儿童期发病的癫伴精神发育迟缓的可预防及不可预防性病因pdf

800 CAMFIELD, CAMFIELD 论 著 儿童期发病的癫 伴精神发育迟缓的可预防及 不可预防性病因 Carol Camfield, MD and Peter Camfield, MD Department of Pediatrics, Dalhousie University, and the IWK Health Centre, Halifax, Nova Scotia, Canada 目的 本研究旨在确定儿童癫 伴精神发育迟缓的病因，以及是否可以对这 些病因加以预防。 方法 研究对象全部来自于加拿大Nova Scotia地区， 选择 1977－ 1985年 发病的 692名儿童癫 伴精神发育迟缓患儿。 平均随访 18.8 y (s：± 7) 后， 采用问卷调查和照护人员访谈方式确定病因和家族史。 结果 共纳入 147例精神发育迟缓合并癫 患儿 (占全部儿童癫 的 21%)。 其中 57%的患儿完成心理测试， 38.5%因损害严重而无法完成测试， 剩余的 4%通过其临床现来评估其精神发育迟缓的程度。以重度和极重度 精神发育迟缓为主 (轻度为 24%， 中度为 23%， 重度或极重度为 53%)。 59%的患儿兼有其他方面的严重神经系统缺陷，他们中的大多数往往伴有重 度精神发育迟缓。 癫 发作症状包括症状性全身性发作 (n = 73)、 部分性 发作 (n = 58) 以及其他类型的发作 (n = 16)。 大多数患儿均完成了脑影像学 检查， 91%完成 CT扫描， 12%完成MRI扫描。 63%的患儿可明确病因， 37%病因未明。 重度精神发育迟缓患儿多有明确的病因 (分别为 60 / 78和 31 / 65)。 在已被明确的病因中包括产前或遗传因素 (65%)、 围生期因素 (8%) 和未成熟儿并发症 (13%)。仅 11例 (7%)患儿是由可预防的获得性病因 所引起。 许多患儿 (36%) 的一级亲属或二级亲属患有癫 ， 且更多见于可 明确病因的患儿 (分别为 54%和 30%) 以及不伴有其他神经系统疾病的患儿 (分别为 57%和 26%)。 结论 近 20%的癫 患儿伴有精神发育迟缓。 近 2 / 3的患儿是由产前或遗 传因素引起的， 仅 7%的病因是获得性且可预防的。 尤其对于病因未明确 的患儿而言， 可能存在重要的遗传因素的影响。 关键词 癫 ( e p i l e p s y ) ; 儿童 (ch ildren ); 精神发育迟缓 (mental retardation); 病因学 (etiology); 流行病学 (epide- miology) 缩略语 MR = mental retardation Address correspondence to Pe- ter Camfield, MD, IWK Health Centre, PO Box 9700, 5850 Uni- versity Ave, Halifax, Nova Scotia, C a n a d a B 3 K 6R 8 . E -m a i l camfield@dal.ca 摘 要 801PEDIATRICS中文版 2007年 9月 第 2卷 第 9期 15% ～ 20%的精神发育迟缓 (MR) 患者伴有癫， 而在严重智力障碍患者中， 伴有癫 的 危险度更高[ 1]。 据估计， 癫 患儿中的 20% ～ 30%存在精神发育迟缓 [1～3]。 在癫 合并精神发 育迟缓时， 控制和缓解癫 性发作的概率有所降 低 [4 , 5 ]。 即使癫 性发作得以控制或减轻， 伴有 MR也意味着患者的生活无法自理。 在本次研究 中， 我们探讨了两者不幸并存的病因， 并其 中可预防性病因的潜在概率。 方 法 MR患儿来自于加拿大 Nova Scotia儿童癫 研究项目。 这一项基于人群研究的详细方法已另 文报道 [ 4 ]。 简而言之， 本研究利用中心脑电图读 取装置进行病例的初选， 这是因为在Nova Scotia 地区， 似乎所有的痫性发作儿童均被转科以进行 脑电图检查。 通过医师对病例的详细分析、 对医 院病历资料的复习以及直接与患者的接触， 我们 可以确定1977－1985年该地区所有癫 发作 (2次 或更多次无诱因的发作) 患儿的诊断。在这一时间 段内Nova Scotia地区约有 850 000人口。 2003－ 2 00 5 年， 通过病历复习、 与照护人员进行电话 联系以及采取与患者直接联系等方式对患者进行随 访。 对于在这一时段内无法取得联系的患者，则 采用直至最后一次联络为止的病历资料。 对于随 访过程中的死亡患者， 则收集这些患者所有的随 访记录直至其死亡， 并与照护人员进行电话联 系。 剔除罹患进行性加重的神经退行性代谢疾病 或脑肿瘤的患者。 经测定或估算， IQ值为 50 ～ 70被定义为轻 度MR， IQ值为 35 ～ 49被定义为中度MR， IQ 值 ＜ 35被定义为重度 / 极重度MR。 采用标准的 心理学测试或临床判断方法，在随访的最晚时间确 定患者MR的严重度。 根据 1989年国际抗癫 联 盟 (International League Against Epilepsy) 推荐的诊 断标准确立癫 综合征的诊断[6]。按照2000年国际 抗癫 联盟公布的分类建议，我们对其略作修改用 以确定病因。 该分类系统将病因分成 12大类， 而 我们仅选用了其中的 10大类， 这是因为本次研究 剔除了进行性代谢性疾病以及脑肿瘤患者 (表 1)。 我们觉得在这一分类建议中，某些分类的范围过广 而不易确定 (例如“可疑的产前因素”)。 直至患 者完成最后一次随访之后，我们才根据他们既往的 所有资料信息， 来确认其精神发育迟缓合并癫 的 病因。 如果仍无法明确病因时， 则由本文的 2名 作者一起对这名患者的资料进行分析讨论并取得共 识。 根据医师的病历记录以确定癫 家族史， 但 事实上都是由我们在2003－2005年从能够直接联系 的患儿父母处来取得这一相关信息并予以确认的。 所谓“可预防性”病因的定义， 是在达成共识的 基础上， 依据当今所能获取的预防手段而不仅仅是 依据癫 发病时期对该病因是否已具备有效的预防 手段来定义的。 例如， 对于以往在使用疫苗之前 的年代因罹患流感嗜血杆菌脑膜炎而继发癫 和MR 的患儿而言， 如今就认为该病因是可以预防的。 此项研究得到了IWK健康中心伦理研究委员会 (IWK Health Centre Research Ethics Board) 的批准。 采用标准 χ2和 t检验进行统计学分析。 结 果 在包含 692例癫 患儿的研究对象中， 有 147 例 (21%) 伴发MR， 其中包括 70例女孩和 77例男 孩， 癫 发病的平均年龄为 38月龄 (中位数为 18 月龄， 范围为 1 ～ 195月龄)。 有 44%患儿的首 次发作时间是在出生后的第 1年内。从首次痫性发 作直至最后 1次联系的平均随访时间为 (18.8± 7) y。 结束随访的平均年龄为 (21± 8) 岁。 随访过 程中，有 29例患儿死亡，死亡时的平均年龄为 12 岁 (范围为 1.4 ～ 30.0岁)。 118例存活患儿的平均 随访时间为 (20.6± 6) y。 802 CAMFIELD, CAMFIELD 有 57%的患儿经由标准的心理测试确立了MR 的诊断及其严重程度。 有 39%的患儿 (所有重度 / 极重度MR患儿) 因智力受损过于严重而无法完成测 试， 仅留下 4%的患儿是由医师根据其临床表现来 评定病情严重度的。 MR的严重度有明显的趋于严 重的倾向： 有 53%的患儿为重度 / 极重度MR， 23%为中度MR， 24%为轻度MR。 无一例患儿 有因癫 发作而导致MR的明确证据。 8例患儿发 病时的临床判断为智力正常，但此后通过标准的心 理测试却证实为轻度MR； 然而， 其中 5例患儿 的发病年龄 ＜ 2岁， 剩余的 3例患儿均于 5岁内 发病。 在所有患儿中， 有 85例 (58%) 患儿尚合 并有其严重度足以干扰日常生活的其他方面的神经 系统疾病。 不足为奇的是， 这些神经缺陷在MR 严重度最高的患儿中更为常见。 分别有 34%的轻 度、 29%的中度和 81%的重 / 极重度MR患者合并 有其他方面的神经系统缺陷 (P ＜ 0.000 1； 表 2)。 有58例 (39%) 患儿是以部位相关的症状性癫 综合征 (局灶性或部分性) 起病的， 有 81例 (55%) 患儿表现为症状性 (继发性) 全身性癫 ，8例 (5%) 患儿表现为其他类型的综合征。 几乎所有的患儿 (91%) 均完成了脑CT检查，但仅有12%完成了MRI 检查， 反映了这一群体癫 发病年代的实际情况。 在所有的研究对象中， 有 93例 (63%) 患儿 存在 1种可能的病因， 与严重度较低的MR相比， 重 / 极重度MR的病因常常更易确认 (P ＜0.001)。同 表 1 病因 病因分类 主要疾病或病因 a n (%) 未知 54 (36.7) 神经皮肤疾病 结节性硬化 5 (3.4) 皮质发育畸形 局灶性皮质异位症 1 (0.7) 其他的大脑畸形 包括神经管发育缺陷 11 (7.5) Galen静脉动脉瘤 1 (0.7) 染色体异常 包括 2 1 三体、X X Y、1 5 易位、X X X、1 3 三体、4 p - 6 (4.1) 伴有复杂致病机制的单基因孟德尔遗传性疾病 包括Dravet综合征、Rubenstein-Tabi综合征、Smith-Lemli-Opitz综合 7 (4.8) 征、毛发－鼻－指 (趾) 综合征、先天性心脏病伴关节畸形 产前或围生期因缺血缺氧损伤或脑感染引起的 脑穿通畸形 2 (1.4) 非进行性脑病 可疑性产前因素，包括先天性小头畸形、多发性非综合征性异常、小 21 (14.3) 于胎龄儿 (重度)、先天性脑积水、母亲触电休克、双胎之一死亡、 前置胎盘、出生前脑梗死形成、脑内积水 (hydrencephaly) 围生期窒息 (新生儿脑病伴严重窒息或无其他病因) 7 (4.8) 未成熟儿并发症 12 (8.2) 先天感染［T O RCH (弓形体病、其他感染、风疹、巨细胞病毒感染和 2 (1.4) 单纯的疱疹病毒感染)］ 出生后感染 脑炎 3 (2.0) 脑膜炎 2 (1.4) 其他的出生后因素 头部损伤 3 (2.0) 其他病因，包括心脏手术后缺氧、细支气管炎引起的缺氧、鞘内注射 6 (4.1) 甲氨蝶呤 其他的多种因素 原发性全身性癫 2 (1.4) 一级亲属患有相同疾病而无其他方面的定义 2 (1.4) 803PEDIATRICS中文版 2007年 9月 第 2卷 第 9期 时伴发严重神经缺陷的患儿可明确病因的概率也比 严重度较低的MR患儿要高得多 (分别为 64%和 18%； P ＜ 0.000 1)。 有 60例 (64.5%) 患儿的病 因被考虑为产前因素或遗传因素， 7例足月儿的病 因属围生期因素 (占 7.5%， 这些患儿后来均患有 严重的神经缺陷)， 12例 (12.9%) 患儿的病因与 未成熟分娩并发症有关。 共有 14例 (15%) 患儿被 认为是由出生后的获得性病因所引起的。表1所示 为各相关病因。 在本次研究中， 许多患儿的癫 发病过程均 表现出存在潜在遗传因素的影响 (表 2)。 有 52例 (35%) 患儿的一级或二级亲属中有癫 患者，但所 有的相关亲属均未罹患先症者所表现出的已知的常 染色体显性遗传病。 在无法明确病因的癫 合并 MR患儿中， 其一级或二级亲属有癫 阳性家族史 者明显较病因明确者多［分别为 25 / 54 (46%) 和 27 / 93 (29%)； P = 0.035］。 若将“原发性全 身性癫 ”和“其他遗传因素”归为病因不明时， 则此种相关性将更为突出［分别为29 / 58 (50%) 和 23 / 89 (26%)；P = 0.003］。 仅有11例 (7%) 患儿被认为存在潜在性的可预 防性病因： 1例患儿的母亲在妊娠中期发生触电伤 害， 3例患儿为细菌性脑膜炎， 3例患儿为颅脑损 伤， 1例胎儿为乙醇综合征， 1例患儿为心脏手术 后缺氧， 1例患儿为细支气管炎伴发缺氧， 1例患 儿为鞘内注射甲氨蝶呤的毒性作用。 MR的严重度 与存在的可预防性病因之间无统计学相关性。 讨 论 从本次的人群资料研究中， 我们得出了如下 3 个主要发现： 第一， 约 20%的癫 患儿合并MR， 且合并的MR大多数属于重度 / 极重度MR；第二， 这些患儿表现为多种类型的癫 综合征，其中继发 性全部性癫 略占优； 第三， 近 2 / 3的患儿可明 确病因， 通常是产前因素或遗传因素， 但这些均 是极少能够预防的病因。 本研究中MR的比率与其他极少数的癫 发生 率研究所报道的MR比率相似[1,7]。 例如， Waka- moto等[2]曾提到， 在对日本某一农村地区 155名长 期存活的癫 儿童所进行的研究表明， 有 4 9 例 (32%) 患有一定程度的MR。 对芬兰 2个省出生于 1966年的所有儿童进行的为期14 y的随访研究结果 显示， 在至少出现 1次无诱因痫性发作的患儿中， 有 21%存在MR[3]。 流行病学调查结果显示出更高 的MR发病率， 伴有MR的癫 更易对治疗产生耐 受且更不易控制病情[8, 9]。 表 2 癫 综合征及其结局 参 数 轻度MR (n = 35) / n 中度MR (n = 34) / n 重度MR (n = 78) / n 总数 (n = 147) / n (%) 癫 综合征 症状性部分性 23 14 21 58 (39) 继发性全身性 7 19 55 81 (55) 其他 5 1 2 8 (5) 影响日常生活的其他神经缺陷 12 10 63 85 (58) 死亡 2 3 24 29 (20) 病因明确者 17 17 59 93 (63) 病因未能明确者 18 17 19 54 (37) 有可预防性病因者 3 2 6 11 (7) 804 CAMFIELD, CAMFIELD 癫 和MR似乎具有相同的病因。在我们的研 究中， 未见到明确的由癫 发作而导致MR的病 例。 对于 ＜ 2岁的患儿， 尤其是轻度MR患儿而 言， 医师很难准确地评估他们的智力水平[10]。 由 于近 45%的本研究患儿是在出生后第 1年内发生癫 的，因此很难确定他们的癫 是否会加重先前已 有的智力缺陷。 就年长儿童， 尤其是中至重度的 MR患儿而言， 我们不能排除因痫性发作而加重 MR的可能，这是因为我们难以获得他们的连续标 准心理测试结果。 在本次研究中，36%的癫 合并MR患儿未能 明确病因，这可能受到我们所采用的研究方法的影 响。本次研究对象的癫 均是发生在还未使用MRI 扫描的年代， 即使是 CT扫描， 也只是处于临床 常规使用的初期阶段。 在随访期间， 只有极少数 的患者完成了MRI扫描， 这是因为在MRI进入临 床常规使用期间，对儿童进行检查时必须给予麻醉 剂，而对于一名处于MR稳定阶段的患儿而言，家 长们可能并不愿意让患儿冒选择性麻醉的风险。尚 未见到有关癫 合并MR的患儿通过MRI检查而检 测出事先并未疑及的显著而确切的异常疾病的报 道。 然而， 有 3% ～ 4%临床表现正常的癫 患 儿，经由MRI检查揭示了重要的且能明确病因的发 现[11]。本次研究的所有患儿在某时间点几乎都由一 名小儿神经病学专家予以诊治的，因此每当从患儿 处获得新的有价值的资料时，都要对诊断进行重新 的审视。 然而某些检查项目， 例如极其复杂的细 胞遗传学分析等， 尚未进入常规应用阶段， 但这 些检查项目具有揭示出一个未能考虑到的诊断的可 能性 [12]。 我们认为， 通过开展更为广泛的检查， 可进一步降低本次研究患儿的“无病因”比率。 约有 65%的癫 合并MR患儿， 其病因为产 前因素或遗传因素。 大约有 36%的患儿， 尤其是 轻度MR患儿未能发现明确的病因。如果对病因不 明患儿进行更为深入的研究，则我们的推测是，此 后被发现的任何额外的病因都将属于产前或遗传学 范畴。由于无明显病因患儿的一级或二级亲属的癫 患病率非常之高 (约 50%)，因此遗传因素更可能 成为这些患儿的病因。我们很难发现足以用来解释 造成这些患儿神经系统损伤的出生后的病因，仅有 一小部分患者 (7%) 的病因是属于出生前或出生后的 可预防性病因 (表 2)。 癫 合并MR的病因分布可能部分地受到了社 会经济和地理因素的影响 [ 1 3 ]。 例如， 在 N ov a Scotia地区极为罕见的结核性脑膜炎或脑疟疾在许多 国家却十分常见，且可能是癫 合并MR的一个主 要原因。 因此， 从全世界的角度来看， 在癫 合并M R 的预防工作中仍可能存在较大的改进潜 力。 Nova Scotia地区的状况代表的是北美洲北部 以及相对富裕地区的状况。强制性的座椅安全带法 规、 骑自行车带头盔法规、 高免疫接种率、 普 及性的卫生保健以及低水平的社会暴力等，均可能 影响到可预防性病因的比重。 令人失望的是，在本次研究的MR合并癫 患 儿中，只有极少数的患儿可经一级预防而使病情得 以改观。相当多的家庭和个人因合并有这两种疾病 而陷入了生活的困顿， 需接受终身治疗和帮助。 (宋艳 译 蔡方成 校) 参考文献 1 Besag FMC. J Child Psychol Psychiatry 2002;43:103–131 2 Wakamoto H, et al. Brain Dev 2000;22:246–255 3 Wendt LV, et al. Eur Pediatr 1985;144:149–151 4 Camfield CS, et al. Pediatr l993;122:861–868 5 Sillanpaa M. Epilepsy Behav 2004;5:937–944 6 Engel J. Epilepsia 2001;42:796–803. 7 D’Amelio M, et al. In: Devinsky O, et al, eds. Epilepsy and Devel- opmental Disabilities. Woburn, MA: Butterworth-Heinemann; 2000:3–16 8 Camfield PR, et al. In: Devinsky O, et al, eds. Epilepsy and Devel- 805PEDIATRICS中文版 2007年 9月 第 2卷 第 9期 opmental Disabilities. NY: Academic Press; 2001:281–286 9 Waaler PE, et al. Epilepsia 2000;41:802–810 10 Blasco PA. Pediatr Clin Am 1991;38:1425–1438 11 Berg AT, et al. Pediatrics 2000;106:527–532 12 Rauch A, et al. Am Med Genet A 2006;140:2063–2074 13 Cowan LD. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002;8:171–181 【英文原件请参阅 PEDIATRICS 2007;120(1):e52–e55】 PLAN TO SHRINK HOSPITAL INDUSTRY HAS STATEWIDE EFFECT “A long-awaited plan to shrink New York State’s hospital industry landed yesterday with force, with proposals that could effectively eliminate 20 or more hospitals and thousands of jobs, and force dozens of other hospitals to shrink, merge or take on new roles. The recommendations by the Commission on Health Care Facilities in the 21st Century go far beyond the nine hospital closings and downsizings that state officials reported late Monday, after being briefed by the commission. Several other hospitals would cease to exist through merges or conversion to new uses, and more could be eliminated if they refuse to merge. In addition, the commission reached deep into the particular operations of many individual institutions, ordering them to eliminate spe- cific numbers of beds, telling some to eliminate sychiatric, substance abuse or mater- nity wards, and in some cases directing others to take on those functions. The changes would mark an epochal shift in an industry that, person for person, is much bigger in New York than in other states, and traditionally has fiercely resisted shrinkage. But hospitals are also in worse financial shape in New York than in any other state, having lost money for eight consecutive years.” New York Times. November 29, 2006 儿科时讯