以4-H SO 计算) 与早期一锅台成法榴比 ，优点在于合成工艺更简 便，精制容易，产品纯度高，收率高，值得重视。 B法是 19S0年 Piper等 的专利。分三步台成 l，第 1步采用 Baugh等 报遭的方法， 先将 4·H SO。-H O用两分子结晶的氯化钡处理，制得 4·2 HCI的水溶液。然后加到含醋酸 钠和半胱氨酸盐酸盐的 1，3-二羟基丙酮中，缓缓通入空气 26 环台生成蝶啶母核，再经 48为 氢溴酸处理，生成 2a·HBr。第 2步在三苯膦存在下，用溴将 2a·HBr溴化为 2c·HBr。第 3 步在二甲基乙酰胺 溶剂中，使 2c-HBr与 吕a反应 4h，再经水解精制，得古三分子水的 1。据 推算该法总收率为 8，4为(以 4m 。SO ·H。O计算)。此外 2c亦可通过 4与 1， 2一二溴丙醛环 台而得 4 国内某药厂甲氨蝶呤操作规程，1973]。 c法 类似B法，也分三步合成。与B法相比，其第 1步环台反应采用二氧化硒和碳酸 氢钠为催化剂，提高了2a的收率。第 2步用亚硫酰氯氯化 2a，几乎得到定量的 2b。第 3步再 与3c反应，而后用层析法精制，可得到纯度大于95％的1，总收率据推算为 7．6～10．4 (以 4·H：SO 计算)，此法的优点是第 1步环 台反应不需要 B法那样高纯度的 I，3_二羟基丙酮，且 避 免了副产物 2，4_二氨基一卜羟甲基蝶啶的生成。缺点是第 3步反应收率较低 (以 2a计算仅 10，7～16知)，所得 1若不经层析精制处理，其纯度仅 60为。但第 8步若采用 Alster报遭的方 法 ，将2b-HCI与3a于二甲亚砜溶剂中在碘化钾存在下反应，再经水解制得 l，纯度≥95％， 总收率高达64．3％(以 2a计算)。这种母核与侧链的联接方法，值得注意。此外，2a亦可采用 5a与胍环合而得 。 D法是Jensen等 1982年的欧洲专利 ，它采用 5b与3d反应，经乙酸乙酯酯化得8，井 经水解为 ，继之与碳酸胍环台制得 1，总收率 43．2移(以 5b计算)。D法特点是反应条件缓 和，后处理简便，且每步收率较高。 +蛐 一 。 ～ H ~HC OaE 嘞 t 班 ．0Il ， 舢 。 “ ． ， N C v ～ O ⋯ NHCO2 ～ H 二、关键中间体 4的制备 将 8与 0环台得 l0，继之亚硝化得 1l。将 I1制成 4有 3种方法：①法 用 Raney镍氢 化还原 1l成为 4(收率未报道)。②法 采用 5 硫化铵还原 l1为 4。⑤法 ：先将 lI制成 j2，再经水解而得4。第 l至3法均使用供应较困难的丙二腈，制备4的第④法采用 l3与 l4 环台得 1 5，再经亚硝化，还原得 l8，继而经氯化和氨化制得 路线较长，但原料易得，故 目前 国内仍在采用。 H 维普资讯 http://www.cqvip.com CH 2 T C= NH ·H N03——÷ ＼cx H fco2c2H5 NH2 n。 + I8o 鼍 。3 № 13 14 虫里曼堑 些墨查一Chinese Journal of Phm'm~ceut'-'cals 1991，22(n~ 0H H 2 NH2 。 NH¨ ‘ J＼ 4 2)氨化 三、中间体 3a、3b和 3d的制备 (i)法m 将 lT与各氯酸钠反应得 18，继而iE原得 19，经重氮化J碘化得 Z0，再经甲胺化而得 3d 。 (ii)法：l7：将 21酰氯 化、后与谷氨蘸 接得 趋，再经甲胺化亦可得 3dJ总收率 5 名 (以 2l计算)口(iii)法m 将 23与乙酸酐在苯中反应得 ． 再 ’甲基亿后氧化得 25，继而 N一甲酰化，氯化，再与谷氡酸反应，水解而制得 3 将 3d与氯化锌反应得 3b ， 将 3b乙窜化即得 口 [ 。 3a ‘ No2 各氮酸钠 、 ～ 一 CONH CH C02-Na CH2cH2co2Na Zn，H Cl 蚰t)SO Ch 0 coNHCHCH2CH2c H CH~h'H0，NaOH j E — LO — H 3b 0坐 茹}： (iii)涪 CH3 cH 塑 + H H A。 均 24 NH0 0 CONHCHC02Zn／s CH2CH2C Zn／9 19 I f i l CoNH CH sNH2，NaOH == = == 1)NaNChJH 2)KI CHCH 2CH2co2H CO2H I)HCO~H ,2)氯化 五 l H N0 1)M。。S0” 60名 NaOH，EI~N+CH2PhC1- — S—)——K——M———n—O——~ ———————‘———’—’‘‘——————————一 A ＼ ． 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese JoufnM ot Phdrma[euticak 1991， 。S23 综合上述各路线，A法采用的一锅合成法，操作简便，副反应少，精制容易，产品纯度高，收 率也较高。B法或 c法制备 2a时， 均采用 1，3一二羟基丙酮为原料，因该原料在国内较短缺， 主要依靠进口，不易获得。因此经 Taylor法 制备 2a较易行，继而将 2a几乎定量地氯化成 2b，再采用 Alster法 ⋯ 与 3a联接，亦可高收率地制得 I。D法是 5b为起始原料，经过 4步反 应得 I，每步收率均在 70％以上，反应条件亦较缓和，且后处理简单。总之，根据各 自的生产条 件和操作经验，可参考上述不同的合成工艺进行开发和改进，着重点是高质量，以满足临床医 疗的急需。 9~765e) 参 考 文 献 [1]许立功 新药与临床 1983~2(4)：19 [2]Thyss A et aI：L~ncet 1989，(8475)：~56 [3] 静 舒 健赢 1989，19：47 [4 j US 19驰．4~79987；[CA 1983，98：916008c) [5]Seeger DR et al：J Am Cbem Soc1949．T1 1753 r 6 Suster DC et ：f Med Chem 1974．17；758 f 7]Can 1980，1081．~24；(CA 1981．94：30796x) f 8]Baugh cM et al：J Org Chem 1964，29：2610 [9]US 1975，a989303；(cA 1977．赫：lO70410 I1o]Brit 19 5．I4197~9：(CA 19 6．84：90582c) f11]Eur P砒 AppI 1982； 48002，(CA 1982．钾： [12]T~yior EC：J Org Chem 1975，40：234 7 [13]Eur Pat AppI 1982， 48001： (CA 1982， 97： 110393r) [1叼 CS 1987．237712；(cx 1988，108：15142拈) r15]缸to H et al：J Chem Soc ap~．n．Pure Chem Sect．1951．72：866；(CA 1953．盯：5946h) [16]Schrage A et ah J Org Chem 1951，16：207 [17]us 1975，3~2801；(CA L975，88：2065~2d)；US l979，4136101；(CA 1979，90：1~987 J 【1＆]Skupi~k W et a1：Przem Chem 1986．65：545； (CA 1987，107：217195e [19] us 1980．4211~83：(Get 0ifen 1977． 2829011； CA 1977．90：187342m) REVIEW OF SYNTHETIC PR0CESSES OF M ETH0TREXATE LiU Y 。CKENG W en-Zhen。LING Yaug-Zki (~ottege o／pharmacy．Beijing Med@al University，Bering 100083) ABSTRACT The mRin methods for preparing methotrexate and its key inter- m ediates were reviewed Key W ords methotrexate，synthe~N [1991年 L月 28日收墙 ‘中国医药工业杂志'‘国外医药'联合办刊单位(排列不分先后) 济宁抗生素厂 重庆医药工业研究所 山东新华制药厂 上海第二制药厂 东北制药总厂 哈尔滨制药厂 上海新亚制药厂 上海信谊药厂 上海五洲药厂 武进制药厂 江苏省医药工业公司 东 北第六制药厂 常州第四制药厂 常州第三制药厂 北京制药工业研究所 广州市医药工业研究所 上海第十二制药厂 太原制药厂 岳阻制药一厂 武汉制药厂 西南制药三厂 广东制药厂 华北药厂 昆山制药厂 南通第二制药厂 青岛制药厂 湖南省化学制药工业协会 吉林市制药厂 上海第六制药厂 上海第三制药厂 维普资讯 http://www.cqvip.com