抗生素Doripenem

2007， Vo1．32，No．1 43 Progress in Pharmaceutical Sciences ，- 。 ’ 。 。 — ’ ’ 、 {新药 介 绍 i + ．+ + ．+ ．+ + + ．+ + ． 抗乳腺癌药Ixabepilone [关键词] Ixabep~one；大环内酯 ；乳腺癌 [中图分类号] R979．14 药学莲履 百时美施贵宝公司研发的注射用 ixabepilone(商品名： Ixempra)于 21307年 10月 16日获得 FDA批准用于治疗乳腺 癌。Ixempra属于半合成 epothilone B类似物，为天然 内酯化 合物的内酰胺修饰物，是一种 16元大环内酯的聚酮化合 物。其化学名为(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)．7，11-二羟 基一8，8，10，12，16-五甲基一3_[(1 )．1．甲基．2．(2一甲基4噻唑) 乙烯基]．17一氧杂-4．氮杂双环[14．1．0]十六烷一5，9---酮。 Ixempra与卡培他滨联用疗法主要针对对蒽环类抗生素 产生耐药性和紫杉烷治疗无效的转移性或局部进展的乳腺 癌病人，以及紫杉烷治疗无效且对进一步用蒽环类抗生素产 生禁忌的病人。而 Ixempra单一治疗法则针对对蒽习 类抗生 素、紫杉烷以及卡培他滨产治疗无效的转移性及局部进展的 乳腺癌患者。 本品分子式 ： N2o5S 化学结构式 ： H 作用机制 Ixabepilone通过直接与微管上 蛋白亚型结 合，从而抑制微管活性。体外实验明，其较少受到肿瘤的 多药耐药机制，包括转运蛋白如 MRP-1和 P 糖蛋白(P-gp)~／, 排作用的影响。Ixabepilone可抑制微管 Ⅱ和 Ⅲ的不稳 定性，促进蛋白聚合以及微管的稳定 ，从而将肿瘤细胞阻断 在有丝分裂期，并导致细胞凋亡。 药动学 患者单剂量给予 ixabe one(40 rng／m2)后，平 均 c一为252 L，平均 AUC为2 143 mg·h／L。达峰时间出 现在药物输入后 3小时，且在 15—57· 1g，m2剂量范围内， ixabepfloner的药动学呈线性。 当剂量为40·Tlg，rn2时，ixabepfione的平均稳态分布容积 大于1 000 L，其血浆蛋白结合率为67％～77％。 Ixabepflone主要经肝脏代谢，其代谢产物有 30多种，并 经粪便和尿排泄。Ixabepilone主要以代谢物形式消除，其最 终清除半衰期约为52小时，在每3周给药 1次的情况下，血 浆中无药物累积。 · 新药介绍 · 2007年第32卷 第 1期 第 43页 药物相互作用 Ixabepilone是 CYP3A4的底物，当其与强 效CYP3A4抑制剂酮康唑合用时，AUC比单独使用时增加了 79％，因此联用时需调整使用剂量。该药与其他 CYP3A4抑制 剂如红霉素、氟康唑、维拉帕米等联用时也应密切关注药物对 病人的急性毒性。 强效CYP3A4诱导剂(如地塞米松、苯妥英、利福平等)可 能会降低 ／xabepilone的血药浓度，从而降低其疗效。因此 ，在 选用与 ixabepilone联用的药物时，应考虑酶诱导活性低的治疗 药物。圣约翰草(St．John’s wort)可能会降低 ixabepfione的血 浆浓度，应避免合用。 因临床治疗浓度下的 ixabepflone不会抑制 CYP酶，故其 不会改变其他药物的血浆浓度。 与单独使 用 ixabepilone或 卡培他滨 相 比，ixabepflone (40 Ing， )和卡培他滨(1 000 m m2)联用可使 ixabepilone的 c一降低 19％，卡培他滨的 c～降低 27％。 临床研究 一项多国、多中心、开标记 、随机临床试验考 察了 ixabepilone对转移性或局部进展的乳腺癌患者的疗效 及安全性。将752名患者随机分为 ixabepflone(40 IIlg，m2，每3 周注射 1次)与卡培他滨(1 000·Tlg，rn2，每日注射2次，为期2 周，并休息 1周)联用绀和单独使用卡培他滨(1 250· 1g，m2， 每日注射 2次 ，为期 2周，并休息 1周)组。与单独使用卡培 他滨组相比，联用组的无进展生存期延长(5．7个月 伪4．1 个月)，并且乳腺癌进展的风险显著降低(降低 25％)。联用 组对肿瘤的应答率是对照组的2倍(34．7％ 蟾14．3％)。 另一项临床多中心单组试验选择 126名患有转移性或 在接受 2次或多次化疗包括蒽环类抗生素、紫杉烷和卡培他 滨后肿瘤仍恶化的乳腺癌女性患者进行了研究 ：每 3周给 ixabepilone 1次，剂量为 40 rag／m2，平均给药 4次。试验的主 要指标为肿瘤的应答率 ，次要指标为应答持续时间和应答开 始时间。结果在 113名患者中出现有效应答，中位应答持续 时间为 6．0个月，中位应答开始时间为 6．1周。 (张兰平 编译 ，晋展 审校) 抗生素 Doripenem [关键词] Doripenem；Dofibax；多尼培南；抗生素 [中图分类号] R978．1 Dofipenem(多尼培南)是广谱碳青酶烯类抗生素，化学名 为(4R，5S，6S)．3．[((3s，5s) 5．[[(氨基磺酰)氨基]．甲基]． 3．毗略烷基)硫]．6-[(I露)．I．羟基乙基]4 甲基．7．氧代．I．氮杂 双环[3．2．0]庚．2．烯．2．甲酸一水合物。注射用Dofipenem(商 品名：Doribax)由美国强生公司研发，于 2007年 10月 15日被 美国FDA批准用于治疗复杂性腹内感染和泌尿道感染，包 括肾盂肾炎。多尼培南作用于青霉素结合蛋白(PBPs)，通过 维普资讯 http://www.cqvip.com · 新药介绍 · 2007年第32卷 第 1期 第 44页 抑制细菌细胞壁的生物合成发挥抗菌作用。 本品(一水合物)的化学结构式为 ： HO H3 药学建履 CAs：364622—82—2 分子式：CI5I-I~4 N406 ·I-I20 药动学 在静注剂量为 500～1 000 mg的范围内，多尼 培南的药动学参数 c一和AUC呈线性相关。对肾功能正常 的受试者持续 7～10天的多次给药不会造成药物蓄积。多 尼培南与血浆蛋白的平均结合率为 8．1％，且与血药浓度无 关。多尼培南主要以原型经肾排泄。其在健康成年人体内 的平均血浆消除半衰期约为 1 h，血浆清除率是(15．9±5．3) L／h，平均肾脏清除率是(10．8±3．5)L／h。 药物相互作用 临床研究发现，同时使用碳青霉烯类抗 生素和丙戊酸，会使后者的血药浓度显著减少，导致癫痫得 不到有效控制。因此，在开始使用多尼培南后，应经常监测 病人的血清丙戊酸浓度。 丙磺舒会影响多尼培南的。肾小管分泌，从而增加多尼培 南的血药浓度。丙磺舒可使多尼培南的AUC增加 75％，使 血浆清除半衰期延长 53％。因此不建议同时服用丙磺舒和 多尼培南。 不良反应 临床试验发现，多尼培南最常见的不良反应 是头痛、恶心、腹泻、皮疹和静脉炎。而本品上市后尚有过敏 反应、Stevens Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、间质 性肺炎和癫痫等不良反应见诸报端。 临床研究 在一项设阳性药和安慰剂对照的交叉试验 中，将 6o名健康受试者随机分为以下几组：多尼培南低剂量 组(500mg，每 8小时给药 1次，共 4次)；多尼培南高剂量组 (1 g，每 8小时给药 1次 ，共 4次)；安慰剂组；单次口服阳性 对照药组。结果在整个试验期间，多尼培南 2个剂量组的受 试者心电图 Tc间期均未显著改变。 2项多国、多中心、随机、双盲临床试验考察了多尼培南 对复杂性腹内感染的疗效。对 946名复杂性腹内感染，包括 阑尾炎、肠穿孔、胆囊炎、腹内或实体器官囊肿、弥漫性腹膜 炎等的成年患者，分别给予多尼培南(500 mg，rid)或美罗培 南(1g，削)。2组受试者均可在为期 5～14天的疗程中，先静 脉给予最少3天的多尼培南或美罗培南，然后改为口服阿莫 西林(875 mg，bid)或克拉维酸钾(125 mg，bid)。治疗后 25～ 45天发现，多尼培南的临床治愈率与美罗培南相当。在试 验1中，多尼培南组和美罗培南组的临床治愈率分别为 82．8％和 85．9％；试验 2中，2组的临床治愈率分别为 81％和 82．1％。 44 2OO7， Vo1．32， No．1 Progress in Pharmaceutical Sciences 另外2项多国多中心、随机的临床研究共募集 1 171名 复杂性泌尿道感染(如与易感性的解剖或功能异常有关的肾 盂。肾炎)的患者。其中第 1项为双盲对照研究，比较了多尼 培南(500 mg，dd)与左氧氟沙星(250 mg，qd)对该病的疗效。 第 2项研究的给药与之相似 ，但不设对照组。在为期 10 天的疗程中，两项研究的受试者均先静脉给予最少 3天的多 尼培南或左氧氟沙星，然后改为tZl服左氧氟沙星(250嘴， qd)。确诊并发菌血症的受试者给予 10～14天的左氧氟沙 星(500 nag，静注或tZl服)。结果 ，在用药的 5～11天，两组病 人的尿培养物和尿路病原体检查结果无明显差异，且多 尼培南与 左氧氟 沙星 的杀菌率 相 当，分别 为 82．1％和 83．4％。 (李娜 编译，晋展 审校) 脓疱疮治疗药Altabax [关键词】 Altabax；Retapamulin；脓疱疮 [中图分类号] R978．1 葛兰素制药公司研发的 retapamulin(瑞他帕林)凝胶剂 (商品名：Ahabax)于 21~'／年 4月获得美国 FDA批准，用于治 疗金葡菌或化脓性链球菌感染引起的脓疱疮。Retapamulln 属于半合成的截短侧耳素类抗生素，其化学名为[[(3_夕 型)一8．甲基一8一氮杂双环[3．2．1]辛．3一基]硫代]一(3 aS，4 R， 5S，6S，8 R，9aR，10R)．6-乙烯基十氢一5 羟基．4，6，9，10-四 甲基一1一氧代．3a，9-丙醇．3aH-环戊基环辛基．8一乙酸酯。其分 子式为 H NO4S；化学结构式： 、 O s Ahabax呈凝胶状，局部给药。其规格有 5、10和 15毫克 3种。建议使用剂量为：成人可在患处(最多 100 cm2)涂抹薄 薄的一层，儿童患者则在不超过体表2％的患处涂抹，每日2 次，连续 5天。 作用机制 Retapamulin是一种细菌蛋 白质合成抑制剂， 作用于细菌核糖体50S，抑制蛋白质的早期合成。Retap锄t】lin 的结合位点为处于核糖体P位点与肽酰转移酶中心区域的核 糖体蛋白L3，通过与该位点结合，retapamulin可抑制转肽酶， 阻断其与 P位点反应，从而抑制活性50S核糖体亚型的形 成。在体外retapamulin抑制金葡菌或化脓性链球菌的最低 抑菌浓度(加c)为2 mdL。体外试验显示当与其他抗生素联 用时，retapamul~a未产生靶向交叉耐药性。 药动学 在健康成人受试者的完好皮肤(表面积为 800 。J 维普资讯 http://www.cqvip.com