胆碱能神经药理学—最新材料

第l蜷 第2期，lg92 原用药是 闷可乐，l-Trp和锂)，但在另1侧 死亡报告中，看来治疗里 已有安， 但仍发生了5一I-IT综合征 文献提示最好的治疗是停用可疑的 药物，必要时给予支持疗法，等待其缓解， 有些病侧对此措施无效，可用二甲麦角新碱 和心得安作辅助治疗，并需进一步研究这些 药物治疗人类5-HT综合征的作用。 结论 5一HT综合征是一种中 毒 性5一HT能 亢 进状态，是5一HT能药和MA0I类合 用 的典 型结果，原因是脑千和脊髓5一HT A受 体 兴 奋过度，常于停用可疑 的5-HTN~药 或 其他 药，给保守支持疗法而缓解。严重者用5-HT 受体拈抗剂可能有益，但在治疗方面的确切 作用尚待阐明。此综合征发生率尚不清楚，因 临床引入较多特效的5-HT~药，发生 率 可 能上升 。医师应加强对此问题的认识，尽量 ，，1 牙／ 中 7 · 93 · 减少联用有较大可能引起此综合征的药物， 并迅速制订使其缓解 的措施。 附：5-HT综台征诊断 (草案) A．在原药物治疗方案中与一种5一HT能药物 的加用或增加剂量的同时发生至少三项下列 临床症状； (1)精神状态改变 (精神错乱、轻躁狂)； (2)激越 (3)肌阵挛，(4)反射亢进； (5)出汗， (6)战栗J(7)震颤}(8) 腹泻，(9)共济失调，(10)发热。 B．已排除其他病因(例如感染、代谢病、 精神活性物质滥用或戒断)。 C．在上述体征和症状 出现前没有 开 始 使用某种抗精神病药或增加其剂量。 CAm T Psychiatry 148(6)i705+713， 1991 (英文) 邝如意节译 忘天鉴校] 西 旦槛晒 fj里 ，移 药乇 胆碱能神经药理学——最新资料 Palaclos m．． 、， 毒 氟 76 5l 摘要：本文对中抠胆硷能递质的药理学现状进行了回顾，并特别注意介绍 已经 或可能用于治疗老年性痴呆或其他精神疾病的药桕。现在看来，最有发展前连的可 能是特异性的乙酰胆硷脂酶抑制剂和选择性的作用于毒草胆碴能受体亚 型 的化 合 物 。 乙酰胆硷是最早被认识的具有神经传递 作用的化学信使。自那时以来，在动物、包括 人 的中枢神经系统中存在胆硷能突触传递的 现象已经证实。乙酰胆硷的生物合成酶—— 胆硷乙酰化转移酶(chAT)和乙酰胆硷分解 酶——乙酰胆硷酯酶(AchE)已经 分 离 出 来，并已查明了其分子结构。此外，对于乙 酰胆硷的贮存、释放和摄取也 已清楚。最 近对胆硷能受体的分子生物学和药理学研究 发现，受体蛋白分为两大家族，即属于配体把 关性离子通道受体的烟硷能受体和与鸟三磷 (GTP)蛋白结合有关 的毒蕈硷受体。很 早 就知道某些化合物可以作用于不同的胆硷突 触，近年来随着对突触基本组成了解的加深， 已经使得具有分子选择性新药的发现成为可 能。 影响乙爵胆t台成、贮存和释放构药相 乙酰胆硷的合成由ChAT所催化，胆 硷 能神经末稍中胆硷的活性是 乙酰胆硷合成的 限速步骤，此过程受胆硷摄取机制的调节。 目前尚未见有对chAT具有选择性作用 的激 动剂或抑制剂，唯一己知能阻断Ach合成的 维普资讯 http://www.cqvip.com ’94· 药物是对胆硷的再摄取具有高度抑制作用的 密 胆硷-3(hemJcholine一3)。 许多研究表明，在一定的条件下，脑内 局部胆硷或磷脂的增多能加快 乙酰胆硷的合 成。 已有人对于患有中枢胆硷能递质缺乏的 病人，如Alzheimer型痴呆(AD)者使 用 大 剂量胆硷或卵磷脂进行试验性治疗，Dartus 等对于17例接受了此种治疗研究的病人进行 了回顾，结果令人失望。 与Ach贮存和释放有关的药物主要是一 些氨基吡啶类(aminopyridine)衍生物，特别 是4一氨基和3、4-二氨基吡啶，但临床试验研 究使用4一氨基吡啶治 疗 Alzheimer病 并 未 获得疗效。其它一些已知可以影响Ach贮 存 和释放的化台物则是某些毒素和毒物，它们 能促使乙酰胆硷快速完全释放，例如肉毒杆 菌毒素可以阻断Aeh的释放。 总之，到目前为止，尚未发 现 一 种对 Ach合成，贮存和释放有影响的物质具 有 临 床治疗价值。 影响乙醺胆麓水解的药 物 (Ache抑 崭 荆) 许多胆硷酯酶抑制剂已经在农业和军事 上使用，因为这类化合物能使突触部位的乙 酰胆硷浓度增加，因而有人提出将该类药物 用于老年性痴呆的治疗，特别是AD的治疗 ， 因为此种病人中枢胆硷能递质的缺乏已经得 到证实。但该类药物中大多数是有毒物，只有 两种化合物：毒扁豆硷和tacrin e(即THA， 9一氮基l、2、3、4-四氢吖啶)曾经广泛研究 毒 扁豆硷用于某些痴呆病人 已经得封了陌性结 果，但病例数目很有限，并且有些只是临床 边缘意义上的阳性。毒扁豆硷的显著缺点是 作用时间太短及治疗窗太小，因此，最近有 人试图将该药制成缓释制剂，以改进其临床 作用。 最近有报告，用tactine治疗的病人获 得 了戏尉性的陌性结果，但绪果未能再重复， 此外由于其肝脏毒性而限制了进一步研究。 目前正在进行一个多中心的对照研究， 旦! 墨芏堕 宣兰坌堡 其药物为tacrine的类 似 物 卜羟 基一(HP一 029)和N一苯基一卜羟基一(HP一124)，据报 告 毒性较小。 从理论上说，通过不同的方法可以改进 胆硷醋酶抑制剂的治疗性质，通过胆硷酯酶 同功酶或改变药物分布性质的途径可能寻找 到具有脑选择性的药物。某些氨基甲酸酯类 衍生物，如；SDZ-ENA一713即具有此种 脑 选择性，对于这些化合物继续进行临床研究， 将有助于这种探索。 作用于姻麓受体的药物 有关人类脑病时，烟硷受体的复杂性还 了解甚少。最近有报告认为AD病人脑 内 的 这种受体数目减少，表明AD时可能有 烟硷 递质减少，据此有人提出用烟硷治疗此类病 人的可能性。最近有人对AD病人皮下使 用 烟硷，经电子计算机测试注意力与信息合成 能力，发现对分辨灵敏度及反应时问有显著 作用，从而证实了上述假设。 但是 目前对于全身用药后具有中枢作用 的烟硷能受体激动剂的研究非常有限，而且 对于烟硷能受体的药理学功能尚未详 尽 了 解。分子生物学技术 的应用已经发现：哺乳 动物脑内此类受体有许多亚型存在，表明烟 硷受体可能成为新的精神药物研究的目标。 作 用于毒一麓受体的药物 动物试验和墙床研究表明，毒蕈胆硷能 受体 (MchR)在脑内的功能机制涉及 到学 习 记忆、情绪表现、运动行为的控制、睡 眠和许多其它方面。特别是对胆硷能激动荆 中枢作用的研究尤为热门，但由于该类药物 大多数缺乏选择性，并具有广泛的外周作用， 因而限翩了其治疗应用。MchR在过去几年中 被作为重要的研究工具。目前 已经提出了能 获得组织选择性药物的各种方法，一种先进 的手段已经用于不同MchR亚型化合物的研 究。McNeil—A一343~'0季铵 酚 (gallamine) 用于神经节和心脏MchR时出现不同作用，首 先使人想到 M-胆硷能受体具有不同亚型。非 典型毒蕈硷能拮抗荆pirenzepine的发现，将 维普资讯 http://www.cqvip.com 第l蜷 第 0期，l9g2 毒蕈硷能受体分为M 和M 二种亚型。而根据 化合物AFDX-116(M：选择性 拈抗 剂)和 Parafluorohexahydr0siIadifenid0I(pf—HH SD)(M s受体选择性拮抗剂)的不同话性又进 一 步分为M：和M 受体。 由于MehR蛋白纯化技术 的发展， 已经 获得了脑内M 和心脏 M。MchR的第一个分 子克隆。预期在不久的将来就会报告通过不 同的方法所获得的另外 3种MchR基因的克 隆，最近有人将克隆的MchR称作为m 、m 、 m 、m‘和m ，m 、m。和m。受体从功能分 类上分别与M ，M：和M。受体相对应，对这 s~MehR蛋白的主要顺序推论显示它们是 同 源蛋 白，属于G一蛋 白链受体家族。这些受 体 基 因进入细胞的转运过程已经可以通过受体 亚型分别与药物和第二信使的结合来进行研 究。 目前对选择性拮抗荆的 研 究 已取得结 果，如上述M M 和M 选择性拮抗荆已经合 成，预期它们有可能适合于临床应用。M：受 体拮抗剂通过阻断突触前自身受体应该使胆 硷能递质浓度增高，动物试验显示，将AFDX —l1 6通过外周给药可引起Ach的释放并刺激 学习行为。另一方面 ，为尾状核中局部存在 m ‘ 、 mRNA也支持作用在这些部位的拮抗剂 对于运动病的治疗应该是有效的。 抗毒蕈硷能药物在运动性疾病中的临床 应用是广泛的，但 目前所用的药物选择性太 差，副反应较为严重。基底神经节中m‘受体 的局部选择性和边缘系统中m‘转录 子 的缺 乏，进一步支持选择性的m‘拮抗荆在治疗象 Parklnson病这样的运动性疾病中可能 是有 用的，但是目前尚无这方面的试验研究或临 床资料报告。此外，尽管人们对许多合成的 或天然的毒簟硷能激动荆已经熟知多年，但 这些经典激动剂中尚未发现一种可用于精神 病的治疗，部分原因是由于明显的外周毒蕈 硷样作用， 目前正试图以受体或器官选择性 为基础合成脑内选择性的毒草硷能激动剂。 目前已发现大脑是MchR密度最高的器 ·95· 官之～，这些受体多数属于M 亚型，在大脑 皮质和海马区内M 受体特别丰富，正是 这些 脑区对学习和记忆过程起重要作用。尽管M： 受体最初发现于心脏，但脑内也有M 受体存 在，主要位于脑干和延髓中那些与植物神经 功能控制有关的核群。 mRNA~为m 和m‘的密 码．也 存在 于许多大脑区的局部，在大脑皮 质 和 海 马 区具有丰 富 的 m。转 录 子，而m‘、mRNA 则特别集中在尾状核、壳核和 嗅 结 节 中。 已知边缘系统 中 的 M 受 体 的 功 能 有 两 方面，印对腺体和平滑肌的作用，但其在脑 内的功能至今尚不清楚。由于m‘在尾状核壳 核中的局限性存在，有人设想这些受体应该 与运动行为的控制有关，但是对边缘系统中 m·转录子的存在或缺乏尚很少了解。基于以 上知识，可以推论，M 受体激动荆可能是胆 硷能缺乏性疾病包括AD治疗的最优选择药。 此外，突触前Mt受体能够调节 Ach的释放， 因此M 毒簟硷拮抗荆也能用于胆 硷 能缺乏 病的治疗。关键问题是要获得具有脑选择性 的亲脂性强的化合物，而且能够优先在这些 器官中积集。 目前已经在人体进行了广泛试验的毒蕈 硷能激动剂是化合物 RS一86(ethyl-8一met— hyl一2，8一diazaspiro一[4，5)一decan一1，3一 dlone hydrobromlde)，这 种化合物对于毒 草胆硷受体具有很强的亲和力和选择性，但 对于MchR 亚型的选择程度相对较低，生化 试验发现该药的内在活性较低，例如对中枢 和外周组织中磷脂肌醇更新的增加不明显， 但是 当RS一86以腹腔注射或口 服给药时，其 毒蕈硷受体激动作用是目前所研究过的化台 物中最强的，并且作用持续时间也较长。另 一 个 比RS一86更有效的相应化含物SDz—Bop - 086((一)一(2一S一)一z，8一dimethyl—l，4-dioxa 一 8-azasplro~ 5)一decane)是 目前所发现的 在人体内不产生外周胆硷能作用的剂量下， 能产生中枢胆硷能作用的化合物，但由于其 肝脏毒性而停止了临床研究。化合物CI-969 维普资讯 http://www.cqvip.com ‘96 · (1，2，5，6一tetrahyd rO l—methyl一3一pyrid’ iny1)ethanone，0一acetyloxlme)是一种槟 榔硷衍生物，与其母体化合物相比，口服给 药具有中枢活性，并对毒蕈硷受体具有选择 性，对 于老鼠大脑皮层中MchR的亲和力根 据拮抗剂[。H]一QNB或激 动 剂 [。H]一CD的 应用分别比Oxotremorine低2O或1 0倍。CI- 969对于M (CD皮层)／M：(CD心脏)受体亚 型的亲和力的比率(IC。。)为0．8，表明对于 受体的选择性较低，CI一969全身给药以后， 中枢和外周作用的观察表明，在相同的剂量 下，此两种作用的ED 。为l~3mg／kg。 程二唑 (Oxadiazole)衍生物 L-658， 903(3·(5一(3一methyl一1，2，4-Oxadiazo1)一 y1]qulnuclidlne)和L一670，548(exo—1．me— thyi一3一C5一(3-methyl一1，2，4-Oxadiazo1)一 y1]⋯1 azabicyclo~2，2，1]heprane) 已有报 告在动物实验中显示了较好的脑穿透性，并 对毒草硷受体具有很强的激动作用。这两种 化合物对 于用激动剂配 体 [ H~-OXO—M和 拮抗剂配体 [。H]一NMS标 记 的 度 质 中 的 MehR的亲和力分别为0．45和0．1比0．012和 0．00009~M。 尽管L-658，903在老鼠大脑皮层中对磷 脂肌醇的更新只起部分激动作用，且内在活 性也较低，但 L-670，548的作用则强得多， 用药剂量相对较低，(I5和o．8~g／kg)就能引 起体温降低，但在该荆量时的外周作用尚无 资料。 在 目前已经研究过的化合物中，对M 受 体选择性最强的是 spiro—oxothiolanequin— ttclidlne衍生物，AF-102b和benzocycloh— epta一(6，6-c)一pyrldazJne衍生物 SR-95669 A 在对其结合能力的分析时，AF-102b对 于用拮抗剂QNB和激动剂CD标记 的MchR 的亲和力分别比O∞tremorine小2和600倍， 在家兔子宫颈神经节中该化合物可引起去极 化反应，(M 受体介导的反应)，但无超极化 反应(M 受体介导的反应)，而在豚 鼠的回肠 和气管组织中则表现高度的激动作用，这种 国外医学精神病学分避 反应是通过M。受体介导的，给老鼠使 用剂 量>30mg／kg腹腔注射AF—102b时，可引起 震颤、降温、痛觉缺失、流涎、流泪和腹泻 样的拟胆硷作用，但在较低剂量时(O．2～ 5 mg／kg腹腔或口服)则可使通过皮下使用神 经毒素AF一64A所引起的损伤得到恢复。 化合物SR一95639A则是通过对 抗 抑 郁 药minapr~ne的研究后人工合成的，在 啮齿 动物中显示出拟胆硷活性，并对海马 MchR 存在较弱的但有选择性的亲和力。有人对于 SR一95639在鼠脑海马中的pir enzepine结合 部位的亲和力与Oxotremorlne进行过对照， 结果是类似的 与此相反，对心脏Mz受体的 亲和力则比Oxotremorine低500倍左右，对 于唾液腺M。受体的亲和力也较低 (比Oxot— remorine低约150倍左右)。给老鼠以>100 mg／kg剂量 (腹腔注射或口服)给 药时，经 过阵挛性惊厥和大量死亡后的幸存者首先出 现镇静作用。但SR-9s639A~会引起胆硷能 综合征，(如震颤、体温降低、流涎和流泪)， 在 ling／kg全身给药时可以逆转由于纹状体 内注射plrenzeplne所引起的翻转反射，这是 一 种中枢M 活性的反射模型，直到现在尚无 该化合物可用于临床的资料，但由于它代表 了·类新的结构类型，因而进行临床研究可 能是有意义的。 总之，一系列药理学研究方法的提出， 且的在于对中枢胆硷能递质进行研究，但直 到现在进展有限，比较有前途的是 乙酰胆硷 酯酶抑制剂的开发，因为它既能使生理性的 胆硷递质升高，而又不产生由于胆硷能激活 剂或Ach释放剂所致的过度兴奋。近 年来对 于作用在胆硷能受体，特别是毒草硷能受体 的化合物领域进行了大量的研究，但直到现 在仅很少几种具有受体亚型选择性的物质， 主要是拮抗剂被合成，而具有受体亚型选择 性的激动剂还几乎没有。此外，不同的胆硷 能受体亚型的基因密码的克隆对于选择性化 合物的研究和发展提供了新的工 具，应用克 隆细胞技术来表达同种受体的总体可能是对 维普资讯 http://www.cqvip.com 第1蜷 第2期，I992 传统分析方法的显著改进。这些都是值得研 究和开发的领域。 ·97· EActa Paychiatr Scan Suppl 366：26~ 33 1991 (英文)李炔德节译 左成业校] 柏 聱稿，臼 j 自 伤 行 为 Winche1 RM⋯ Ⅵ f1 c．， 龙 每敬 7 f- ／f 摘要：本文对 自伤行为，特别是人格障碍者的 自伤行为的文献资料作回顾，描 述其临床特点、计论其精神动力学观点，生物学研究以噩治疗问题。 自伤行为是指有意伤害 自体，并造成组 织损伤。自杀和激起性欲的行为不属此列。 一 、 行为类型 精神发育迟滞 精神发育迟滞患者自伤行为的发生率为 3．5％～40 最突出且顽固的 自伤行为见 于 Leseh—Nyhan综台征。该综合征系X染色体 连锁酶缺乏所致 由于其强制性、刻板性的 自伤，常需对患者加以持续的限制。即使如 此，患者常会咬伤唇和日腔组织。其它病因 的精神发育迟滞的自伤行为类似Lesch—Nyh all综台征，但症状较轻，行为 治疗 效 果稍 好。 精神病患者 精神病患者的自伤行为具有偶发性和离 奇性，表现为自我去势、自剜、自己截除趾 和肢、自啖己肉，甚至自我手术。常系命令 性幻听和妄想的结果，自认为是对罪恶和性 犯罪 的 自 我 惩 罚 行 为。Greilsheimer等 (1979)报道，87 自我损伤生殖器者为精神 病患者。Kalin 0979)报道一例22岁男性患 者，为了控制攻击和性冲动，试图切断自己 肾上腺的神经支配，以减少外周循环儿茶酚 胺含量。 监禁人群 Toch(1975)根据对三个男监狱的调查， 估计犯人中 自伤行 为 发 生 率 为 2．2％～ 7．7 。狱中的孤独可能促发自伤行为。Vi— rkkunen(1976)比较40例自伤的犯人和4O例 非自伤犯人，发现前者的斗殴、暴怒、药物 滥用及焦虑较多见。Ross等(1979)对女性 青步年犯人的研究发觋，纹身显然是群体识 别和主张的标记，可能用此来避免其他形式 自伤的内在冲动。从其表面的形式、群体承 担法律的特征以及监禁的促发效应来看，它 们类似于成年犯人的自伤行为。 人格障碍 Gardner等(1985)描述边缘性人格障碍 患者的自伤行为包括：切割手腕和身体、香 烟烧灼、自我指甲抓伤、纹身、撞击胳膊和 头、砂纸磨脸、酸灼手部、锤击胳膊等。六 十年代，一些作者曾描述过一组所谓 “割腕 者 病人。但以后有人认为，割腕并非一个 特别类型，难以与其他自杀企图区别。Patt- ison等(1983)复习56倒自伤行为病例，除去 具有明显的致死意图、精神病及发育迟滞患 者外，其余病例具有低水平的致死性行为、 多发的自伤行为、以及首发于青年期等特点。 他们倾向于这类患者为 故事自伤综合征 。 最近有作者采用 边缘自残者 来替代 割 腕者 一词。Leibenlttft等(I987)将这类患 者自伤行为分为五个阶段；①促发事件 (如 重要关系的丧失)；②悲苦情绪升级，⑧试图 阻止自伤}④自残，@结果 (如紧张缓解)。 自伤者对疼痛的体验各不相同，常描述为完 全或部分的痛觉缺失。Lelbenluft等认为， 约半数 自伤者存在不同程度的痛觉缺失。一 些患者主诉在疼痛体验时常伴有轻松感。患 0 ，) 龄 一 7 ^T ， ， 一 维普资讯 http://www.cqvip.com