阿尔茨海默病的发病机制与药物治疗

第 3卷 第 11期 2007年 11月 亚 太传 统 医药 Asia-Pacific Traditional M edicine Vol_3 No．11 NOv．2007 阿尔茨海默病的发病机制与药物治疗 王 铮，祝 勇 (华中科技大学同济医学院，湖北 武汉 430030) 摘 要 ：阿尔茨海默病(Alzheimer’S disease，又称老年性痴呆)是一种慢性进行性精神衰退性疾病，发病原因和机 制尚未阐明。就阿尔茨海默病发病机制的各学说 以及各治疗药物进行综述。 关键词：阿尔茨海默病；发病机制；治疗药物 中图分类号：R749．1+6 文献标识码：A 文章编号：1673—2197(2007)11 083 04 阿尔茨海默病(Alzheimer’S disease，又称老年性 痴呆)是一种慢性进行性精神衰退性疾病，临床特征 为严重的认知功能和记忆功能障碍，是世界范围内严 重影响老年人健康的常见病、多发病。由于其发病原 因和机制尚未阐明，相关治疗药物仍然缺乏很好的特 异性。近年来，随着分子生物学、神经生物学及行为 科学等学科的迅速发展和交叉融合，AD病变机制的 研究取得了很大的进展，其治疗药物也随着新机制的 阐明和新技术的出现得到不断发展。本文对目前公 认的机制学说和各类药物进行综述如下。 1 AD的发病机制 1．1 基 因学说 1．1．1 载脂蛋白E(ApoE)基因 载脂蛋白E(ApoE)基因与早发性和迟发性 AD 均有显著关联，位于第 19号染色体上，它存在 3个不 同构型的等位基因：ApoE2、ApoE3、ApoE4。实验发 现，ApoE能够增加老年斑等对轴突的损伤力，近 2／3 的AD病人至少有一个 ApoE4等位基因，并且随 ApoE4基因的增加，AD的患病率也相应上升l1]。由 于 ApoE4与 一淀粉样蛋白(A )亲和力最强，因而推 断可能是由于 ApoE4和 A8结合所导致的。研究发 现，ApoE2或 ApoE3能与叮au蛋白结合形成复合 体，减少其磷酸化，使微管保持稳定性。而 ApoE4不 能与 Tau蛋白结合，导致其磷酸化增加，抑制了微管 的装配及完整性，促进了成对双螺旋丝的形成而导致 神经纤维缠结L2一。 1．1．2 APP基因与早发性家族性 AD(FAD) APP蛋白是广泛存在于全身诸多组织细胞膜上 的跨膜糖蛋白，是 A 的前体蛋白。A 位于 APP的 疏水部分，在细胞膜内部，APP通过降解生成 A ，A 会自聚，如果不能及进清除，则会很快形成极难溶解 的沉淀。已确认 APP基因位于第 21号染色体的长 臂，与早发性 FAD有关，为常染色体显性遗传。淀 粉样蛋白是正常细胞的代谢产物，是淀粉样蛋白前体 基因突变或“分泌酶”作用后产生的，并与载脂蛋白E 结合而于脑内形成老年斑，有新观点认为，AD病的 病因和结果是淀粉样蛋白沉积L3j。 1．1．3 早老素 1(P 1)基因和早老素一2(P 2)基因 在中枢神经系统中，PS-1蛋白主要集中在海马、 皮层或下脚内[4]，它是一个整合蛋白，对于神经元的 发生和存活是必需的[5]。PS-2基因位于第 1号染色 体，是一个膜蛋白，与 PS-1蛋白同源性为 67 ，尤其 是跨膜区域(84 )。PS-2蛋白的正常生理功能尚不 清楚，但变异的PS-2基因可引起细胞凋亡_6j。研究 认为 PS基因突变会导致：细胞骨架发生变化及细胞 内钙信息紊乱，增加细胞凋亡的敏感性；促进 tau蛋 白过度磷酸化从而改变 APP的剪切过程，加速神经 元纤维缠结及神经炎斑的形成l_7]。 1．2 胆碱能学说 胆碱能损伤学说是很早就得到公认的学说。在 AD病理过程中，基底前脑区的胆碱能神经元丢失， 作者简介：王铮(1986一)，男，湖南长沙人，华中科技大学同济医学院药学院本科生，专业方向为神经生物学；祝勇(1987一)，男，湖 南衡阳人，华中科技大学同济医学院药学院本科生，专业方向为药物化学。 一 83 — 维普资讯 http://www.cqvip.com Administrator 高亮 第 3卷 第 11期 2007年 11月 亚 太 传 统 医 药 Asia-Pacific Traditional Medicine VoL 3 No．11 NOV．2007 乙酰胆碱酯酶活性和胆碱乙酰转移酶降低，致使乙酰 胆碱的运输、合成、摄取、释放下降，学习、记忆能力衰 退，被认为是衰老性老年痴呆症的重要病因。但这并 不具有特异性，其它原因所致痴呆也会产生此后果， 故胆碱能受损可能是多种原因所致痴呆的共同归宿。 1．3 自由基损伤学说 AD患者的超氧化物歧化酶及脑葡萄糖一6一磷酸 脱氢酶等酶活性增强，导致氧化应激增加，自由基淤 积[8]。在AD病人的尸检中发现，其脑组织中脂质严 重过氧化，自由基生成增加，细胞核和线粒体的 DAN 损伤严重，其中线粒体的 DNA损伤更为严重l9]。但 究竟 AD病人脑中自由基增加是引起 AD的病因还 是 AD发病所导致的结果，目前尚无定论。 1．4 钙学说 钙是细胞中的重要物质，细胞中的钙含量必须被 严格控制。AD病人的死亡是由于脑细胞中钙含量 的急剧升高而导致的神经元死亡。过高的钙水平会 使 Calpain激活而引起细胞结构区的破坏，促进 Tau 蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为 AD神经 变性病变提供了最后的共同通路[1 。 1．5 铝中毒学说 流行病学调查明，长期接触或高铝饮食者，AD 的患病率明显提高。铝在脑内以硅酸盐的形式存在 于脂褐素颗粒中l_1 ，能够促进 A8的沉积和神经纤维 双螺丝的形成，其机理可能是大脑内铝含量的增高， 阻断了镁的磷酸化反应的可逆性，致使蛋白代谢紊 乱，从而引起个体的记忆功能减退和大脑内局部特殊 物质的沉积[1引。 1．6 炎症学说 炎症和免疫学说认为，白细胞问介素活性增强， 可刺激补体、a 抗凝乳蛋白酶和 a 微球蛋白的产生， 这些物质参与了 SP的形成[1 。此外，体外研究显 示，激活的胶质细胞可通过炎症介质引起神经毒作 用。II『1还可进一步引起其它神经因子的表达，如 白细胞介素 6(IL-5)l_1 ]以及与炎症有关的酶，如 P。 分裂素激活蛋白激酶和环氧化酶一2而导致神经元损 害[1引。尸检已证实，在 AD患者脑中存在参与炎症 过程的补体蛋白、细胞因子及蛋白酶[1 。 2 AJ)的药物治疗 2．1 作用于胆碱能系统的药物 2．1．1 乙酰胆碱酯酶抑制剂 这类药物是 目前临床上用于治疗 AD最成功的 一 84 一 药物，主要作用于乙酰胆碱酯酶，通过降低乙酰胆碱 的水解速度从而提高其在患者体内的含量。他克林 是 FDA批准的治疗 AD的本类药物，但其胃肠道副 作用，特别是肝脏毒性，使得它逐渐被新一代药物所 取代。第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物如多奈哌 齐、加兰他敏、利凡斯的明等，相对毒性明显降低，但 仍然存在胆碱能副作用，如恶心、厌食、呕吐、腹泻。 但它们在改善病人的认知能力上的疗效是明显的，尤 其是对轻度和中度的患者。文献报道，24周的临床 双盲试验ll ]证明多奈哌齐可促进轻中度 AD病人的 认知能力，新近的临床实验也证明，8O 9／6以上的 AD 患者可以取得疗效，但脑电图反映的指标效果仍不尽 人意 引。石杉碱甲是一种从石杉科石杉属植物蛇足 石杉中提取的生物碱，是一种高选择性的胆碱酯酶竞 争性和非竞争性的混合型抑制剂。有研究显示，它可 以改善实验动物的学习和记忆能力，治疗指数高于他 克林、加兰他敏、毒扁豆碱ll ，用于治疗中老年记忆 减退和痴呆的疗效已被临床实验证实l_2 。 2．1．2 乙酰胆碱 M 受体激动剂 乙酰胆碱 M 受体激动剂类药物可以逆转8一淀粉 样蛋白诱导的细胞凋亡l_2 。占诺美林是一种 M 、 M 受体选择性激动剂，服用后可明显提高 AD患者 的认知功能，其机理可能是提高可溶性淀粉质蛋白前 体的释放和抑制 fjI淀粉样蛋白生成[2 。该类药物的 主要问是胃肠道副反应很严重，受试者多不能忍 受。这可能是由于它们对 M 受体的特异性识别能 力还不够。 2．2 阻止 AJ3形成和沉积的药物 在 AD患者的脑组织中有大量的淀粉样蛋白沉 积，会对细胞膜、突触及轴索产生损害，因此，可以通 过阻止淀粉样蛋白的合成和沉积来治疗 AD，如利用 7分泌酶抑制剂以减少 AJ3的形成。目前已有多个通 过筛选获得的 7分泌酶抑制剂，如 BMS-289948E 引、 I Y一411，575L。 ，文献报道这些药物确实存在一定效 果，但是副作用仍然十分严重，如 I Y_411，575会导 致胸腺萎缩、炎症细胞浸润l_2引。研究发现，8分泌酶 基因缺陷型小鼠不产生 Ap，提示 p分泌酶抑制剂可 能是生成 Ap的关键限速酶，抑制 p分泌酶的药物可 能具有更佳的效果。2000年，Elan和 Wyeth—Ayerst 公司研发的疫苗 AN1792和 Q 21的临床实验表 明，免疫干预治疗是治疗 AD的一个重要方向，可应 用 A8多肽疫苗刺激机体产生抗体，启动免疫应答来 清除抗原抗体复合物，达到清除斑块的目的。另外， 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 3卷 第 l1期 2007年 l1月 亚 太 传 统 医 药 Asia—Pacific Traditiona1 Medicine VolJ 3 No．11 NOV．2007 给 AD患者注射 AB抗体，也可改善患者的认知功 能 。 2．3 促代谢 药物 这一类药物能够促进细胞对葡萄糖的利用，通过 增强神经元代谢功能以提高患者注意力、学习能力及 记忆力，而不是作用于某一个特定的神经介质系统。 临床应用的主要依据来源于动物实验，并由动物实验 结果 『Jl临床使用可以改善患者的认知障碍。吡拉 西坦是这类药中被研究最多的药物，动物实验表明， 它对学习和记忆功能有积极作用，使用 PET扫描也 证实使用此药对葡萄糖代谢有改善，但其临床使用的 效果却不如动物实验那么明显，目前有研究倾向于大 剂量使用可能有效_2 。同类产品还有奥拉西坦、奈 非西坦、阿尼西坦及普拉西坦。 2．4 影响 自由基代谢的药物 自由基引起 B一淀粉样蛋白沉积，与细胞膜产生反 应，导致细胞内氧化过程，造成 自由基释放、神经膜损 伤，可能是 AD的病理变化的重要原因。减少自由基 生成的药物和保护神经元免受 自由基影响的药物有 可能减慢病变的过程，因此，抗氧化剂可能有治疗 AD的作用。北美的一项多中心的临床观察证明，自 由基清除剂 EGb2761对 AD痴呆患者的认知功能有 明确的改善作用l2 。维生素 E和丙炔苯丙胺(L-de— preny1)等抗氧化剂也具有自由基代谢的神经保护作 用 。 2．5 非甾体抗炎药物 非甾体抗炎药物可能通过抑制小胶质细胞增生 而影响AD的疾病过程。有指出，使用抗炎药物 与 AD的发病之问有明显的负相关l2 。流行病学研 究显示，经常服用阿司匹林或消炎镇痛药的老人患 AD和认知障碍的危险性明显降低，提示抗炎药物具 有潜在治疗 AD的价值。布洛芬、萘普生及新一代的 环氧合酶抑制剂正被引入 AD的临床研究。 2．6 激素类药物 HendersonE。叫等人的研究发现，使用雌激素的妇 女 AD的发病率明显低于未使用雌激素的妇女，因而 采用雌激素替代治疗来延缓和预防老年女性的 AD 是很有希望的。其机制可能与雌激素具有抗氧化能 力、减少淀粉样蛋白沉积对细胞的损伤、促进神经元 的修复功能、防止神经细胞死亡有关。正常人的神经 细胞可以不断地产生新的离子通道及受体，产生新的 蛋白质及膜，而 AD患者神经细胞的这一修复功能受 损，造成淀粉样蛋白和缠结的沉积。 2．7 钙 离子拮抗剂 AD患者细胞膜上钙泵功能受损，细胞内钙离子 超载，造成神经细胞的损伤和凋亡。动物实验表 明l3 ，钙离子拮抗剂维拉帕米可以改善 AD模型动 物的行为障碍。有不少研究报道，钙离子拮抗剂还可 以改善学习和记忆功能，延缓认知功能的下降过程。 目前应用较多的有维拉帕米、尼莫地平、氟桂利嗪等 药物。 3 结论 随着医疗界对 AD的研究和重视，AD的发病机 制进一步明确。目前的AD治疗药物中，以乙酰胆碱 酯酶抑制剂最为常用，其它的药物一般用于AD的辅 助治疗。技术的发展让我们从分子水平上对 AD的 认识逐渐深入，但是作为发病率排在全球第 4位的 AD，仍然需要科学界付出更多的努力去证实其机制， 寻找更安全、有效的药物。 参考文献： [1] 江三多，冯国鄞，吴晓东．Alzheimer病与载脂蛋白 E4等 位基因的关联I-j]．中华精神科杂志，1996，29(1)： 15． [2] Strittmatter W J，Sannders A M，Goedert M Isoform- specific interactions of apolipoprotein E with microtu— bule-associated protein tau：implications for Alzheimer disease[J]．Natl Acad Sci USA，1994(91)：11183 11186． [3] 胡昔权，钱采韵 ，窦祖林．Alzheimer病与老年脑中 8淀 粉样蛋白免疫组化的研究I-J]．中国神经精神疾病杂志， 1998(24)：6-9． [4] Huynh DP．Ho W ，Pulst SM．Characterization and ex— pression of presenilin 1 in mouse brain[J]．Neurore— port，1996，7(15—17)：2423—2428． I-s] Shen J，Bronson RT，Chen DF．Skeletal and CNS de— fects in Presenilin-1 deficient mice[J]．Cell，1997(89)： 629—639． I-6] Monterio J S．Increased apoptosis arising from increased expression of the Alzheimer's disease-associated preseni— lin-1 mutation(N1411)I-J]．J Cell Biol，1997，139(2)： 485—495． [7] Mann 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