第十一章 免疫缺陷

第十七章 免疫缺陷 第十一章 免疫缺陷 免疫缺陷病是免疫系统中任何一个环节或其组分因先天发育不全或后天因各种因素所致损害而使免疫活性细胞的发生发展、分化增殖和代谢异常并引起免疫功能不全所出现的临床综合症。 免疫缺陷病已成为临床上一组极重要的常见病。自1981年美国报道第一例获得性免疫缺陷综合症（acguried immunodeficiency syndrome, AIDS，艾滋病）以来，获得性免疫缺陷的重要性已远远超出了医学领域。 第一节 免疫缺陷病的分类 免疫缺陷病分为先天性或原发性免疫缺陷病和后天的或获得性免疫缺陷病两大类。 一、原发性免疫缺陷病 该类免疫缺陷病是免疫系统先天性发育不全所致，根据所累及的免疫细胞或组分可以是特异性免疫缺陷，如B细胞或T细胞缺陷、两者联合缺陷等；也可以是非特异性效应机制的缺陷，如补体或中性粒细胞缺陷。 （一）抗体缺陷病 是B细胞发育和（或）功能异常所致，其中以各类免疫球蛋白（immunoglobulins，Igs）均缺少的低丙球蛋白血症和某一类Ig选择性缺陷最为常见。 （二）T细胞缺陷病 （三）T和B细胞联合免疫缺陷病 （四）吞噬细胞缺陷病 包括吞噬细胞粘附于血管内皮、通过组织移行至炎症部位、吞噬已调理的颗粒和在胞内杀死摄入的微生物四个步骤。 （五）补体系统缺陷病 二、继发性免疫缺陷病 造成继发性免疫缺陷的原因很多很复杂，除人类免疫缺陷病毒（human immunodefi-ciency virus, HIV）所致的AIDS外，更常见的继发性免疫缺陷从病原学可归成两类： （一）其它疾病过程中合并的免疫抑制 营养不良、肿瘤和感染是引起继发性免疫缺陷的三大因素。 （二）因治疗其它疾病而合并的免疫缺陷 因为治疗炎症性疾病或预防移植排斥目的而使用杀死或灭活淋巴细胞的免疫抑制剂是最常见的原因，如激素和环孢菌素A等。 第二节 免疫缺陷病的一般特征 一、感染 对各种感染的易感性增加是免疫缺陷最主要、最常见和最严重的现和后果，感染也是患者死亡的主要原因。感染的性质主要取决于免疫缺陷的类型，如体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷时的感染主要由化脓性脑膜炎和脓皮病等。细胞免疫缺陷时的感染主要由病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫等引起。 二、恶性肿瘤 原发性免疫缺陷尤以T细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高100~300倍，以白血病和淋巴系统肿瘤等居多。 三、伴发自身免疫病 原发性免疫缺陷者高度伴发自身免疫病的倾向，以SLE、类风湿性关节炎和恶性贫血等较多见。 四、多系统受累和症状的多变性 免疫缺陷时可累及呼吸系统、消化系统、造血系统、内分泌系统、骨关节系统、神经系统和皮肤粘膜等，并出现相应功能障碍的症状。 五、遗传倾向性 多数原发性免疫缺陷病有遗倾向性。 六、发病年龄 约50%以上原发性免疫缺陷病从婴幼儿开始发病，年龄越小病性越重，治疗难度也越大。 第三节 常见的原发性免疫缺陷病 一、B细胞缺陷性疾病 （一）性联低丙种球蛋白血症 1952年由Bruton报道，故亦称Bruton低丙种球蛋白血症，为最常见的先天性B细胞免疫缺陷病。 （二）选择性免疫球蛋白缺陷 1．​ 选择性IgA缺陷 是最常见的一种选择性Ig缺陷。 2．​ 选择性IgM缺陷 3．​ 选择性IgG亚类缺陷 二、T细胞缺陷性疾病 （一）DiGeoge综合症（先天性胸腺发育不良） 此先天性选择性T细胞缺陷系妊娠早期第三、四咽囊发育障碍，致使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良。因T细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷、低血钙，肌肉颤搐，大血管和面部畸形等。 （二）T细胞活化和功能缺陷 其机制可能有：T细胞受体（TCR）：CD3复合物表达缺陷；TCR：CD3复合物信号传导异常；IL-2和IFN-γ等细胞因子产生缺陷；IL-2或IL-1受体表达缺陷。 三、T和B细胞联合缺陷性疾病 （一）严重联合免疫缺陷 严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency disease, SCID）是因干细胞分化缺陷而表现T、B细胞减少，体液和细胞免疫均缺陷。出生6个月起发病，对各种类型感染均易感。 （二）Wiskott-Aldrich综合症 为性联隐性遗传缺陷病。以湿疹、血小板减少和感染三联症为特点。 （三）共济失调-毛细血管扩张症 共济失调-毛细血管扩张（ataxia-telangiectasia）为多系统异常病，神经、血管、内分泌和免疫系统均被累及。表现为共济失调、毛细血管扩张、鼻窦和呼吸道反复感染。 四、吞噬细胞缺陷病 （一）慢性肉芽肿瘤 慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease, CGD约2/3为性联隐性遗传，1/3为常染色体隐性遗传。 CGD患者的中性粒细胞和单核细胞吞噬细菌后不能产生呼吸爆发，不能杀灭摄入的致病菌。 （二）白细胞粘附缺陷 白细胞粘附缺陷（leukocyte adhesion deficiency，LAD）者有细菌和真菌反复感染，伤口难愈。依赖于粘附作用的白细胞功能有异常，如粘附于内皮细胞、中性粒细胞聚集和趋化、吞噬、细胞毒作用等。 （三）Chediak-Higashi综合症 为常染色体隐性遗传病，有反复化脓菌感染、眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。 五、补体缺陷病 补体1~9任一组分，补体调节因子以及补体受体都可以发生缺陷。 第四节 继发性免疫缺陷病 很多原因都可导致继发性免疫缺陷，但本节只讨论由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的获得性免疫缺陷综合症（AIDS） 一、流行情况 自1981年发现首例AIDS患者以来，现已在全世界广泛流行。美国疾病控制中心，约每13秒钟就有1个新感染者，每9分钟有1人死于AIDS。到2000年，全世界HIV感染者将达3000万~1亿，其中儿童约1000万。 二、传播方式 AIDS为传染性性病，其传播方式主要有三，其中以性接触最具重要性。 （一）性接触 （二）注射途径 1、输血。2、血制品。3、静脉毒瘾者因共用污染有HIV的针头和注射器而被感染。 （三）母婴垂直传播 HIV可经胎盘和母乳传递给下一代。 三、HIV的致病机制 （一）HIV的基因及基因产物的主要功能 所分离的大量HIV已进行了克隆和序列分析。HIV的基因及其表达产物已得到鉴定。 HIV基因、蛋白质产物及其功能 基因名称 蛋白质产物大小 （KD） 功 能 Gag Pol（多聚酶） PR（蛋白酶） IN（整合酶） env Tat Rev nef Vif Vpr Vpu Vpx Tev p25（p24） p17 p55，p63 p15 p11 g120 gp41（gp36） p14 p19 p27 p23 p18 p15 p15 p26 衣壳结构蛋白质 基质蛋白质 逆转录酶（RT），RNaseH 病毒蛋白转录后加工 HIV cDNA整合 包膜表面蛋白质 包膜垮膜蛋白质 结合到病毒LTR序列并激活病毒所有基因的转录 调节病毒mRNA的表达，为gag和env基因表达后的转录所需 抑制HIV转录和延缓HIV复制 增加HIV的感染力和细胞-细胞间传播 有助病毒复制；激活转录 有助HIV的释放；可能为新病毒子的包装所需（？） 对HIV的感染力有利 是Tat和Rev的激活剂 （二）HIV感染的过程 1．​ 急性HIV综合症 初次感染HIV后3~6周50%~70%病人有急性单核细胞增多症样综合症，高度病毒血症，HIV广泛播散。1周~3周内出现抗HIV体液和细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达。 2．潜伏期 （1）​ 细胞潜伏期：HIV基因组以非整合状态停留在某些非活化细胞中数天但无病毒复制的现象，这种静息感染与经典的病毒潜伏不同，它是全部病毒基因组在细胞中但表达被抑制。细胞潜伏在临床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗体和病毒血症均阴性。 （2）​ 临床潜伏期：HIV感染到临床疾病出现前这段时间称潜伏期。临床潜伏期是指临床无症状但HIV仍在宿主体内积极复制，这段时间虽无临床症状，但感染过程仍在进行，表现为免疫系统的渐进性衰退，如CD4+T细胞的减少等。潜伏期平均10年。 3、 临床疾病期： AIDS的发生是免疫系统进行性衰退的必然结果，是初次感染HIV时就开始的免疫抑制的终末阶段。患者有进行性全身性淋巴结肿大，机会性感染或肿瘤。HIV或其产物对神经系统直接或间接作用所致的神经系统疾病等。进展成AIDS后一般2年内死亡。 （三）AIDS的发病机制 1．对HIV易感染的人细胞 （1）造血干细胞：T细胞、B细胞、Mφ、NK细胞、巨核细胞、树突状细胞、前髓细胞、干细胞、胸腺上皮细胞等。 （2）神经系统：及中毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞、少突神经胶质细胞、脉络丛、成神经细胞瘤细胞、Mφ、神经节。 （3）皮肤：朗格罕细胞、纤维母细胞。 （4）肠：柱状和杯状细胞、肠嗜铬细胞等。 （5）其它：心肌细胞、肾小管细胞、滑膜、枯否细胞、肺纤维母细胞等。 2．HIV进入细胞的机制 （1）CD4分子：HIVgp120羧基端第4保守部分（氨基酸413~447）与CD4+细胞表面CD4分子的V1区高亲和力地结合。结合后gP120和CD4分子的构型都发生了改变，故CD4分子是HIV的主要受体，CD4+细胞是HIV攻击的主要靶细胞。 （2）融合受体：HIV也能感染CD4—细胞，副合受体，可能与HIV进入 CD4—细胞有关。 （3）淋巴细胞功能相关抗原-1：此抗原在HIV细胞-细胞间的传播中起重要作用。HIV可经Mφ达淋巴细胞，单核细胞或淋巴细胞达上皮细胞。中和抗体不能阻断感染细胞将HIV传给未感染细胞。 （4）Fc和补体受体 （5）表型混合 3．CD4+细胞减少的机制： HIV（+）者血中CD4+T细胞以25~40个/μl/年的速度下降，出现症状时CD4+T细胞一般<300个/μl，如其数急转直下降至约200个/μl，则为疾病恶化的先兆。 （1）HIV及其包膜蛋白的直接细胞致病作用：gp120能直接损伤细胞膜，使细胞溶解破坏死亡的现象已得到证实。 （2）感染细胞-未感染细胞形成合胞体：感染HIVCD4+细胞的胞膜与未感CD4+细胞的胞膜相融合，形成有多个核的巨大细胞。合胞体的形成与HIV的细胞致病作用及CD4+细胞的丢失有关。 （3）程序性细胞死亡（programmed cell death）或细胞凋亡（apoptosis）。 （4）自身免疫机制 （5）超抗原：HIV本身可能有一个作用像超抗原的肽或其它超抗原如致病微生物抗原在HIV的免疫致病中可能起重要作用。 （6）特异性细胞毒T细胞对HIV感染细胞的破坏作用。 4．HIV表达的诱导： HIV在T细胞，单核细胞和Mφ中的有效复制取决于这些细胞的活化和分化状态。 HIV与其它病毒共感染如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、乙型肝炎病毒、HTLV-1和人疱疹病毒能增加HIV的表达。 四、AIDS的治疗 HIV感染所致的CD4+细胞的死亡和免疫功能的衰竭是不可逆的和致死性的。虽现已有针对HIV感染过程中不同阶段的许多药物，但遗憾的是至今尚无一个高效、低毒、安全的药物问世，现有的药物大多处于实验研究或临床试用阶段。美国已批准临床应用的药物有三个，即叠氮胸苷（3’-azidothymidine，AZT）、二脱氧肌苷（2’，3’-dideoxyinosine，ddI）和二脱氧胞苷（2’，3’-dideoxyinosine，ddC），均为逆转录酶抑制剂。 已应用和（或）研制中的抗HIV治疗制剂 类 型 代表性制剂 主要作用 逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 Tat抑制剂 HIV进入阻断剂 抗病毒核酸制剂 抗已感染的细胞 免疫重建 AZT，ddI，ddC，d4T，3TC，FLT，PMEA等 肽底物类似物 R05-3335，R024-7429 sCD4，CD4-IgG，CD4-PE40 反意聚合苷酸RNA类似物等 天花粉蛋白 抗病毒抗体（ADCC） rCD4毒素 抗gp120毒素 CD8+细胞 HIV治疗性疫苗 将env基因引入患者纤维母细胞并回输表达env的载体 抗TNF制剂 IFN-α CD8+MHC I类限制性CTL IL-2或PEG-IL-2同基因骨髓移植 抑制逆转录酶，作用于HIV整合前阶段 作用于HIV复制的整合后阶段 阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制 阻止gp120与CD4结合，阻止合胞体形成 针对HIV编码的核酸 这些制剂以不同机制发挥作用 五、AIDS的预防 AIDS尚无治疗，但是可以预防。最强大的预防武器是宣传教育。能预防HIV感染的疫苗，而能阻止感染后进展成AIDS的疫苗称治疗性疫苗。至今尚无有明确应用前景的HIV疫苗可供广泛使用。 一个好的预防性疫苗应是很小的剂量就能诱导出长期稳定的、全身和粘膜的保护性免疫，并对世界上流行的抗原性不同的HIV株均有保护作用。它必须有效、安全、稳定、易保存，使用简便和价廉。目前HIV疫苗制备中的实验性免疫原的类型见表。 HIV疫苗制备中实验性免疫原的类型 免 疫 原 主 要 优 点 活减毒HIV株 灭活HIV HIV蛋白亚单位如gp120，160，17或HIV蛋白质的合成肽 多价HIV蛋白亚单位混合物 在BCG，牛痘等活载体中的HIV蛋白亚单位免疫原 抗CD4或gp120的独特型抗体 胞内免疫（基因治疗） 用HIV蛋白质的cDNA直接免疫 用宿主CD4或MHC分子免疫 能诱导出长期的特异性细胞和体液免疫 制备简单，能模拟自然感染 安全，纯度高，易制备，可排除致病性HIV表位 能足以诱导出针对大多亚单位的T细胞表位 为细胞免疫的强诱导剂 能诱导出广泛的中和抗体以克服HIV的变异性 将HIV耐受基因引入CD4+细胞中 动物中抗流感的保护性研究结果有希望 非病毒性免疫原；当从感染细胞芽生时HIV掺入宿主MHC中