免疫增强剂在皮肤科的临床应用

岭南皮肤性病科杂志 生 箜! 鲞箜 塑 免疫增强剂在皮肤科的临床应用 顾有守 (广东省皮肤性病防治中心，广东 广州 510500) 327 · 继 续 医 学 教 育 · [关键词] 免疫增强剂； 皮肤病； 治疗 [中图分类号] R979．5；R751．05 [文献标识码] A [文章编号] 1009—8968(2006)04—0327—06 无论用免疫学来研究发病机制或作免疫诊断、治疗和 预防等都是为了发现免疫的异常，从而来解决实际问题， 以使异常的免疫得以恢复。因此，免疫治疗是一切免疫学 研究的共同目的。以此来填补免疫缺损，降低过多的免疫 反应以保持机体免疫系统的正常运转。 1 免疫治疗的原则 1．1 明确免疫异常是原发或是继发?是体液还是细胞免 疫缺陷?方可达到针对性矫治免疫异常的目的。例如在 原发免疫缺陷中，机体不能产生抗体时应区别下列 5种可 能性：(1)B细胞异常；(2)T 细胞不足；(3)巨噬细胞无能力 处理抗原(提呈不足或处理不当)；(4)Ts过度抑制抗体产 生；(5)T、B细胞均有缺陷。 上述各类异常的处理完全不同，如 Ts功能过强所致 抗体产生率下降必须应用免疫抑制剂，而T、B细胞均缺陷 (严重联合免疫缺陷)时必须补充干细胞并输入同基因的 正常骨髓。又如恶性肿瘤患者存在的继发免疫缺陷中，可 能为 ：T细胞缺陷或 NK细胞缺乏 ，现在可以应用干扰素 以纠正 。 1．2 了解患者的基本情况 不同患者对免疫治疗的某些 药物反应各异，进行体外试验观察反应对治疗将会起到有 益的指导作用，例如免疫核糖核酸(ImRNA)在体外可以 传递免疫信息给淋巴细胞，如获得成功，患者特异免疫功 能可明显增强，否则无效，因此事先进行体外测试以决定 治疗为宜 ，胸腺素对患者的反应也如此。 1．3 疗效指标的选择 由于至今一些体外免疫学方法尚 不够定量及稳定 ，因此在一般患者中，免疫指标常不能反 应病人真正的免疫状态，故对疗效的判断还必须观察健康 状况、症状、病原体是否消失等。如转移因子治疗黑色素 瘤，虽然治疗后患者免疫皮试等指标可以转为阳性，却仍 不能阻止肿瘤发展。 1．4 适应证 免疫增强剂除应用于免疫缺陷者外，有时 可以与免疫抑制剂并用 以加强后者疗效 ，如应用皮质激素 所致免疫抑制可用免疫增强剂使之改善，从而顺利完成治 疗。应用放疗、化疗时也可应用免疫增强剂以获疗效。此 外，为增进免疫疗效，应合并治疗，如治疗真菌或病毒感染 时，除调整机体的免疫功能外，还需消灭病原菌，如用干扰 素加抗真菌、抗病毒药物等。 2 免疫制剂的主要类型 2．1 免疫增强剂 又称免疫促进刹或免疫刺激剂，其中 有许多微生物物质，如卡介苗，在皮肤肿瘤的治疗中，应用 最广，作用最强，但不良反应也大。而在免疫增强剂中转 移因子应用为最广泛。 2．2 免疫替代剂 在先天或后天的免疫器官缺陷如先天 性无胸腺、后天免疫细胞功能异常时常用胸腺素作为替代 因子，此外尚有骨髓移植等疗法。免疫核糖核酸、干扰素 等也均f 泛应用。 2．3 免疫调节剂 免疫调节是免疫系统保持正常功能的 关键，如左旋咪唑可使原来无免疫反应的免疫细胞出现增 殖反应，但对正常免疫细胞无作用，故又名为免疫恢复剂， 它尚可使免疫反应过度者现出免疫抑制。 2．4 免疫佐剂 本身无免疫原性，当与抗原同时应用时， 可加强其作用，如明矾、氢氧化铝等。 2．5 免疫抑制剂 是真正抑制机体免疫反应的制剂，如 应用于器官移植使移植物失去细胞免疫的排斥反应。 上述几种免疫制剂除最后一种外，对机体的免疫功能 均起着替代、调节、恢复的作用，因此作为免疫增强剂的一 类 ，一并讨论 。 3 免疫增强剂的类别、作用及其应用 3．1 非特异免疫增强剂 主要对机体的非特异免疫起到 刺激、调整与增强效应。 3．1．1 细菌、真菌、病毒及高级植物类 3．1．I．1 分枝杆菌 ①卡介苗(BCG)：为一种减毒的牛型结核杆菌，以死 菌苗为主，可以非特异的改变机体对抗原产生免疫反应的 能力。卡介苗可以改变抗原的免疫原性，也可以改变机体 网状内皮系统的生理功能，从而扩大机体对抗原的免疫 维普资讯 http://www.cqvip.com 328 Southem China Journal of Demlato．Venereolog ! ! 1)!! 鱼： ：! 2 ： 反应 。 以死 BCG与油剂混合制成乳剂，已应用60余年。可 增强机体的免疫功能及非特异性抵抗力，也可延长抗原在 局部释放至靶细胞的时间。此外，分枝杆菌本身的某些成 分如细胞壁类脂及多糖以及分枝杆菌的 RNA，具较大增 进免疫的功能。 剂量 ：75 mg／次，每 4日接种 1次，连续 1个月，以后 每周 1次。也可局部治疗，如瘤内注射或以5000—1万单 位／克的剂量制成油膏敷于表面如黑色素瘤的表面等，疗 程长者可用至 2年。此种治疗在肿瘤患者中有一定的 效果。 皮肤科适应证：①黑色素瘤：对瘤块较大者切除后再 以 BCG或 BCG加瘤苗合并治疗 ；Ⅱ期患者已有局部淋巴 结转移者，若单用手术切除，85％的患者仍有复发的可能， 此因肉眼难见到的余瘤转移灶无法切除。对转移仅涉及 一 个淋巴结的效果最好。已有内脏转移的Ⅲ期病人，治疗 一 年 ，40％随访 2年均未见复发 ，也有应用皮上划痕接种 法或直接注射黑色素瘤法。②淋巴瘤：Thomas治疗 1例 化疗后患者，随访 5年存活良好；9例 Burkitt淋巴瘤 5年 均存活，而对照组全部死亡；何杰金病，4—5年内完全缓 解者占85％，对照组为 62％。 BCG免疫治疗的关键是必须先经放疗、化疗将肿瘤细 胞限制在一定范围内，才可发挥免疫治疗的作用。 不良反应：由于应用量大，接种次数多，以致副反应甚 多，如局部多刺法可形成脓疱，持续数月方趋愈合，划痕法 中红肿痛甚剧，2—3周方愈合结疤，皮内注射后可出疹、 破溃、排脓数月不愈，皮下接种或划痕均可有继发转移瘤 的可能，甚至合并皮肤结核。全身反应有寒颤、高热、不适 等，发生于注射后2—4小时，持续36—48小时，也可出现 血细胞减少等。 ②草分枝杆菌(乌体林斯)：主要成分是灭活的草分 枝杆菌，对人体不致病，主要通过影响免疫应答反应来调 节机体免疫反应，从而达到治疗的目的。 作用机制：①对细胞免疫的作用：显著增强特异性细 胞免疫功能 ，促进淋 巴细胞转化 、增殖 ，促进 白介素 2、白 介素4、肿瘤坏死因子， 干扰素等各种细胞因子的产生， 显著增强 NK细胞活性，用药后r乃、T4、T4／T8均有明显增 加。一②对体液免疫的作用：增强 Th细胞活性，促使 Th细 胞分泌 B细胞生长因子及 B细胞分化因子，从而刺激 B 细胞进入增殖、分化阶段，最终促进特异性抗体形成，使用 后血清 IgG、IgM滴度增高。③对巨噬细胞的作用：对单核 一 巨噬细胞功能和代谢都有促进作用，促进单核 一巨噬细 胞释放大量 O ，诱导内皮细胞和单核巨噬细胞产生粒细 胞集落刺激因子，促进骨髓多能干细胞和脾粒细胞及巨噬 细胞的前体增殖，增加 IL．的分泌。④非特异性抗感染作 用：作为佐剂，增强疫苗的特异性抗感染作用，增强人体对 多种病原体所致感染的非特异性抵抗力，并与抗生素有协 同作用。⑤非特异性抗肿瘤作用：增强和恢复宿主抗肿瘤 免疫应答，提高机体抗肿瘤作用能力，减少肿瘤的复发。 总之，草分枝杆菌是耐酸分枝杆菌中的一种，基于它 与结核菌的生物亲缘关系 ，通过特殊的物质交换 ，可持 久 地介入人体的免疫过程，不断调节机体免疫系统的免疫能 力，特别是细胞免疫功能，从而表现出杀菌、清除体内病原 体，增强抵抗力等免疫效应，达到治疗目的。 皮肤科适应证：可用于带状疱疹、扁平疣、预防和治疗 单纯疱疹和复发性生殖器疱疹、尖锐湿疣? 用法和用量：1．72 g／mL，1次／周，1支／次，均深部肌 注 ，一般 1O支为 1疗程。 不良反应 ：耐受性好，偶尔有注射处发红 ，但很快可以 消失，注射后 2—3天偶会 出现疲倦感 、痰多，在局部或在 病灶的皮肤部位有轻微疼痛并伴有轻度烧灼感。 ③卡介菌多糖核酸：即斯奇康，主要为结核杆菌体内 的某些成分。 作用机制：①增强非特异性免疫功能：提高 噬细胞 的吞噬能力，增强自然杀伤细胞活性；②调节特异性免疫 功能：促进 T淋巴细胞的增殖，尤其是促进 T细胞功能和 rhl和 Th2的平衡，促进各类细胞因子的分泌，诱导主要 组织相容性复合体类抗原及IL一2R的表达。③抗过敏反 应作用：抗 I型过敏反应作用——稳定肥大细胞及嗜酸性 细胞的细胞膜，抑制其脱颗粒现象，同时产生大 IgG，封 闭 IgE抗体；抗Ⅲ型过敏反应作用——调节 T细胞亚群 Thl和Th2的平衡，从而调节由细胞免疫介导的迟发性变 态反应。 皮肤科适应证：可用于治疗尖锐湿疣、带状疱疹 、扁平 疣、寻常疣、生殖器疱疹、特应性皮炎，也町作为慢性荨麻 疹、自身免疫病(如SLE、白塞病、白癜风等)和皮肤肿瘤的 辅助治疗 。 用法和用量 ：每次 1 mL，肌注 ，每周 3次 ，3个月为一 疗程 ，小儿酌减。 不良反应：偶见注射局部红肿，结节，热敷后 1周内可 自然消退 。 3．1．1．2 短小棒状菌菌苗(CP)：代表 r一组具有免疫增 强及抗肿瘤作用的厌氧性棒状杆菌，经加热或甲醛灭活制 成菌苗后，注射机体引起肝、脾肿大，网状内皮系统增生， 巨噬细胞激活，明显提高其吞噬活性，从而起到 l『免疫的 辅佐作用。 临床应用：可静脉滴注 4 mg／d，每周5天，连续4—16 周；也可皮下注射4 mg，每周 1次计半年；治疗肿瘤时町使 瘤体缩小，如合并化疗可延长生存期。治疗鳞癌、黑色素 瘤等均有一定疗效。 维普资讯 http://www.cqvip.com 岭南皮肤性病科杂志 QQ鱼生 箜! 鲞箜 塑 不良反应：为恶心 、呕吐、嗜睡、血压升高、呼吸困难 、 肝损伤 、白细胞减少。但少见 ，大多可为患者耐受。 3．1．1．3 多抗甲素：乃我国首创的免疫增强剂。是从 d 溶血性链球菌 No33菌株经培养提纯而得的多糖类物质 d 甘露聚糖肽。 作用机制：1、激活单核巨噬细胞系统吞噬功能；2、改 善并增强机体的应激机能；3、增强机体的免疫活性；4、提 高淋巴细胞转化率；5、免疫保护作用。 皮肤科适应证：改善皮肤恶性肿瘤在放疗期的免疫功 能 、白癜风 、结节性红斑。 用法和剂量：肌注 l0—20 my／次 ，隔 日一次，一个月为 一 疗程 ；[]服 5—20 rag／次，每 日2—3次。 不良反应：注射局部疼痛，偶有发热和皮疹。 3．1．1．4 麻疹疫苗：能提高细胞免疫功能，诱导产生干扰 素以消灭病毒。 皮肤科适应证 ：扁平疣 、寻常疣 、跖疣，也有用于治疗 银屑病、慢性皮肤型红斑狼疮。 3．1．1．5 多糖类 ： ①香菇多糖(PS—K)具有恢复 Th细胞的功能，辅助 B细胞产生抗体，增强巨噬细胞的活性。 ②葡聚糖：可以激活巨噬细胞，应用治疗肿瘤时，经激 活巨噬细胞 ，在瘤细胞的周 围可见到大量巨噬细胞浸润 ， 并见到肿瘤逐渐消退。 ③猪苓多糖：应用后可提高机体的全部免疫功能，改 善症状。 ④茯苓多糖：可激活 T细胞，提高巨嗜细胞的吞噬活 性，从而明显改善临床症状。 3．1．1．6 中草药 ①黄芪：是提高机体免疫功能中最为重要的中药之 一 。 具有增强吞噬反应等非特异免疫的功能。如合并应 用灵芝、党参等疗效更显著。其作用可以增加巨噬细胞的 溶酶体、糖原颗粒、酸性磷酸酶、琥珀酸脱氢酶等，此点正 符合其“扶正”的功能。具有类似卡介苗增强网状内皮系 统功能的作用。 ②其他中药：一般补阳药可使机体提前产生抗体，而 补阴药则可使抗体水平维持较久，在这些中药中加入人 参、白术、灵芝 、山药及黄精等均可提高机体的非特异免疫 功能，而巴戟天、肉苁蓉、菟丝子、肉桂等可以促进抗体的 形成；玄参、灸鳖甲可延长抗体持续时间；银耳、人参、生 地、白芍、菟丝子、阿胶、鹿茸等可促进淋巴细胞的转化；刺 五加、花生衣、补骨脂等则可增加非特异免疫；黄连、大青 叶、白花蛇舌草、野菊花可增强白细胞的吞噬功能。 3．1．2 化学类 3．1．2．1 左旋咪唑(LMS)：即驱虫药四咪唑的左旋体 ，为 一 种免疫恢复剂，在 T细胞或巨噬细胞功能减退的患者中 329 具有恢复该类功能的效用，对免疫功能_IF常者用之无效， 系 1971年 Renoax所发现，对免疫系统的功能 为：①恢复 被抑制的巨噬细胞和 T细胞的功能；②增加血清免疫球蛋 白中的lgA含量；③增强血清总补体的水平 以调节免疫 功能。 皮肤科适应证：常用于免疫缺陷病、自身免疫病及抗 肿瘤因子等，常可与化疗合用可加速恢复和避免患者所致 免疫抑制状态，促进骨髓功能的恢复，延长患者的生命，如 治疗粘膜皮肤淋巴结综合征、嗜酸性粒细胞增多症、瘤型 麻风、扁平苔藓(其中尤以泛发型及带状型为好)等，其他 如扁平疣、复发型疱疹等均有明显疗效。 用药方法 ：儿童 2．5(1—5．0)rag／kg，成人 150 mg／d， 每 l一2周服 3天为一疗程，使血浓度达 l g／mL为宜，一 般以间隙用药增强免疫功能为好，如连续应用，反可遭 抑制。 不 良反应 ：以胃肠道 反应为主 ，重者可 出现 白细胞 及 血小板降低，加用莨菪碱可减少不良反应，另外也可出现 口苦、恶心、腹绞痛、腹泻、疲倦、呕吐、失眠、头痛等，但一 般均可耐受。 3．1．2．2 锌制剂 作用机制：①锌与胸腺激素：缺锌条件下胸腺素活性 下降，补锌后恢复正常水平；②锌与IL一2水平：缺锌可降 低 IL一2水平，NK细胞活性也下降；③锌与免疫应答：缺 锌时实验动物血清总蛋白水平降低，其中 y^球蛋白及白蛋 白显著下降，低锌时对巨噬细胞功能也有影响，并可破坏 部分免疫记忆细胞；④锌可诱发 T淋巴细胞活化，激活 B 淋巴细胞，刺激免疫细胞分泌多种细胞因子。 皮肤科适应证 ：肠病性肢端皮炎 、寻常性痤疮 、小腿溃 疡、脂溢性皮炎、脓肿性穿掘性头部毛囊周围炎、银屑病性 关节炎。 用法和剂量 ：硫酸锌 20 mg，每 日3次；甘草锌 250— 500 mg，每日3次；葡萄糖酸锌 l0—25 mg，每 日2次。 不良反应：胃部不适、恶心、呕吐等消化道刺激症状。 3．2 特异免疫增强剂 3．2．1 转移因子(TF)：1940年 Laudsteing等首先发现了 豚鼠的细胞免疫可被动转移，如结核杆菌的迟发超敏反应 可用活的致敏白细胞传递给正常人的受体，1949年 Law． rCUCC用蒸馏水溶解结核菌素敏感供体的白细胞给阴性者 注射后发生结核菌素阳性反应，l954年又以反复冻融法 裂解白细胞取其活性不为胰蛋白酶、脱氧核糖核酸酶及胰 核糖核酸酶所破坏的物质，一20~C中可长期保存。56~C 30分钟即被灭活，此物质与白细胞活体相同可以传递迟 发超敏反应，名为转移因子(TF)。此因子的化学性质为 RNA一多肽复合体，活性部分可能含有 l2个氨基酸和 3—4个 RNA碱基组成，但不含免疫球蛋 白，分子量小 维普资讯 http://www.cqvip.com 330 Southern China Journal of Dermato—Venereology，October 2 鱼： ： ! ： (3500—5000 dah)，故无免疫反应 ，不会产生过敏。 TF所转移皮肤迟发超敏的强弱取决于注入的量 以及 供体的敏感性，它能转移多种抗原的细胞免疫包括细菌、 真菌、病毒、组织相容性抗原及肿瘤特异抗原等。且具有 特异性，如从结核菌素阴性而球孢菌素阳性的供者所获的 白细胞制成的TF，只能转移给受者后出现球孢子菌素阳 性。因此在制备TF时，必须谨慎选择敏感的供体。由于 受者可以很快获得转移供体的免疫功能，因此不同于被动 免疫，但一般转移成功后持续免疫期可达一年，故也不属 真正的被动免疫。 目前 的认识是：TF为一信息分子 ，即它 可把供者 T细胞内的免疫信息转移给受者，使正常淋巴细 胞合成细胞膜表面特异受体。也有认为系通过核酸渗入 正常受者的淋巴细胞而传递免疫信息。此外，TF不能转 移体液免疫，对细胞免疫中只激活 Ts而非 Th细胞。除特 异免疫外，也同时可以加强非特异免疫。 作用机制：①超级抗原假设：TF与抗原相结合成为超 级抗原，大大提高了抗原的免疫原性，其中的核酸成分以 载体的形式将抗原转交给反应中的白细胞，诱导正常 T细 胞合成细胞膜表面特殊受体，对此抗原核酸进行识别，迅 速有效地被动传递免疫信息。②对正常T细胞脱抑制：选 择作用于受体循环中一小群处于“静止”或抑制状态的 T 细胞或受抑制的 DNA分子使之活化去除抑制，从而合成 此类 T细胞膜上特异受体成为致敏 T细胞，在接触靶细胞 后又转为淋巴母细胞增殖形成两种 T细胞。因正常白细 胞内存在的一套免疫系统基因被抑制因子(蛋白质分子) 所封闭，此抑制因子存在特殊的DNA顺序，专门抑制一些 可翻译 DNA遗传密码合成具免疫功能蛋白质的合成酶。 TF进入细胞后对该抑制因子具有较大亲和力与之结合从 而解除了特异基因的抑制，免疫球蛋白乃大量产生；③类 似于一种多核苷酸的非特异免疫佐剂；④促进干扰素的去 抑制，也有结合抑制因子的能力；⑤属于T细胞受体中的 某片段；⑥尚可刺激单核细胞产生 IL—l。 制剂：取自人白细胞，脾或扁桃体，每安瓿 2 mL(1单 位)，相当于湿重0．5克[(4—5)×10 ]的白细胞提取物， 即多肽含量 (797．22 4-197．07)txg，核酐 量为 (183．24± 26．0)txg，蛋白质反应阴性 。 用法：急性期，每日1次，每次 l单位，后逐渐减为每 隔13 1次，直至 l周 1次，一般以5一l0次为一疗程，慢性 病 l一2周注射1次，3月为一疗程。注射方法多数以上臂 内侧部位为主，也有用口服冻干物。 皮肤科适应证 ：①先天性免疫缺 陷：如治疗 Wiscott— aldrich综合征，长期随访存活率43％，有临床效果者可存 活5年；②感染：病毒感染如带状疱疹、单纯疱疹角膜炎 ； ③真菌感染：如呼吸道念珠菌病、消化道念珠菌病，经一疗 程均治愈，但应合并用抗真菌药物；其他如慢性皮肤粘膜 念珠菌病并用两性霉素治疗后治愈率较单用两性霉素者 高一倍以 卜，对球孢子菌病也有疗效；④ 自身免疫性疾病 ： A．白塞病：治疗 l0周 83％痊愈；B．复发性口疮：复发期 1 — 30年 ，用 6—8次为一疗程，3个疗程基本见效；C．系统 性红斑狼疮：合并激素治疗后，97例病人中52例获改善， 3l例 ANA转阴，23例高丙球蛋白血症中 l】例恢复正常； D．特应性皮炎：可改善瘙痒，合并哮喘者基本控制；E．恶 性黑色素瘤：有9例Ⅲ期手术 IF治疗一年生存期 100％， 26个月后仅死亡 l例，其中55％肿瘤完全消失，对照组全 部死亡；F．其他：寻常型银屑病 67例，24例于治疗 2个月 内痊愈，有效率达 73．18％，3—6次治疗后即出现疗效，免 疫功能改善 。 3．2．2 干扰素 (IFN)：是一组 多细胞来 源的复杂 系统 ， l957年 Issacs等发现具广谱抗病毒的活性，系一非球蛋白 的糖蛋白，主要增强人体免疫系统和吞噬细胞的活性，是 细胞受病毒及其诱生剂(主要是人工合成的双链 RNA)诱 生所产生的反应物。共有两种：①典型干扰素：该类细胞 被病毒感染或某些诱导剂作用后即释放；②免疫干扰素：B 细胞产生，为一淋巴因子。干扰素按细胞来源不同分为 仅、p和 y^三型，其中仅、p为 l型 ，^y为Ⅱ型，仅一干扰素由 外周白细胞产生，p干扰素由成纤维细胞产生，而 y^干扰 素由T淋巴细胞产生。体细胞产生的典型干扰素的产生 过程为：病毒进入易感细胞后，一方面进行 自身复制，产生 新的病毒，同时，诱导了干扰素的产生。其产生过程为：以 病毒 RNA为诱导物进入 了宿主细胞 的细胞核内，与染色 体DNA分子中的干扰素基因约束物(抑制物)结合，解除 抑制物对干扰素基因的抑制作用。干扰素抗病毒活性的 基因也位于 G一2l长臂的远端，被解除抑制物的基因所控 制的 DNA为模板，将遗传信息转录到mRNA上，于核蛋白 体内翻译成千扰素蛋白质。此干扰素可以在同一细胞内 起作用，亦可从细胞中释放出来影响其他细胞，一般说干 扰素作用于细胞表面或进入细胞核内，与其作用的约束物 相结合(作用的系合成抗病毒蛋白质密码)，从而解除了 合成干扰素密码起抑制作用的信息，这一抗病毒模板—— 干扰素蛋白不断产生，它有力的抑制了病毒的合成。因 此，此类干扰素并非直接抗病毒，而是一种介质可增强健 康细胞的抗病毒能力。 作用机制：①通过机体的细胞产生抗病毒蛋白来抑制 病毒染色体组的细胞内转录与复制，此种抗病毒蛋白系一 种蛋白激酶，核酸酶激活剂的合成酶，正常时细胞的干扰 素基因处于抑制状态，当病毒感染后，细胞内合成一种特 殊因子与抑制物相结合 (此抑制物在干扰素操纵基因 上)，乃将抑制状态的干扰素基因去抑制，开始转录成干扰 素 mRNA，并于核糖体上翻译为干扰素并释放至细胞外， 干扰素乃作用于其他细胞表面的干扰素受体，引起细胞内 维普资讯 http://www.cqvip.com 岭南皮肤性病科杂查 鱼生 旦 箜 鲞箜兰塑 发生一系列变化，如对抗病毒蛋白操纵基因的去抑制、转 录、翻译成抗病毒蛋白质；②对免疫系统的调节：1、免疫监 视功能的调节：增强淋巴细胞的细胞毒作用，提高 NK细 胞的杀伤活力，激活以及诱导成熟(使前 NK细胞转为效 应 NK细胞)；2、对免疫防御功能的调节：体液免疫：增加 抗体形成(抗体产生过度者可以抑制之)；细胞免疫：使迟 发超敏反应转阳及持续期延长，增强巨噬细胞吞噬功能， 增加 Ia抗原的表达，并可诱导 NK细胞出现 IL2受体以加 强对 I 的反应 ；3、免疫 自稳功能的调节：出现 T 细胞 ，减 少自身免疫病的发生。 IFN除与 MAC一起参 与增强免疫 应答外 ，尚可抑制 特异、非特异免疫应答，故在免疫调节过程中仅有干扰素 才是既有正控制又有负控制的一种淋巴因子 ，因此对疾病 具有较广范围的作用。IFN正负调控双重作用起分化信号 的作用，是产生及启动I 的关键，而 IFN又依赖于 IL2的 存在，故免疫系统一旦被触动可以经过这一正反馈环路进 行放大，似滚雪球般迅速建立整体水平的免疫应答网络。 制剂：①内源干扰素：干扰素诱生剂：双股 RNA如多 聚肌，胞苷酸即 poly I：C，在细胞内产生干扰素的信使 RNA以产生干扰素蛋白，可抗病毒，抗肿瘤及增强和调整 机体的免疫功能，静脉滴注 30×10。单位可维持血浓度6 小时，肌注 10。单位2小时后达高峰(-'c 100 u／mL)，24小 时后仍有阳性结果。②外源干扰素：a．人白细胞干扰素： 系以鸡瘟病毒或 poly I：C刺激人二倍体成纤维细胞，并以 放线菌素D或环己亚酸等核酸或蛋白质抑制物以保护干 扰素信使RNA的稳定性并大大促进干扰素的产生。0．1— 1 mg,／kg静脉滴注 12—24小时后方消失，2—7天即无反 应，故必须8天注射一次，b．人成纤维细胞干扰素与 IgG 结合复合物，利用IgG的特异性将干扰素引导至某一特定 的组织或病毒中去。一般静脉注射 30 X 10。单位血中有 效浓度即可维持 6小时(±100 u／mL)，24小时仍持续存 在，肌肉注射在组织中迅速灭活，不能进入脑积液，仅少量 随尿排出，也可鼻内或眼部局部应用，最好先以3万单位 皮试以免热原反应，24小时内总量应不超过 l0万u／kg，用 重组 DNA产 干扰素也已成功。 皮肤科适应证：①带状疱疹所致免疫损伤，早期应用 可减轻神经痛，并减少新水疱；②其他病毒感染：如 AIDS； ③恶性肿瘤：对多发性骨髓瘤、何杰金病、蕈样肉芽肿、黑 色素瘤均有效 。 3．2．3 免疫核糖核酸(iRNA)：系从致敏淋巴细胞抽提出 来的核糖核酸，能将其免疫性传递给正常淋巴细胞并使之 致敏的物质。 生物特性：①由抗原刺激淋巴细胞及巨噬细胞产生的 免疫信息传递物，分子量为 100万，可被 RNA酶灭活，耐 DNA酶及蛋白酶，无抗原性，注入人体被排出，因此不对 331 人类产生过敏反应，也无种族特异性。注入体内可产生细 胞免疫反应，但易被体内的核糖核酸酶分解而失效。如同 时合用免疫核糖核酸酶抑制物(硫酸葡聚糖)可避免过多 分解而获疗效；②具高度抗原特异：如 c H小鼠成纤维细 胞免疫豚鼠，再提取其淋巴器内的 iRNA与c，H小鼠的脾 细胞共孵育后的此睥细胞注射给 c H小鼠，能显著抑制 同种肿瘤移植物的生长，如换以正常组织(c H鼠)免疫 豚鼠的 iRNA无效。③可传递迟发超敏：但成功率仅 72％ 。 作用机制：① iRNA与肿瘤特异抗原结合为 RNA一抗 原复合物(一种超抗原)可以激起强烈的抗肿瘤特异免疫 反应；② iRNA中的信使mRNA可传递抗肿瘤特异免疫反 应的密码信息以抗肿瘤；③ 也是一种免疫反应：故存在免 疫监视，即对“自我”识别，对自身组织无作用。 应用方法和皮肤科适应证：0．1 mL每周皮内注射一 次(近腋窝或鼠蹊部淋巴结)，第 1次 1 mg，以后 2 mg，逐 渐增加至4 mg，可用 18周，一般8周即可见效。有报道曾 治疗黑色素瘤 35例，多数已转移或术后仍有残留物，18 个月的治疗，13例仍稳定有效，初期肿瘤增大，不久停止 生长稳定 ，因此是配合外科切除的一种较好的免疫疗法 。 3．2．4 胸腺素：为T细胞发育成熟的一种内分泌激素。 体外可使切除胸腺或免疫抑制的动物重建免疫功能，它的 作用可针对三种不同类型的淋巴细胞，即淋巴干细胞、成 熟淋巴细胞和T细胞亚群。新生小鼠去胸腺后再给予纯 化的胸腺激素即可产生下列效应：①减少消耗症的发生与 死亡；②刺激淋巴细胞的增生；③修复细胞免疫功能，如可 恢复同种小鼠的皮肤及淋巴细胞的移植物排斥作用。 人类胸腺发生于胚胎第六周，其大构随年龄和机 体状态而改变，初生时为 l2—15 g，以后逐渐增大至30— 40 g，青春期最大，以后缓慢退化，至老年期仅 15 g以下。 青春期后胸腺退化有两类：①年龄退化(生理性)缓慢；② 意外退化，在疾病消耗状态下退化迅速，可能因素有：营养 不良、必需氨基酸、微量元素的缺乏；内分泌功能的紊乱如 肾上腺素皮量增 多至 500 mg／kg，即可使其体积减少 90％，甲状腺素减少。松果体退化减低了对性腺成熟的抑 制以及应激等。而生理性萎缩则系一种自我保护性反应， 鉴于胸腺内淋巴细胞增殖速度极快 (5 X 10 ／天)，其中 95％均遭破坏，至青春期已在淋巴循环池中作了储备(完 成细胞免疫功能的长寿T细胞)，不需胸腺大量补充，为节 省大批胸腺增殖时耗费的营养和保证重要脏器的生长，胸 腺乃逐渐萎缩。但成人胸腺仍起一定作用，甚至也有终身 不完全退化之说，因此，机体胸腺大量萎缩必将遭致免疫 缺陷。 胸腺素系网状内皮细胞所产生，胸腺中另一类细胞即 为胸腺细胞，为 T细胞的前身，经胸腺激素的哺育逐渐分 维普资讯 http://www.cqvip.com 332 Southern China Journal of Dermato—Venereology，October 2oo§． ． ! ： 化成熟成为小淋巴细胞，胸腺髓质中存在长寿细胞亚群 (寿命达 2l7天，不离开胸腺，与外周 T细胞无关)。而大 量繁殖胸腺细胞仅5％输入血循环内，其余均遭破坏而被 吞噬，此与胸腺的生理功能有关：①繁殖后的淋巴细胞有 针对 自身抗原的细胞系，所谓禁忌细胞 ，不允许在体 内生 存，因此在离开胸腺前必须死亡；②细胞繁殖过程中出现 大量突变，这是淋巴细胞有识别各种不同抗原的原因，但 大多数突变细胞不能存活，因胸腺中存在有一种身体其他 部位所缺乏 的末端脱 氧核苷酰酶(TdT)，此 系一 DNA多 聚酶，具有不需核酸模板即可将一磷酸脱氧核糖核苷酸直 接连到已有的 DNA链末端的 3’OH上去以使 DNA链得以 延长，此与胸腺细胞的大量突变有关。突变后的细胞立即 被杀死。 作用机制：胸腺素激发了前 T细胞内CAMP的生成增 加 ，从而 T细胞表面出现抗原标记 ，CAMP又可促使 蛋白 的磷酸化，激活加速遗传信息的转录翻译，进一步促进蛋 白质的生物合成，胸腺素的作用使存在于细胞分化的基因 程序得以展开，促进 T细胞分化成熟，与 DNA的复制无关 (即与遗传无关)，因此其作用有：①刺激未成熟的淋巴干 细胞分化成Tc；②增强Ts细胞的作用；③抑制自我识别过 程；④促进免疫缺陷个体的抗瘤作用。 总之，其作用主要增强 T细胞的数量，增强其功能从 而发挥抗感染与抗肿瘤作用。 制剂：牛胸腺肽4 mg，猪胸腺素5 mg，胸腺五肽 1 mg。 用前以灭菌生理盐水稀释 1毫升，肌内或静脉内注射，每 13或隔13一支，急性感染或病情严重者可每13 10—20 mg。 皮肤科适应证：①病毒感染：如单纯疱疹可缩短病程； ②原发性免疫缺陷症：如对 Wiskott—Aldrich综合征可延 长生命；③继发性免疫缺陷，自身免疫病，类风湿性关节 炎，系统性红斑狼疮，白塞病；④肿瘤：对恶性黑色素瘤、白 血病合并播散性水痘及疱疹病毒感染都有疗效，且可使免 疫功能明显改善。⑤其他细胞免疫功能低下的疾病如顽 固性口腔溃疡等。 不良反应：26％在治疗期出现注射部位疼痛或水肿、 硬结、风团、瘙痒，但可自行消退，对肝、肾、心、骨髓无 毒性。 3．2．5 白细胞介素：是细胞免疫效应的介质及免疫反应 细胞间相互作用的调节因子。1979年统一命名，目前已 提纯者有 IL ⋯，系成熟淋巴细胞在适当刺激下产 生，事先不存在，必须经抗原刺激后合成及分泌，仅增加蛋 白质合成而不要求 DNA的合成及细胞分裂，故出现较早。 作用机制：①刺激 NK活性，使 NK活性低下的肿瘤患 昔恢复杀肿瘤活性；②促进 T细胞增殖分化，即使细胞毒 T前体细胞分化为细胞毒T细胞从而增强其杀伤效应；③ 直接激活前 B细胞使之出现 la抗原及补体受体表达以增 加B细胞量并刺激 Th细胞放出辅助因子并转为抗体形成 细胞。某些疾病如SLE中存在抑制 IL 因子(PGE即是抑 制物之一)，故 IL 水平很低，如 18例各阶段SLE的IL 产 生力全部低于正常水平 。 制剂及在皮肤科的应用 ：IL的一般结构已明确 ，分子 量为 1．5万 ，N末端 20个氨基酸的糖多肽链。除天然纯 化产 品 外 ，目前 已 口丁基 因 工 程 重 组 产 生 ，可 应 用 2 万 u／m ，静 脉滴注，每周 3次，总量可达 85．5万 u／in 。 对病毒感染、自身免疫病及肿瘤均有一定疗效。如 AIDS 及联合免疫缺陷者患者血小板增多，迟发超敏反应增强； 对防止癌肿转移 、继发感染有效 ；SLE中可减少 自身抗体 产生 ；其他如对麻风结节性红斑 ，可增加淋 巴细胞转移反 应，对严重腹泻的孢子虫病可停止腹泻等。 3．2．6 丙种球蛋白：来源有二，一是来自健康人静脉血， 另一来 自胎盘血(又称胎盘球蛋白)。 作用机制：含有健康人血清中所具有的各种抗体，因 此能增强体液免疫功能。 皮肤科适应证：低免疫球蛋白所致免疫缺陷病、麻疹、 水痘、带状疱疹等病毒感染，也可用于湿疹、内源性过敏性 皮炎。 剂量和用法：肌注2—5 mL，每 3周 1次，胎盘球蛋白 6—9 mL／次，静注成人每次 2．5 g或 1—3 mL，儿童50— 150 mg／kg，但一般制品不能静注。 不良反应：不显著，大量注射可有局部疼痛及暂时性 体温升高。 [收稿 日期] 2006—08—30 (责任校对：孙希风) 维普资讯 http://www.cqvip.com