“超级细菌”来袭_抗生素开发告急

“超级细菌”来袭 抗生素开发告急 近10年已上市或正处于临床评价的新型抗生素只有5种，而其中仅有利奈唑烷和达托霉素是新型结构类别的抗生素　　 　　数月前只在印度、英国小规模爆发的“超级细菌”疫情，目前已在全球范围内流行。 　　10月26日，我国发现3例“超级细菌”感染病例：在宁夏的两名新生儿和福建的一名老年死亡病例身上，分别检出了3株“超级耐药菌”。中国的感染病例没有跨国医疗旅游的经历，发现的“超级细菌”也属于人体正常菌群或条件致病菌。这与此前国外报道的“超级细菌”感染病例明显不同。我国检出的“超级细菌”虽也携带“NDM-1”耐药基因，却呈现出“来路不明，致病性不强”的特点。 　　威胁在于耐药性而非致病力　　 　　“超级细菌”更为科学的称谓应该是“产NDM-1耐药细菌”，即携带有NDM-1基因，能够编码Ⅰ型新德里金属β-内酰胺酶，对绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）不再敏感的细菌。临床上多为使用碳青霉烯类抗生素治疗无效的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌造成的感染。 　　“超级细菌”泛指临床上出现的多重耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、抗万古霉素肠球菌（VRE）、耐多药肺炎链球菌 （MDRSP）、多重抗药性结核杆菌 （MDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。此次发现的“产NDM-1耐药细菌”与传统“超级细菌”相比，其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性”，而是对绝大多数抗生素均不敏感，这被称为 “泛耐药性”（pan-drug resistance, PDR）。 　　我国目前检出的3株“超级细菌”为屎肠球菌和鲍曼不动杆菌，前者为肠道正常菌，后者是条件致病菌。这与国外报道的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等“超级细菌”相比，临床上表现的致病力要小很多。 　　细菌的致病力和耐药性是两个不同的概念，前者是患者面临的直接威胁，后者是临床上的潜在隐患。“超级细菌”所携带的NDM-1基因是编码能够分解碳青霉烯抗生素的“新德里-金属β-内酰胺酶”。该基因本身没有致病能力，但临床上的病原菌若携带这种基因，则对绝大多数抗生素均不敏感，其所引起的重症感染也就几乎无药可治。 　　所以说，“超级细菌”的真正威胁在于其耐药性的传播，而非致病力的强弱。虽然我国发现的“超级细菌”属于不具致病力的正常菌群，或致病力较低的条件致病菌，但这不能我国“超级细菌”疫情并不严重。　　 　　源自抗生素滥用　　 　 “超级细菌”来自哪里？事实上，出现原发病例的国家都是人口众多、卫生条件较差的发展中国家。而与西方发达国家相比，发展中国家的抗生素滥用现象尤为严重。在媒体都在以“印度新德里”命名“超级细菌”的时候，却忽视了发展中国家普遍存在的恶劣医疗卫生条件，而这恰是“超级细菌”的真正源头。至于印度新德里，只不过是恰巧最早在此发现而已。 在发展中国家，卫生条件的恶劣及医疗设施的不足，使得大量低收入人群不会选择到医院去看病，而是想当然地买些价格低廉的抗生素，用于治疗或预防疾病。即便去了医院，由于医疗水平所限，诊断设备不足，医患又都对抗生素存有依赖心理，临床上普遍存在抗生素误用和滥用。而医生为了保证疗效，往往会不自觉地增加药物剂量，或直接使用二线、三线抗生素治疗普通感染。 　　重在监测而非限产　　 　　在如何抵御“超级细菌”的问题上，近来出现了“抵御超级细菌重在限制抗生素生产”的说法。抗生素生产企业是整个抗生素产业链的起点，也位于滥用抗生素所产生的利益链的最顶端。似乎限制抗生素的生产、斩断滥用抗生素的利益链，就可以从根本上解决耐药菌出现的问题。 　　实际上，自然界中本来就广泛存在着耐药基因，这些耐药基因可通过质粒在细菌间传播。抗生素的滥用只是加速了耐药菌的出现，而并非耐药菌产生的根本原因。 　　自从抗生素开始应用于临床治疗，以及新型抗生素不断问世，其相应的耐药菌也不断出现。万古霉素曾被誉为抗感染治疗领域的“抗生素最后一道防线”，但当临床上面临越来越多的万古霉素耐药菌(VRSA)和甲氧西林耐药菌(MRSA)后，人们开始广泛使用碳青霉烯抗生素，如亚胺培南、美洛培南等。 　　如今携带NDM-1基因的耐药菌开始流行，再次证明，在抗生素研发与微生物变异之间的赛跑上，后者再次取得了胜利。 　　细菌的进化速度很快，人类自身含有丰富的共生菌群，具有多种天然致病菌。因此，伴随着抗生素的使用，临床上出现“超级细菌”不可避免。“NDM-1耐药菌”不是第一个，也不会是最后一个。面对“超级细菌”，及时、有效的细菌耐药性监控，才是抵御超级细菌的工作重点。只有掌握耐药菌的流行趋势、特点，才能为合理用药、遏止疫情提供科学的依据。 　　 　　新药研发后继乏力　　 　　造成目前病原菌肆虐的另一个原因是新型抗生素研发的滞后。近10年来，许多制药公司不是很关注抗感染用药的研发。前15强制药公司中只有葛兰素史克、辉瑞、默克、诺华、阿斯利康等5家还在致力于抗生素的研究。这很大程度源于目前抗生素市场的低利润。 　　一种具有抑菌活性的化学实体药的研发往往需要历时10余年、耗资过亿元。而上市不足数年，临床上就会出现耐药菌。此外，抗感染药物用药疗程多为数周。其市场容量远低于治疗高血压等慢性疾病的药物。 　　据悉，近10年已经上市或正处于临床评价的新型抗生素只有利奈唑烷(linezolid， 辉瑞)、达托霉素(Daptomycin，阿斯利康)、达巴万星(Dalbavancin，辉瑞)、奥利万星(Oritavancin，礼来)、替加环素(Tigecycline，惠氏)。 　　抗生素的抑菌活性及耐药性产生，与其构效(结构—药效)关系十分密切。同为“新药”的抗生素，已有结构类别的衍生物相对于全新结构类别的抗生素，在临床上更容易出现耐药菌，甚至交叉耐药菌。 　　而在以上新药中，具有新型结构类别的抗生素只有利奈唑烷和达托霉素。其他抗生素的类似物和抗菌机制早在数十年前就已被发现。甚至，近40年新型结构类别的抗生素，也只有利奈唑烷代表的利奈烷酮类和达托霉素代表的环脂肽类抗生素。 　　2000年上市的利奈唑烷是利用化学合成法生产的，但是上市仅两年就发现其交叉耐药菌。2003年上市的达托霉素采用微生物发酵法生产，目前尚无交叉耐药菌出现的报道。 在目前缺乏新结构、新靶点抗生素的现状下，合理用药和隔离治疗是抵御耐药菌最为有效的策略。减少广谱抗生素的使用，缩短抗生素使用疗程，都可以减少耐药菌的产生。另外，面对感染患者实行预防原则，有条件地进行隔离治疗，可以避免医院内耐药菌的交叉感染。　　 　　是机遇而非利好　　 　　自爆出“超级细菌”疫情的新闻之后，近几个月国内股市医药板块表现不俗。“超级细菌”概念成为重大利好消息，数支医药股票也因此出现涨停。 　　然而，“超级细菌”疫情与此前的“非典”、“甲流”等不同，耐药菌出现的直接原因是临床和非临床环境内的抗生素滥用。在疫情严重的印度，近日已经出台严格的抗生素处方，要求医生所开具的抗生素处方必须在药剂师手中留有存根，以备日后检查。随着“超级细菌”疫情的蔓延，将会不断有新的限制抗生素使用规定出台。 　　11月7日，卫生部全国细菌耐药监测网负责人肖永红表示，针对目前临床上抗生素“滥用”和“误用”的情况，卫生部门已着手制定抗菌药物的管理办法。旨在建立合理使用抗菌药物的科学体系，对临床抗生素的使用进行规范和强化。同时，对医院使用的药品中抗生素类药品所占的比例进行限定。 　　这样一来，无论治疗普通感染的抗生素一线用药，还是针对耐药菌的抗生素二线、三线用药，临床用量都会减少。 　　抗生素市场需求的缩水，对于我国多数制药企业来说绝非利好。我国多数制药公司当属于低水平、大规模的原料药生产企业，产品的盈利对生产规模依赖程度很大。海外市场的萎缩、国内需求的减少，使得原料药厂家很难再在传统抗生素品种上盈利。 　　真正能从“超级细菌”疫情中获利的应该是那些从事新型抗生素研发的制药公司。如致力于开发第二代四环素类抗生素的制药公司Tetraphase。由于“超级细菌”疫情的爆发，使得其公司数个处于临床阶段的新型抗生素被业内看好，公司也因此拿到了8000万美元的风险投资。长期关注全球医药行业的Fiercebiotech网站将其列入“世界上最有前景的15大制药公司”之一。 　　新型抗生素开发紧迫　　 　　面对临床上不断出现的“超级耐药菌”，抗生素的研发进度显然已经滞后于微生物的进化速度。即使是利用最新的基因组学技术，想在耐药菌身上发现“破绽”也非易事。葛兰素史克公司曾在本世纪初利用基因组学技术筛选抗生素药物靶点，70多轮试验仅确认了5个药物靶点，最终也只发现了一种抗生素候选药物。但是，按照抗生素产业的以往经验，平均进入临床的8种抗生素，才有可能有1种最终通过临床上市。 　　由此也就不难理解，为什么在过去60年里，只发现了一种新结构类别的抗生素；在过去40年里，仅有两种全新化学结构的抗生素上市。而且，目前在研的抗生素多是针对革兰氏阳性菌，对于针对像此次流行的“超级细菌”——革兰氏阴性菌，基本没有进入临床Ⅲ期的候选药物。 　　9月23日，《自然》杂志报道，美国爱荷华州立大学的科学家已经明确细菌外排泵晶体结构。此前，日本北里大学科学家也绘制出“超级细菌”的三维结构。10月，日本研究者又公布了日本患者体内的“超级细菌”显微相片，这些研究成果或将为新型抗生素的开发提供思路。 　　此外，纳米技术在医药领域的不断应用，尤其是普通抗生素做成“纳米级”颗粒后，药效增强，并可以成功避开细菌的耐药机制。这种类似抗生素剂型改变的研究思路，倒不失为新型抗生素开发的一条捷径。