高原脑水肿与脑脊液酸碱失衡关系的研究进展

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net ·综　述· 高原脑水肿与脑脊液酸碱失衡关系的研究进展 第四军医大学唐都医院呼吸内科 (710038) 　殷振杰 　金发光 　　高原病是以高原环境为特殊的致病原因 ,是人 体与高原环境间统一平衡失调 ,引起机体各系统的 功能或品质、轻微或严重、急性或慢性、单一或复杂 的一系列病理生理和病理解剖学的改变。它按发 病时间长短可分为急性高原病和慢性高原病两大 类[1 ] 。高原脑水肿 (high - altitude cerebral edema , HACE) 是急性高原病 ( actute mountain sickness , AMS)中最严重的类型之一 ,被认为是 AMS 的终 末阶段 ,其临床主要现为共济失调和意识改变 , 并可进展至昏迷 ,或由于脑疝引起死亡。脑脊液 p H 值变化与脑水肿的发生、发展及意识状态改变 均有密切关系。本综述主要讨论 HACE 的发病机 制及其与脑脊液酸碱失衡的关系。 1 　高原脑水肿的病理生理 HACE 的确切发病机制还不清楚。缺氧无疑 是其起始因子 ,但并非是其直接原因。因为进入高 原吸入气体的氧分压立即下降 ,但 AMS 和 HACE 症状往往延迟数小时 ,甚至几十小时后出现 ,以 48 小时最为明显。这表明缺氧后必须经过一段时间 过程 ,继发引起体内一些改变才可导致 AMS 和 HACE 的发生。 众所周知 ,水肿包括两种情况 :一种是过多液 体积聚于细胞间隙引起组织水肿 ,另一种情况是组 织液进入细胞引起细胞内水肿。在人类 HACE 中 组织水肿占主要地位 ,至少在发病早期是如此。许 多文献已了这一点[2 ] ,但李龙、徐维邦等发现 家猫在海拔 7 000m 时颅脑 CT 却主要表现为细胞 内水肿情况[3 ] ,HACE 表现的种属差异及海拔高度 的不同可能是其原因。 Hackett 已设计了一个模型来说明 AMS 和 HACE 的发病机制 :组织缺氧引起神经体液和血流 动力学改变 ,最终导致脑血流量增加和血脑屏障通 透性改变 ,引起脑水肿 ,并最终导致脑肿胀和颅内 压升高[4 ] 。根据这一假说我们可以推断那些脑脊 液/ 脑容积比值大的人更能通过脑脊液移动来缓冲 脑肿胀 ,从而患 AMS 和 HACE 的可能性比脑脊液 / 脑容积比值小的人要低。这已被 Ross 等人的工 作证实了[5 ] 。但这一假说还需进一步的检验。多 种由于低氧产生的神经体液因子与脑水肿发生有 关 ,如一氧化氮、β- 内啡肽 (β- EP) 等。周其全、 支东学等人在研究小鼠脑内皮素 ( ET) 和一氧化氮 释放关系时发现脑内一氧化氮含量与脑含水量呈 正相关关系 ,并且一氧化氮释放的峰值正好是临床 实验证实的 HACE 发病的高峰[6 ] 。谢新民、刘永 年等人在研究血浆β- EP 与高原反应的关系时发 现低海拔居民进入高原前血浆β- EP 越高 ,AMS 发病率越高。β- EP浓度 ≥45ngΠL 者 ,急性高原反 应发病率 100 % ,β- EP浓度 ≥55ngΠL 者 , 出现 HACE。应用小剂量纳洛酮可出现反转效应 ,这可 能与血浆β- EP 升高抑制心血管功能 ,导致脑水 肿加重有关[7 ] 。 在 HACE 中脑血流量是否增加还有争议 ,但 大多数研究对此持有肯定态度。Trojan 等对成年 大鼠模拟海拔 7 000m 高原缺氧 8 小时后发现心输 出量及延髓、小脑、皮质下和大脑皮质血流均增加 , 特别是延髓和小脑[8 ] 。Hull 等发现迅速登高至 4 559 米的头两天 ,登山者大脑中动脉血流平均流速 增加 ,回归分析支持脑血管扩张是大脑中动脉血流 平均流速增加原因[9 ] 。但也有学者认为急性高海 拔病者与非急性高海拔病者脑血流量无差别 ,急性 高海拔病症状与脑血流量的变化无直接关系。出 现脑血流量增加的原因可能在于缺氧激活了多种 机制影响脑血管紧张性。缺氧本身即可直接扩张 脑血管。缺氧后产生了多种代谢产物也有扩血管 作用 ,如 K+ 、H + 、前列腺素和腺苷。缺氧还可使 血管内皮细胞释放多种细胞因子 ,并可导致平滑肌 细胞膜超级化及细胞内钙浓度降低。缺氧还可降 低收缩蛋白对钙的敏感性。 高原病中脑组织水肿可能是多种因素共同作 用的结果 ,每一因素都不能独自解释这一过程。这 ·85· 高原医学杂志 2 0 0 4 年第 1 4 卷第 1 期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 些因素包括低氧性脑血管舒张导致的大脑血管自 我调节障碍、颅内毛细血管血压升高导致液体自血 管漏出增加[10 ] 、血脑屏障通透性增加。由于组织 低氧产生的神经体液因子改变血脑屏障通透性的 研究现在是一个热点 ,如组胺、一氧化氮、花生四烯 酸及血管内皮生长因子 (V EGF) 等 ,其中 V EGF 已 引起了特别注意。V EGF 最初被认为是血管生成 的主要诱导因子 ,但它也是一种血管通透性因子。 低氧暴露可导致小鼠脑 V EGF 的 mRNA 及其翻译 产物明显升高 ,且与低氧刺激程度相关。利用中和 抗体阻断 V EGF 的活性 ,可以完全阻断低氧导致 的血管通透性增加[11 ] 。使用地塞米松 (可阻断包 括 V EGF 在内的多种细胞因子) 可预防及治疗登 山者出现的 AMS[12 ] 。这些表明 V EGF 在 AMS 和 HACE 的发展中起了部分作用。但在登山者血浆 V EGF 的浓度却与高原病无关[13 ] 。V EGF 在 HACE 发病机制中的作用还需进一步研究。 2 　脑脊液酸碱失衡与脑水肿 脑脊液 (CSF) 是一种无色透明的低蛋白离子 溶液 ,无碳酸氢盐以外的缓冲系统 ,其酸碱值取决 于 HCO3 - / H2 CO3 比值 , 正常范围为 7. 290 ～ 7. 310 ,与血液相比相对偏酸[14 ] ,其酸碱调节机制 主要有两种 :一是 CSF PCO2 决定 CSF[ HCO3 - ] , CO2 可自由透过血脑屏障 ,CSF PCO2 随着 PaCO2 变化而变化 ,二者呈直线相关。CSFP CO2 升高 时 ,脉络丛上皮细胞内碳酸酐酶 ( CA) 活性增强 , CO2 水化作用增强 , HCO3 - 生成并分泌进入 CSF , 使 CSF [ HCO3 - ]相对处于较高水平。反之 , CSF PCO2 下降时 ,CA 活性减弱 ,CO2 水化作用减弱 , HCO3 - 生成减少 ,CSF[ HCO3 - ]随之下降 ,以此方 法可维持 CSF[ HCO3 - ]和 p H 值相对稳定[14 ] 。二 是随着 HCO3 - 的生成和分泌 ,随之带动的离子交 换亦参与 CSF 酸碱调节 ,如 Na + —H + 交换[15 ] 。 Na + —H + —Cl - 联合转运及 Cl - ΠHCO3 - 等量交换 在 CSF 酸碱调节中也起着相当重要的作用[16 ] 。 脑组织生活在 CSF 中 ,CSF 酸碱内环境稳定 对于维持大脑功能是十分重要的 ,CSF 酸碱内环境 的紊乱 ,必定导致脑细胞功能的改变。近十年来 , 人们对 CSF 酸碱调节机制以及 CSF 酸碱改变在肺 性脑病发生的作用进行了较为深入的研究。研究 表明肺性脑病与 CSF 酸碱失衡密切相关 ,CSF 酸 中毒时 ,患者出现神经、精神抑制症状 ,反应迟钝、 嗜睡、昏睡等症状 ,CSF 碱中毒时 ,患者出现神经、 精神兴奋症状 ,如烦躁不安、神志恍惚、抽搐、惊厥 等 ,CSF 严重酸中毒 (p H < 7. 100) 或严重碱中毒 (p H > 7. 540)时 ,患者出现昏迷[17 ] ,因此 ,CSF 酸碱 失衡可能是 HACE 发生中的一个重要环节。对脑 损害的核心问题可能是 CSF PCO2 的下降和 CSF 碱中毒。血液和 CSF PCO2 是调节脑血流的最重 要因素 ,脑血管对二氧化碳的变化特别敏感 ,二氧 化碳增加可使脑血流明显增多 ,而二氧化碳减少可 使脑血流量降低。在生理状态的脑血流量范围内 , PaCO2 改变 10mmHg 可使脑血流量变化 2. 5 %～ 4 % ,吸入 7 %的二氧化碳可增加脑血流量达 100 % 以上 ,而过度通气使 PaCO2 降至 20mmHg 时 ,可使 脑血流量减少至 50 %[18 ] 。同时 ,CSF 和脑组织外 液中[ H + ]作用于脑血管平滑肌而影响脑动脉舒 缩 ,[ H + ]升高使脑动脉扩张 , [ H+ ]降低使脑动脉 收缩 ,由此影响脑血流量[19 ] 。因此 ,当 CSF PCO2 下降和碱中毒时 ,两者的协同作用可明显减少脑血 流量 ,进一步加重脑缺氧和脑损害。另外 ,CSF 碱 中毒 ,CSF 和脑细胞外液[ H + ]下降 ,脑细胞膜阴离 子转运蛋白 (脑带三蛋白 ,AE3 ) 的结构和功能也可 能发生改变 ,结果引起 Na + 、Cl - 内移 ,水随之进入 脑细胞 ,加重脑细胞水肿。阴离子转运蛋白是一类 分布广泛的膜蛋白 ,其通过介导 Cl - ΠHCO3 - 跨膜 转运参与细胞内外 p H、细胞体积及氯离子浓度的 调节。位于红细胞膜上的 AE 称为 AE1 ,其对红细 胞 CO2 转运和排出及酸碱调节中起重要作用。 AE2 主要分布在肾小管基质细胞 ,其在调节机体及 基质细胞的酸碱及离子浓度方面有一定作用。 1989 年 Kopito 等人首次在小鼠脑 cDNA 文库中筛 选出 AE3 DNA 克隆 ,并认为其功能与 AE1 、AE2 相 似。随后 Kudrychi 分离出大鼠脑 AE3 cDNA ,并证 明与小鼠 AE3 cDNA 高度同源。AE3 作为脑细胞 膜上三种氯离子通道中的一种主要氯离子转运载 体 ,在 CSF 低碳酸血症和碱中毒时的变化及其在 Cl - 转运过程中的作用值得进一步探讨。 总之 ,高原脑水肿是人初进高原的一种急性高 原反应 ,可能与呼吸代偿引起的 CSF 低碳酸血症 和碱中毒有关 ,其可能机制是 :人初进高原 →呼吸 加深加快 →通气增加 →PaO2 代偿性升高 ,但是 ·95·高原医学杂志 2 0 0 4 年第 1 4 卷第 1 期 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net PaCO2排出过多 , PaCO2 下降 ,出现呼吸性碱中毒 →同时 CSF PCO2 下降 ,低碳酸血症可能通过改变 脑细胞膜 AE3 结构和功能引起氯离子通道状态改 变 ,导致 Na + 、Cl - 内流 ,水随之进入细胞 ,脑细胞 水肿加重。CSF HCO3 - 不易通过血脑屏障 , CSF [ HCO3 - ]相对升高 ,CSF 碱中毒。虽然碱中毒可 使脑血流量减少 ,但由于前述使脑血流量增加的因 素存在 ,总的效应可能是脑血流量增加 (至少早期 如此) ,高原脑水肿产生。 综上所述 ,HACE 的发病机制是一个复杂的病 理生理过程 ,其机制可能是 : ①急性缺氧在多种因 素作用下使脑血流量增加 ,这些因素包括 :缺氧时 产生的代谢产物如 K+ 、H + 前列腺素和腺苷 ;缺氧 对脑动脉的直接效应 ;缺氧时血管内皮的变化等 ; ②液体积聚于组织间隙 :脑内毛细血管流体静压增 加和血脑屏障通透性增加可能是主要原因 ; ③脑脊 液酸碱环境的变化及低氧使钠泵活性减弱等因素 导致细胞内水肿 ; ④颅内压升高 ,HACE 发生。 参 　考 　文 　献 1 　王方舟 ,王雅西 ,王西涛 ,等. 关于高原病临床命名分类 分型及诊断的建议. 临床荟萃 ,2000 ,15 (9) :426～ 427. 2 　Hackett PH , Yarnell PR , Hill R ,et al. High - altitude cerebral edema evaluated with magnetic resonance imag2 ing : clinical correlation and pathophysiology. JAMA , 1998 ,280 :1 920～1 925. 3 　李龙 ,徐维帮 ,易习之 ,等. 急性缺氧家猫颅脑 CT 表现 与毛细血管面积密度的关系. 中华放射学杂志 ,1998 ,32 (9) :634～636. 4 　Hackett PH. High altitude cerebral edema and acute moun2 tain sickness :a pathophysiology update. 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