粉针剂无菌分装验证

10. 〔3〕李娅芳, 邓英杰, 刘书琴. 透皮吸收制剂研究进展〔J〕. 中国药学杂 志, 1997, 32 (1) : 3. 〔4〕廖工铁1 靶向给药制剂〔M 〕1 成都: 四川科技出版社, 1997, 1 〔5〕张志荣, 龚艳, 黄园, 等. 抗人乳腺癌单克隆抗体偶联米托蒽醌白蛋 白毫微球的初步研究〔J〕. 药学学报, 2001, 36 (2) : 151. 〔6〕张志荣, 黄园. 中药制剂研究进展〔J〕. 中草药, 2000, 31 (增刊) : 1. 〔7〕徐莲英, 陶建生, 冯怡. 中药制剂发展的回顾〔J〕. 中成药, 2000, 22 (1) : 6. 粉 针 剂 无 菌 分 装 验 证 杨林英, 曾慧兰, 张明红 (厦门星鲨制药有限公司 厦门 361026) 摘要: 目的　确保无菌粉针剂分装过程符合无菌要求。方法　以无菌乳糖干燥粉为培养基, 模拟分装于西林瓶, 然后注入注射用水, 盖胶塞, 轧 铝盖。分装样品先后在30～ 35℃与20～ 25℃下培养7d, 并作阴性、阳性对照。结果　无菌分装环境及操作人员面微生物检查合格, 阴性、阳性 对照成立, 试验样品微生物未检出。结论　无菌粉针分装过程中, 经培训的操作人员在规定的洁净环境中按操作规程操作所生产的产品可以确 保无菌。 关键词: 无菌乳糖; 无菌分装; 验证 中图分类号: R 94411+ 1　文献标识码: B　文章编号: 100623765 (2006) 0320040202 　　 粉针剂生产工艺验证所涉及的内容很多, 无菌分装过程 的验证是在其他各个系统诸如灭菌系统、公用系统、无菌环境 保持系统、螺杆粉针剂灌装机清洗消毒方法等与无菌分装过 程有关的各项验证工作完成的基础上进行的。无菌分装过程 验证, 有非培养基模拟分装法和培养基模拟分装法两种。我们 选择培养基模拟分装法对无菌粉针过程进行验证。 1　设备、材料 111　设备　FZL - 120F 型数控螺杆粉针剂灌装机 (山东蓬 莱制药机械厂) , 隔水式恒温培养箱 (上海一恒科技有限公 司)。 112　材料　培养基 乳糖 (上海风鸿贸易公司 L 0428) , 注射 用水 (公司自产) , 7mL 钠钙玻璃模制注射瓶 (山东药用玻璃 股份有限公司 0504020) , 氯化丁基橡胶瓶胶 (山东药用玻璃 股份有限公司 0503010) , 抗生素玻璃瓶铝塑组合盖 (湖北银 华药用包装材料有限公司 050526)。 2　验证的合格标准 培养基模拟无菌分装的批次量≥3000 瓶, 可接受的污染 水平≤0. 1% , 重复分装 3 批。 3　验证过程 311　验证前准备 3. 1. 1　分装室达到百级要求。 3. 1. 2　乳糖粉末无菌性实验: 乳糖经钴60辐射灭菌, 取样, 按 中国药典2005 年版 (二部)附录X I H〔1〕进行无菌检测, 检品均 无微生物生长。 3. 1. 3　乳糖粉末抑菌性实验: 乳糖粉末按照无菌操作法分别 取样, 加入注射用水制备成混悬液后, 用 SCDM 培养基稀释 至浓度为 10g·L - 1、25 g·L - 1、50 g·L - 1, 100 g·L - 1的样 作者简介: 杨林英, 女, 33 岁。毕业于南昌大学化学工程系。中级工程 师, 执业药师。从事药品生产及质量管理。联系电话: 0592- 6512333 转1308 或13055504147 品液。将不同浓度的各种样品液分别装入 4 个试管中, 其中 2 支试管内接种< 100cfu 的枯草杆菌, 另2 支试管接种< 100cfu 的白色念珠菌, 对照品为空白 SCDM 培养基接种相同的枯草 杆菌和白色念珠菌〔2〕, 全部样品、对照品分别在32℃和23℃条 件下培养 7d, 所有样品均有明显的微生物生长。 3. 1. 4　乳糖粉末溶解性: 乳糖属易溶于水的物质。 312　验证的实施 3. 2. 1　试验前尘埃粒子检测、沉降菌检测、人员表面微生物 检测符合工艺要求. 3. 2. 2　试验前及结束后, 每个操作平面取 2 个样, 墙面、地面 等处各取样 1 次, 进行表面微生物检测合格。 3. 2. 3　试验过程监测空气中沉降菌, 除了正常的空气中微生 物数量监测外, 模拟分装过程中增加取样频次, 在分装机附近 放有2 个以上的取样平皿连续暴露取样。其中1 个平皿放置于 微生物情况最差的部件〔3〕。平皿放置时间从分装开始至结束 (≥1h)。 3. 2. 4　试验操作前、试验过程中及试验结束后对操作者手部 及工作服外表面, 用擦拭取样〔4〕, 作表面微生物检测, 标准要 求: ≤1 个ö皿。检测结果: 分装前取样: 每个操作者无菌工作 服及乳胶手套的菌落数均为 0; 分装过程中取样: 每个操作者 无菌工作服及乳胶手套的菌落数均≤1 个ö皿; 分装结束取 样: 每个操作者无菌工作服及乳胶手套的菌落数均≤1 个ö 皿, 符合工艺要求。 3. 2. 5　乳糖培养基模拟分装实验: 模拟分装试验中使用的瓶 子、胶塞的清洗、灭菌, 分装设备的清洗、消毒及产品接触的分 装设备部件的清洗、灭菌、安装过程均按生产标准操作规程执 行。 按日常生产要求 (装量0. 5gö瓶) , 以低于正常生产的速度 分装模拟粉末, 加入 4mL 无菌注射用水, 盖胶塞, 轧铝盖。共 做 3 批, 4000 瓶ö批。 ·04· 海峡药学　2006 年　第18 卷 第4 期 3. 2. 6　微生物的培养〔5〕 3. 2. 6. 1　阴性对照: 在模拟分装过程中, 随机取出具有代表 性的一定数量的装有培养基的西林瓶, 与分装无菌粉末的西 林瓶一同培养作为阴性对照。 3. 2. 6. 2　阳性对照: 将在模拟分装过程中随机取出的用于阳 性对照试验具有代表性数量并装有培养基的西林瓶的一半, 接种浓度< 100 个微生物ö0. 1mL 的枯草菌芽孢; 另一半接种 浓度< 100 个微生物ö0. 1mL 的白色念珠菌。接种后分别在其 适宜的温度下培养 7d, 7d 内至少 50% 的接种西林瓶的培养基 中有明显的接种微生物的生长, 并以此作为阳性对照。 3. 2. 6. 3　试验样品培养: 模拟分装生产的全部样品先在30～ 35℃培养 7d, 后在 20～ 25℃培养 7d, 每 7d 检查培养的全部样 品的微生物生长情况。 4　结果与讨论 411　按现有生产条件, 试验前尘埃粒子检测、沉降菌检测符 合工艺要求. 试验前及结束后, 每个操作平面, 墙面、地面等处 取样检测表面微生物, 结果均合格, 从而可确保生产环境不会 对产品产生污染。 412　在现有的洁净环境中, 按现有的操作规程操作, 分装前 及分装过程中人员表面微生物检测, 每个操作者无菌工作服 及乳胶手套的菌落数均可达到小于 1 个ö皿; 分装结束后, 每 个操作者无菌工作服及乳胶手套的菌落数均可达到小于 1 个ö皿, 符合工艺卫生要求, 从而可确保生产操作人员不会对产 品产生污染。 413　经过培养, 所有阴性对照品均无未发现微生物长出, 所 有阳性对照品均有明显的微生物生长, 对照结果成立。3 批模 拟分装生产的所有样品均未发现微生物长出。综上所述: 粉针 无菌分装过程中, 经培训的操作人员在规定的洁净环境中按 现有的操作规程进行操作, 所生产的产品可以确保无菌。 参考文献 〔1〕国家药典委员会编1 中华人民共和国药典〔S〕1 北京: 化学工业出 版社, 2005, 二部, 89～ 921 〔2〕〔3〕〔4〕〔5〕白慧良、李武臣主编: 药品生产验证指南 (2003)〔M 〕. 北 京. 化学工业出版社 现代生物技术与医药科技出版中心, 2003, 260、261、202、2621 药用辅料羟丙甲基纤维素 (H PM C)在萘普生片生产中的应用 陈海红 (江苏省海门市中医院门诊药房 海门 226100) 摘要: 　介绍药用辅料H PM C 在萘普生片生产中的应用, 并以3 种物质作粘合剂进行制粒的效果比较。 关键词: 药用辅料; 羟丙甲基纤维素 (H PM C) ; 更新工艺; 粘合剂 中图分类号: TQ 46014　文献标识码: B　文章编号: 100623765 (2006) 0320041202 　　随着科学技术的不断进步, 人们对药品的质量的要求越 来越高。在制剂生产中, 所选用的辅料直接影响到药品的质量 和药效。而传统辅料, 由于其本身的局限性 (尤其表现在外观、 硬度、崩解度、稳定性等方面) , 使生产的药品质量不易提高而 逐渐被淘汰。随之应运而生的新型药用辅料如: 羟丙甲基纤维 素 (H PM C)、低取代羟丙基纤维素 (L 2H PC) 等代替了传统辅 料加入到制剂生产中, 从而解决了粘冲、松片、崩解时限不合 格等现象。现就药用辅料H PM C 在萘普生片中的应用作如下 报告。 萘普生是一种非甾体类抗炎镇痛药, 临床上可用于关节痛、神 经痛、偏头痛、痛经等各种轻、中度疼痛, 用途十分广泛。 萘普生 (N ap roxen, 消痛灵) 片的老工艺因粘合剂问而 一直不能过关, 后选用新型粘合剂H PM C, 因H PM C 溶于醇 液中, 故加 30% 乙醇溶液作粘合剂, 现以 3 种物质作粘合剂进 行制粒的效果比较。 1　乙醇溶液粘合剂 用 30% 乙醇溶液作粘合剂, 制粒比较容易, 但颗粒疏松, 作者简介: 陈海红, 女 (197515—)。2001 年毕业于中国药科大学。药剂 师。联系电话: 0513- 82117902 细粒较多, 烘干后不能用机器整粒, 只能手工制粒, 可压的片 子脆, 缺乏粘性, 流动性差, 片子硬度 2kgöcm 2, 崩解度 1’片面 无光泽。 2　淀粉浆粘合剂 用8% 淀粉浆作粘合剂, 结果软材很粘, 搅拌机搅不动, 机 器无法制粒。采用手工制粒, 所制的颗粒较粗, 硬, 片子光洁度 一般, 崩解度8’, 硬度4kgöcm 2, 耗时多, 劳动强度大, 成品率和 得率都较低。 表1　3 种不同粘合剂制成片剂的硬度, 崩解度, 外观等比较 项 目 粘 合 剂 30% 乙醇溶液 8% 淀粉奖 30% 乙醇溶液 + 2% H PM C 外观 无光泽 一般 光洁细腻 硬度 (kg·cm 2) 210 410 515 崩解度 1′ 8′ 6′ 制粒 易 难 易 3　乙醇溶液加H PM C 作粘合剂 选用 30% 乙醇溶液内加 2% H PM C, 搅拌加以分散, 浸润 8h 以上, 使其充分溶解作粘合剂备用, 原处方不变, 结果软材 适中, 机器较易制粒, 制成的颗粒成粒性和可压性都很符合标 准, 片子光洁细腻, 崩解度 6’, 硬度 515kgöcm 2 (见表 1)。 ·14· Stra it Pharm aceu t ica l Jou rnal V o l 18 N o. 4 2006